Том 47, № 5 (2019)

Персонализация лечения – один из центральных принципов современной медицины. При проведении терапии следует учитывать индивидуальные особенности пациента, «коморбидный фон» и, самое главное, преобладающие симптомы, а также вариант развития болезни, то есть ее клинический фенотип. Это напрямую относится к проблеме хронической скелетно-мышечной боли (СМБ), которая возникает на фоне наиболее распространенных заболеваний суставов и позвоночника. В настоящее время СМБ рассматривается как самостоятельный клинический синдром. Преобладающие механизмы развития СМБ позволяют выделять ее особые фенотипы: «воспалительный», «механический», связанный с энтезопатией и центральной сенситизацией. Очевидно, что тактика лечения фенотипов СМБ должна быть дифференцированной и основываться на индивидуальном, патогенетически обоснованном выборе медикаментозных и немедикаментозных средств с разным механизмом фармакологического действия. Для эффективного лечения «воспалительного» фенотипа необходимо применение нестероидных противовоспалительных препаратов, локальных глюкокортикоидов, базисных противовоспалительных препаратов, «механического» – коррекция биомеханических нарушений, применение препаратов гиалуроновой кислоты, «энтезопатического» – применение локальной терапии, фенотипа с центральной сенситизацией – применение препаратов для коррекции нейропатической боли (антиконвульсанты, антидепрессанты).

Цель – презентация известных и обсуждаемых механизмов действия экстракорпорального фотофереза (ЭКФ) при гетерогенных клинических состояниях, а также демонстрация его преимуществ перед традиционной гормональной, иммуносупрессивной и цитостатической терапией с рекомендацией широкого внедрения в практику лечения аутоиммунных заболеваний и Т-клеточных лимфом кожи (ТЛК).

Основные положения. Несмотря на то что были получены убедительные доказательства эффективности ЭКФ в лечении Т-клеточно-опосредованных заболеваний, единая концепция механизма его действия до сих пор не определена. В настоящем обзоре мы постарались определить значение многочисленных, иногда противоречивых и неоднозначных точек зрения на иммунобиохимические процессы восстановления механизмов иммунологической толерантности при некоторых аутоиммунных заболеваниях и ТЛК. Основное внимание уделено собственным клиническим и иммунологическим данным, полученным в результате 20-летнего опыта применения ЭКФ в клинических отделениях ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. На основании этого показано, что ЭКФ при аутоиммунных заболеваниях более эффективен, чем традиционные методы лечения с применением гормональной, иммуносупрессивной и цитостатической терапии. В отличие от них ЭКФ избирательно направлен на аутореактивные Т-клетки, не индуцируя системную иммуносупрессию. Ведущая роль при этом принадлежит трансформации активированных (иммуногенных) миелоидных дендритных клеток (ДК) в толерогенные, что сопровождается синтезом ими ингибирующих цитокинов. В контексте присутствия этих цитокинов с антигеном происходит поляризация CD4⁺ Т-лимфоцитов по пути Th2 с восстановлением дисбаланса Th1/Th2 и продуцируемых ими цитокинов. Под влиянием ЭКФ происходит запуск регуляторных антиклонотипических цитотоксических эффекторных клеток памяти, находящихся в терминальной стадии дифференцировки CD3⁺/CD8⁺/CD27^-/CD28^-/CD62L⁺, которые обеспечивают и поддерживают периферическую иммунологическую толерантность путем делеции клона аутореактивных цитотоксических лимфоцитов, индуцируя в них процессы апоптоза. При аутоиммунных заболеваниях ЭКФ приводит к снижению экспрессии интегриновых молекул адгезии, присутствующих на мембране аутореактивных клеток, в результате чего они теряют способность осуществлять трансэндотелиальную миграцию к клеткам-мишеням, что, в свою очередь, ведет к снижению иммуновоспалительной реакции в очаге поражения. Как клинические, так и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что механизм действия ЭКФ при ТЛК характеризуется активацией апоптоза опухолевых клеток, разблокированием коактивационных рецепторов на антигенпрезентирующих ДК, обеспечивающих реализацию второго сигнального пути активации Т-лимфоцитов. Результатом становится пролиферация клона противоопухолевых эффекторных клеток, продукция ДК активационных цитокинов, участвующих в поляризации CD4⁺ клеток по пути Th1. В данном обзоре обсуждается также механизм иммуномодулирующего действия ЭКФ с точки зрения его эффекта на уровне транскрипции и трансляции белков, участвующих в патогенезе заболеваний на основе проведения молекулярных иммуногенетических исследований. Таким образом, ЭКФ способен индуцировать антигенспецифическую иммунологическую толерантность путем трансформации антигенпрезентирующих клеток, модуляции цитокинового профиля, молекул адгезии и активации, а также форматировать регуляторные Т-клетки (Tregs).

Заключение. Несомненно, иммунобиологический метод ЭКФ имеет значительные преимущества перед известными традиционными методами гормональной, иммуносупрессивной и цитостатической терапии аутоиммунных заболеваний, а также ТЛК.

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний человека. В Российской Федерации признан серьезной медико-социальной проблемой. В лечении РА большую роль играют современные таргетные синтетические и биологические препараты, оказывающие целенаправленное воздействие на конкретные молекулярные мишени. Ингибиторы биологических эффектов интерлейкина-6 (ИЛ-6) в последние несколько лет привлекают все большее внимание, занимая место среди препаратов первого выбора биологической терапии, особенно при необходимости применения в монотерапии. ИЛ-6 – плейотропный цитокин с широким биологическим действием на иммунные клетки, такие как Ви Т-лимфоциты, на гепатоциты, кроветворные клетки, сосудистые эндотелиальные клетки и многие другие. Благодаря этому ИЛ-6 является хорошей терапевтической мишенью при РА. В течение ряда лет группа ингибиторов биологических эффектов ИЛ-6 была представлена одним препаратом – тоцилизумабом. Новый препарат из этой группы сарилумаб – человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору ИЛ-6. Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα) и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением сигнального белка – гликопротеина 130 (gp130) и сигнальных белков STAT-3. Имеются данные, что сарилумаб отличается более выраженной аффинностью в отношении связывания рецептора ИЛ-6, а также связывает рецептор более стабильно, чем тоцилизумаб. Cарилумаб одобрен для лечения РА с умеренной и высокой активностью у взрослых пациентов, которые неадекватно отреагировали или не переносят один или несколько синтетических базисных препаратов, в дозировке 150 или 200 мг подкожно 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом (МТ). Его также можно назначать в качестве монотерапии в случае непереносимости МТ или когда лечение МТ нецелесообразно. Сарилумаб – высокоактивное терапевтическое средство. Препарат показал более высокую эффективность в монотерапии по сравнению с адалимумабом. В связи с этим сарилумаб может позиционироваться как препарат первого ряда биологической терапии у больных с высокой воспалительной активностью, а также у пациентов, резистентных к ингибиторам фактора некроза опухоли-α. Профиль безопасности сарилумаба сходен с таковым у тоцилизумаба; по-видимому, имеет место несколько более высокий риск нейтропении, но меньший риск развития дислипидемии, реакций в месте инъекции и желудочно-кишечной перфорации, чем для тоцилизумаба.

Актуальность. Метотрексат – основной синтетический базисный противовоспалительный препарат для лечения ревматоидного, псориатического артрита и других иммуновоспалительных заболеваний. В последние годы в мире все шире используется подкожная форма метотрексата (ПК МТ), особенно в виде готовых шприцев. Сегодня доступно несколько препаратов разных производителей. В русско- и англоязычной литературе нам не удалось найти публикаций, посвященных сопоставлению генериков ПК МТ.

Цель – оценить возможность успешного применения различных вариантов ПК МТ для лечения ревматоидного и псориатического артрита в реальной клинической практике.

Материал и методы. В открытое 6-месячное наблюдательное исследование «Терапия Ревматоидного Артрита Метотрексатом в Подкожной форме в кЛИНической практике (ТРАМПЛИН)» были включены больные старше 18 лет, имеющие диагноз ревматоидного артрита по критериям ACR (American College of Rheumatology – Американский колледж ревматологии) 1987 г. или ACR/EULAR (European League Against Rheumatism – Европейская антиревматическая лига) 2010 г., либо диагноз псориатического артрита по критериям CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis – Классификационные критерии псориатического артрита), имеющие показания к применению ПК МТ. Исследование «ТРАМПЛИН» состояло из двух фрагментов: 1) ретроспективное исследование безопасности ПК МТ различных производителей в клинической практике по данным медицинской документации; было идентифицировано 632 пациента (67,2% женщин, 32,8% мужчин), получавших ПК МТ, определено количество зафиксированных в документации (спонтанные сообщения) нежелательных реакций на препараты; 2) проспективное исследование продолжительности лечения и причин прерывания терапии ПК МТ разных производителей, в рамках данного фрагмента прослежено 69 больных ревматоидным и псориатическим артритом. В исследовании применялся ПК МТ трех производителей: Методжект (Medac GmbH, Германия); Метортрит (S.C. Romfarm Company S.R.L., Румыния); Метотрексат-Эбеве
(Sandoz, Словения).

Результаты. В первом фрагменте зафиксировано очень небольшое количество нежелательных реакций, по мнению врачей, связанных с назначением ПК МТ, – у 41 (6,5%) больного, при этом частота развития данных реакций была выше у пациентов без опыта лечения метотрексатом. В проспективном исследовании через 3 месяца после начала терапии ПК МТ 25 пациентов (36,2%) изменили схему лечения (переключались между исследуемыми препаратами, на метотрексат per os). Основной причиной переключений (20,3%) стали события «немедицинского» характера на амбулаторном этапе, на втором месте были нежелательные реакции (14,5%), которые одинаково часто служили причиной переключения для ПК МТ разных производителей. Через 6 месяцев 38% пациентов получали Методжект, 30% – Метотрексат-Эбеве, 28% – Метортрит, 4% больных перешли на метотрексат per os.

Заключение. Первое в России исследование генериков ПК МТ трех различных производителей на большом клиническом материале подтвердило высокий профиль безопасности препаратов и продемонстрировало хорошие показатели удержания на терапии: к концу наблюдения на терапии препаратами ПК МТ остались 96% пациентов от числа прослеженных в динамике. Все три препарата ПК МТ разных производителей были сопоставимы между собой по параметрам безопасности, переносимости и удержания на терапии.

Цель – оценить влияние противоревматической терапии согласно стратегии «лечение до достижения цели» на течение хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ранним ревматоидным артритом (РА).
Материал и методы. В исследование включено 22 пациента (17 (77%) женщин) с ХСН и достоверным диагнозом РА (критерии ACR/EULAR, 2010), медиана (Ме) возраста – 60 лет, Ме длительности заболевания – 7 месяцев. Десять пациентов (45%) были серопозитивными по ревматоидному фактору класса IgM, 22 (100%) – по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду. Ме и интерквартильный размах DAS28 составили 5,6 [4,8; 6,5]. Диагноз ХСН верифицировали согласно рекомендациям по диагностике и лечению ХСН Общества специалистов по сердечной недостаточности (2013). Концентрацию NT-proBNP определяли методом электрохемилюминесценции с использованием тест-системы Elecsys proBNP II (Roche Diagnostics, Швейцария). Всем пациентам была начата терапия метотрексатом (МТ) с быстрым увеличением дозы до 30 мг в неделю подкожно. При недостаточной эффективности МТ через 3 месяца к терапии присоединяли генно-инженерный биологический препарат (ГИБП), преимущественно ингибитор фактора некроза опухоли-альфа. Через 18 месяцев в ремиссии и низкой активности заболевания находились 10 (45%) больных, из них 6 (60%) пациентам проводилась терапия МТ в сочетании с ГИБП.
Результаты. Исходно у 21 (95%) пациента выявлена ХСН с сохраненной фракцией выброса, у 1 пациента – ХСН со сниженной фракцией выброса. Через 18 месяцев отмечена положительная динамика в виде улучшения клинических симптомов, эхокардиографических показателей (уменьшение размера левого предсердия и индекса его конечно-систолического объема, IVRT, Е’ левого желудочка (ЛЖ)), диастолической функции ЛЖ. Отсутствовала декомпенсация ХСН. Диастолическая функция миокарда ЛЖ нормализовалась у 7 (32%) пациентов, достигших целевого уровня артериального давления, ремиссии (n=5) и низкой активности заболевания (n=2), преимущественно на терапии МТ и ГИБП. У пациентов с РА и ХСН снизился уровень NT-proBNP со 192,2 [151,4; 266,4] до 114,0 [90,4; 163,4] пг/мл (p<0,001), нормализовался у 16 (73%) из 22 больных (p<0,001) на фоне достижения ремиссии или низкой активности РА. У 5 (22%) пациентов регрессировали клинические проявления ХСН, нормализовались диастолическая функция ЛЖ и уровень NТ-proBNP.
Заключение. У больных ранним РА с ХСН на фоне противоревматической терапии отмечается улучшение клинического течения ХСН, диастолической функции ЛЖ, а также снижение уровня NT-proBNP.