Том 44, № 4 (2016)

Актуальность. У  пациентов с  нейроэндокринными опухолями (НЭО) очень важно еще до начала лечения аналогами соматостатина прогнозировать его клинический эффект. Данных по иммуногистохимическому исследованию экспрессии рецепторов к соматостатину (ССР) разных типов, полученных на больших выборках НЭО различной локализации, функциональной активности и степени злокачественности, накоплено недостаточно, что и определило цель настоящего исследования.

Материал и  методы. Проводили иммуногистохимическое исследование с антителами к ССР 1, 2А, 3 и 5-го типов. Материалом исследования послужили тканевые образцы диагностических и операционных биопсий 399 НЭО: 168 поджелудочной железы, 120 желудочно-кишечного тракта (желудка  – 48, тонкой кишки  – 39, из которых опухолей двенадцатиперстной кишки  – 14, аппендикса  – 6, толстой и  прямой кишки  – 15 и  12), 84  легких, 6 тимуса / средостения и  21 метастазов НЭО с  неизвестной первичной локализацией.

Результаты. Очень высокий уровень экспрессии ССР  2А, которые преимущественно связывают аналоги соматостатина, используемые сегодня в  клинической практике, выявлен в  НЭО тонкой кишки (22/25, 88%), аппендикса (5/6, 83,3%), толстой кишки (10/15, 66,7%), тимуса (4/6, 66,7%), атипичных карциноидах легкого (10/15, 66,7%), желудка (27/41, 65,8%) и поджелудочной железы (105/165, 63,6%), а самый низкий – в НЭО прямой кишки (5/12, 41,7%) и  мелкоклеточных и  крупноклеточных нейроэндокринных карциномах легких (20 и  11,1%). Из всех функционирующих НЭО самый высокий уровень ССР  2А обнаружен в  гастриномах (18/19, 94,7%), глю- кагономах (15/16, 93,8%), синдромальных карциноидах желудочно-кишечного тракта (31/35, 88,6%), соматостатиномах (2/3, 66,7%), а  самый низкий  – в  опухолях, секретирующих адренокортикотропный гормон, с синдромом Кушинга (11/12, 50%) и инсулиномах (34/69, 49,3%). В нефункционирующих НЭО поджелудочной железы уровень экспрессии ССР 2А был значительно выше, чем в инсулиномах (57/82, 69,5% и 34/69, 49,3% соответственно). Показано, что уровень экспрессии ССР  2А зависит от степени злокачественности и увеличивается в НЭО поджелудочной железы Grade 2A (Ki67 до 10%), Grade 2B (Ki67 от 10 до 19%) и нейроэндокринных карциномах Grade  3 по сравнению с  Grade  1  – 16/50 (32%), 37/61 (60,6%), 8/12 (66,7%) и 20/24 (83,3%) соответственно. Высокий уровень экспрессии второго по клиническому значению рецептора ССР  5 наблюдался в  НЭО двенадцатиперстной кишки (7/10, 70%) и  аппендикса (2/5, 60%), из функционирующих НЭО  – в  глюкагономах (12/15, 80%) и  гастриномах (12/15, 80%). Рецепторы ССР 3 встречались реже, чем ССР 2А и 5, чаще всего в НЭО желудка (6/11, 54,5%) и инсулиномах (16/37, 43,2%), НЭО поджелудочной железы Grade 3 (4/9, 44,7%), типичных карциноидах легкого (7/16, 41,2%). ССР 1 во всех опухолях выявлялись редко, максимальный уровень их экспрессии наблюдался в  карциноидах тонкой кишки (9/21, 42,9%).

Заключение. В  зависимости от типа и  степени злокачественности нейроэндокринные опухоли различаются по интенсивности экспрессии ССР  того или иного типа. В этой связи необходимо определять профиль данных рецепторов в каждой опухоли до начала применения аналогов соматостатина.

Актуальность. В  настоящее время внедряются в  практику новые критерии диагностики гестационного сахарного диабета (ГСД), разработанные по результатам исследования HAPO. Распространенность ГСД в России и исходы беременности на основании этих критериев изучены мало.

Цель – оценить распространенность ГСД в  одном из районов Московской области (население 118023) с использованием критериев диагностики, представленных в Российском национальном консенсусе «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» (2012), и  влияние заболевания на исходы беременности.

Материал и методы. Обследованы 176 беременных, проживающих на территории Московской области. Проведен ретроспективный анализ данных 100 беременных (средний возраст 28,3±6 лет), родоразрешившихся в  2013  г. Оценивались гликемия, срок ее определения, индекс массы тела (ИМТ) на момент наступления беременности, исходы беременности. В  рамках проспективного исследования в  период с  января по июль 2015  г. проведен скрининг 820  беременных. Выявлено 76  женщин с  ГСД (средний возраст 30,4±5,5  года). Оценивались частота ГСД, сроки его выявления, исходы беременности в  зависимости от комплаентности пациенток.

Результаты. Ретроспективное исследование. У  19 из  100  (19%) беременных уровень гликемии натощак на сроке беременности от 5 до 36 недель (14,4±9,3 недели) был 5,1 ммоль/л и  выше (в среднем 5,39±0,29  ммоль/л), что соответствует диагнозу ГСД по критериям 2012 г. При сравнении беременных с  гипергликемией и  нормогликемией натощак не выявлено различий по возрасту и ИМТ на момент наступления беременности. У  женщин с  гипергликемией натощак суммарные неблагоприятные исходы беременности встречались чаще, чем в  группе с  нормальным уровнем глюкозы натощак (52,6 и  24,6%  соответственно; р=0,017). Статистически значимые различия отмечены также по частоте асфиксии в родах (15,8% про- тив 3,7%; р=0,04) и  перелому ключицы (10,5%  против 0%; р=0,03). Проспективное исследование. В результате проведенного в 2015 г. скрининга ГСД диагностирован у  9,2%  беременных (у 76 из 820). У 50 (65,8%) женщин диагноз ГСД был установлен на основании глюкозы венозной плазмы натощак (5,5±0,3 ммоль/л) на сроке от 4 до 31 недели (в среднем 11,3±6,1 не- дели). Беременные с  гипергликемией натощак в ретроспективном и проспективном исследованиях не различались по возрасту, ИМТ, среднему уровню глюкозы крови и  сроку обследования, однако частота гипергликемии натощак в  проспективном исследовании была значительно ниже по сравнению с  данными ретроспективного исследования (6% против 19%). На втором этапе скрининга на сроке 20–30 недель гестации выявлены 26  (34,2%) женщин с  ГСД: в  15  (19,7%) наблюдениях диагноз установлен на основании повторного исследования глюкозы венозной плазмы натощак (в среднем 5,5±0,3  ммоль/л) и  в 11  (14,5%) случаях  – на основании результатов перорального глюкозотолерантного теста. Всем беременным с ГСД была назначена диетотерапия и рекомендован самоконтроль гликемии. Исходы беременности были оценены у  64  беременных с  ГСД. Из них 30 женщин выполняли рекомендации (комплаентные), а 34 пациентки не придерживались рекомендаций (некомплаентные). У женщин с низкой комплаентностью отмечалась повышенная частота преждевременных родов (11,4%  против 0%; р=0,05), макросомии (32,3%  против 6,6%; р=0,01) и  других нежелательных исходов (76,5%  против 50%; р=0,03).

Заключение. Распространенность ГСД в районе Московской области при проспективном исследовании составила 9,2%. Ретроспективный анализ показал завышенную частоту гипергликемии натощак (19%). У  большинства беременных ГСД диагностировали на основании исследования глюкозы венозной плазмы натощак (85,5%). Лечение беременных с ГСД позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов беременности.

Актуальность. Для количественной оценки степени соблюдения диеты больными сахарным диабетом (СД) 2-го  типа желательно иметь специальный опросник.

Цель – разработать опросник для оценки соблюдения принципов рационального питания больными СД 2-го  типа и  установить факторы, ассоциированные с  соблюдением диеты.

Материал и  методы. Валидизация предложенного нами опросника «Соблюдение принципов рационального питания» (СПРП) проводилась на 300  стационарных и  амбулаторных больных СД 2-го типа. Для валидизации использовали балльную оценку комплаентности (поведения, связанного с диабетом), балл уровня знаний больных о  СД 2-го  типа, уровень гликированного гемоглобина и коэффициент внутренней согласованности (α  Кронбаха).

Результаты. Коэффициенты α  Кронбаха для первичных «сырых» и  стандартизованных данных опросника составили 0,7444 и 0,7413 соответственно, то есть удовлетворяли критерию надежности (диапазон 0,7–0,8). Балл ответа на утверждение  1 (титульное) и суммарный балл на ответы 2–10 значимо коррелировали с  баллом поведения, связанного с  диабетом (r=0,21, р=0,0006 и  r=0,34, р<0,0001 соответственно). У пациентов с неудовлетворительным соблюдением диеты (средний балл СПРП 2 и менее) уровень знаний по субшкале «Питание» теста уровня знаний был значимо ниже  – 44,9±15,6, чем у  больных с  удовлетворительным соблюдением диеты (средний балл СПРП более 2) – 60,2±16,2 (р<0,0001). В подгруппе больных, которые считают диету наиболее трудным компонентом диабетического режима, отмечался более низкий суммарный балл СПРП (24,1±4,6  балла), чем у  тех, кто не считает соблюдение диеты трудным (25,9±5,1, р=0,001). Выявлено значимое различие между пациентами, не получающими и  получающими инсулин (средний балл по утверждениям 2–10) – 2,8±0,6 и  2,9±0,6  балла соответственно (р=0,019). При делении больных на группы соблюдающих и не соблюдающих диету (согласно результатам опросника) выявлены различия между группами по длительности СД, социальному статусу и  баллу поведения, связанного с диабетом. Установлена слабая прямая зависимость соблюдения диеты от длительности СД (r=0,16, р=0,009), уровня образования (r=0,21, р=0,0007) и  слабая, но значимая обратная зависимость между степенью соблюдения диеты и  уровнем общего холестерина (r=-0,16, р=0,01).

Заключение. Диагностические характеристики разработанного опросника удовлетворяют критериям наружной, содержательной и внешней валидности и внутренней согласованности, или надежности. Данный опросник самоотчета позволяет практически без дополнительных затрат времени врача оценить представления больных СД 2-го  типа о  принципах рационального питания и  степень их выполнения. Ассоциации между соблюдением диеты и  основными параметрами эффективности лечения СД 2-го типа не выявлено.

В обзоре представлены современные данные о  нейроэндокринных опухолях (НЭО), которые в отличие от других новообразований способны вырабатывать биологически активные вещества (гормоны, вазоактивные пептиды, амины), что является основной характеристикой, объединяющей разнородную группу и определяющей клиническое течение болезни. Приведены обобщенные рекомендации по биохимической диагностике и  подтверждению гиперфункциональных синдромов на основе исследования панели биохимических маркеров НЭО. Рассмотрены данные зарубежных авторов, касающиеся изучения клинической значимости универсальных и  специфических маркеров НЭО, а также результаты собственных исследований.

Обследованы 330 больных НЭО различных локализаций (поджелудочная железа, желудок, тонкая и толстая кишка, легкие), а также группа пациентов с  метастазами НЭО из невыявленного первичного очага, получавших лечение в  ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. В группу контроля вошли 115 практически здоровых людей. Определение хромогранина А (ХгА) и серотонина в плазме и сыворотке крови, а  также 5-гидроксииндолилуксусной кислоты (5-ГИУК) в  суточной моче проводили до начала и  в  процессе лечения стандартизованным иммуноферментным методом в  плашечном формате при использовании соответствующих тест-систем: “Chromogranin A  ELISA kit” (Dako A/S), “Serotonin ELISA” и “5-HIAA ELISA” (IBL International GMBH). Проведена оценка клинического значения ХгА как универсального маркера НЭО, а  также серотонина и  его метаболита 5-ГИУК в  качестве специфических маркеров карциноидного синдрома. Показано, что ХгА является наиболее эффективным маркером биохимического обследования больных в  целях диагностики, оценки распространенности и мониторинга НЭО. ХгА характеризуется высокой диагностической чувствительностью (63,4– 88,9%) при НЭО различных типов. Получены доказательства зависимости секреции ХгА от распространенности и  биологической активности опухолевого процесса. Особое значение определение ХгА приобретает при нефункционирующих опухолях, при которых серотонин и  5-ГИУК обладают низкой чувствительностью, являясь специфическими маркерами карциноидного синдрома.

Актуальность. Метаболический синдром принято рассматривать как совокупность факторов повышенного сердечно-сосудистого риска. В патогенезе метаболического синдрома играют роль новые гормоноподобные субстанции  – адипокины лептин и  апелин, вырабатываемые жировой клетчаткой.

Цель  – изучить апелин плазмы и  лептин сыворотки крови у  пациентов с  метаболическим синдромом.

Материал и  методы. Обследованы 122  мужчины с  метаболическим синдромом и  30  практически здоровых мужчин в возрасте от 25 до 60 лет. Всем пациентам проводилось комплексное обследование для установления диагноза метаболического синдрома, а также исследование лептина сыворотки крови и  апелина плазмы крови.

Результаты. Уровень сывороточного лептина был в  10  раз выше, а плазменного апелина в 3 раза выше у пациентов с метаболическим синдромом (n=122) по сравнению с контролем (n=30): 25,43 против 3,99 нг/мл (p<0,05) и  1,13  против 0,66  нг/мл (p<0,05) соответственно. Сывороточный лептин коррелировал со всеми показателями избыточной массы тела: с  массой тела (r=0,79, р<0,05), индексом массы тела (r=0,93, р<0,05), окружностью талии (r=0,61, р<0,05), окружностью бедер (r=0,57, р<0,05), отношением окружности талии к  окружности бедер (ОТ/ОБ; r=0,4, р<0,05). Плазменный апелин коррелировал с окружностью талии (r=0,27, р<0,05) и с индексом ОТ/ОБ (r=0,29, р<0,05). При разделении обследованных по индексу массы тела выявлено значительное нарастание сывороточного лептина по мере увеличения степени ожирения: с  19,8  нг/мл у  больных с  I  степенью ожирения (n=49) до 28,7  нг/мл у  пациентов со II степенью ожирения (n=46) (р<0,05), достоверного увеличения плазменного апелина не наблюдалось, но имелась соответствующая тенденция. При разделении пациентов с  метаболическим синдромом по признаку абдоминального ожирения (ОТ/ОБ) уровень плазменного апелина вырос в  3  раза (с  0,36 у  пациентов с  индексом ОТ/ОБ менее 1 (n=35) до 1,09 нг/мл у пациентов с  индексом ОТ/ОБ, равным  1 или более  (n=87), р<0,05), сывороточный лептин нарастал незначительно. Взаимосвязи между плазменным апелином и сывороточным лептином у больных с метаболическим синдромом не установлено (r=0,1, р>0,05).

Заключение. Показатели адипокинов у пациентов с метаболическим синдромом выше, чем у здоровых. Уровень сывороточного лептина является чувствительным показателем, отражающим накопление жировой клетчатки и  мало зависящим от места ее локализации. Плазменный апелин менее чувствительный показатель, но реагирует на увеличение жировых отложений именно центральной локализации.