Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)114310.18786/2072-0505-2019-47-055ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe use of subcutaneous methotrexate from various manufacturers in real clinical practice: a comparative studyПрименение подкожной формы метотрексата разных производителей в реальной клинической практике: сравнительное исследованиеhttps://orcid.org/0000-0002-2352-4080KarateevD. E.КаратеевД. Е.
Russian Federation

Dmitry E. Karateev – MD, PhD, Head of Department of Rheumatology; Professor, Chair of Therapy, Postgraduate Training Faculty

61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110

 

Каратеев Дмитрий Евгеньевич – доктор медицинских наук, заведующий отделением ревматологии, профессор кафедры терапии факультета усовершенствования врачей

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

dekar@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6519-1106LuchikhinaE. L.ЛучихинаЕ. Л.
Russian Federation

Elena L. Luchikhina – MD, PhD, Leading Research Fellow, Department of Rheumatology; Associate Professor, Chair of Therapy, Postgraduate Training Faculty

61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110

Лучихина Елена Львовна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения ревматологии, доцент кафедры терапии факультета усовершенствования врачей

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

eleluch@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0928-3911GridnevaG. I.ГридневаГ. И.
Russian Federation

Galina I. Gridneva – MD, PhD, Research Fellow, Laboratory of the Study of Comorbid Infections and Monitoring of the Safety of Drug Therapy

34A Kashirskoe shosse, Moscow, 115522

Гриднева Галина Игоревна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии

115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34A

galinakugno@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7414-8513DemidovaN. V.ДемидоваН. В.
Russian Federation

Natalia V. Demidova – MD, PhD, Senior Research Fellow, Early Arthritis Laboratory

34A Kashirskoe shosse, Moscow, 115522

Демидова Наталья Викторовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории ранних артритов

115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34A

natasha-demidova@mail.ruMoscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical SciencesФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой»131120194753833922310201923102019Copyright ©; 2019, Karateev D.E., Luchikhina E.L., Gridneva G.I., Demidova N.V.Copyright ©; 2019, Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Гриднева Г.И., Демидова Н.В.2019Karateev D.E., Luchikhina E.L., Gridneva G.I., Demidova N.V.Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Гриднева Г.И., Демидова Н.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/1143

Background: Methotrexate is the main synthetic disease-modifying antirheumatic drug for the treatment of rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PsA) and other immunoinflammatory conditions. In the recent years, the subcutaneous form of methotrexate (SC MTX), particularly as ready-to-use syringes, has been increasingly used worldwide. Currently, several generics of SC MTX from different manufacturers are available. In literature we could not find any publications on the comparison of SC MTX generics.

Aim: To evaluate the possibility to effectively use various SC MTXs for the treatment of RA and PsA in real clinical practice.

Materials and methods: Patients older than 18 years old with a diagnosis of RA by ACR 1987 or ACR / EULAR 2010 criteria or diagnosis of PsA by CASPAR criteria with indications for SC MTX were included in this open-label 6-month observational study “Therapy of Rheumatoid Arthritis with Methotrexate in the Subcutaneous Form in Clinical Practice (TRAMPLIN)”. TRAMPLIN included two study periods: 1) a retrospective study of the safety of SC MTX from various manufacturers in clinical practice, according to patients' medical records; 632 patients (67.2% female, 32.8% male) on SC MTX were identified, and the number of adverse reactions recorded in the documentation (spontaneous reports) was determined; 2) a prospective study of the treatment duration and the reasons for the withdrawal of SC MTX from different manufacturers, which included 69 patients with RA and PsA. SC MTXs from three manufacturers were used in this study, namely Metoject (Medac GmbH, Germany); Métortrites (S.C. Rompharm Company S.R.L., Romania); Methotrexat Ebewe (Sandoz Pharmaceuticals D.D., Slovenia).

Results: In the retrospective part of the study very few adverse events (AEs) were registered, which were related to SC MTX in the physician's opinion (41 patients, or 6.5%). Their incidence was higher in methotrexate-naïve patients. In the prospective part of the study at 3 months after the start of SC MTX therapy, 25 patients (36.2%) changed the treatment regimen (switched between the study drugs or to oral methotrexate). The main reasons for switching (20.3%) were “non-medical” events in the outpatients. AEs ranked second as a reason for the drug withdrawal (14.5%), irrespective of the manufacturer. At 6 month of the study, 38% patients were treated with Metoject, 30% with Methotrexat Ebewe, 28% with Métortrites, and 4% of patients  switched to oral methotrexate.

Conclusion: This first Russian study of SC MTX generics from three different manufacturers confirmed a good SC MTX safety profile in a large clinical sample and showed good retention rates for therapy: by the end of the observation, 96% of the patients with available follow-up data remained on SC MTX. All three SC MTXs from different manufacturers were compatible in terms of safety, tolerability, and drug survival.

Актуальность. Метотрексат – основной синтетический базисный противовоспалительный препарат для лечения ревматоидного, псориатического артрита и других иммуновоспалительных заболеваний. В последние годы в мире все шире используется подкожная форма метотрексата (ПК МТ), особенно в виде готовых шприцев. Сегодня доступно несколько препаратов разных производителей. В русско- и англоязычной литературе нам не удалось найти публикаций, посвященных сопоставлению генериков ПК МТ.

Цель – оценить возможность успешного применения различных вариантов ПК МТ для лечения ревматоидного и псориатического артрита в реальной клинической практике.

Материал и методы. В открытое 6-месячное наблюдательное исследование «Терапия Ревматоидного Артрита Метотрексатом в Подкожной форме в кЛИНической практике (ТРАМПЛИН)» были включены больные старше 18 лет, имеющие диагноз ревматоидного артрита по критериям ACR (American College of Rheumatology – Американский колледж ревматологии) 1987 г. или ACR/EULAR (European League Against Rheumatism – Европейская антиревматическая лига) 2010 г., либо диагноз псориатического артрита по критериям CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis – Классификационные критерии псориатического артрита), имеющие показания к применению ПК МТ. Исследование «ТРАМПЛИН» состояло из двух фрагментов: 1) ретроспективное исследование безопасности ПК МТ различных производителей в клинической практике по данным медицинской документации; было идентифицировано 632 пациента (67,2% женщин, 32,8% мужчин), получавших ПК МТ, определено количество зафиксированных в документации (спонтанные сообщения) нежелательных реакций на препараты; 2) проспективное исследование продолжительности лечения и причин прерывания терапии ПК МТ разных производителей, в рамках данного фрагмента прослежено 69 больных ревматоидным и псориатическим артритом. В исследовании применялся ПК МТ трех производителей: Методжект (Medac GmbH, Германия); Метортрит (S.C. Romfarm Company S.R.L., Румыния); Метотрексат-Эбеве(Sandoz, Словения).

Результаты. В первом фрагменте зафиксировано очень небольшое количество нежелательных реакций, по мнению врачей, связанных с назначением ПК МТ, – у 41 (6,5%) больного, при этом частота развития данных реакций была выше у пациентов без опыта лечения метотрексатом. В проспективном исследовании через 3 месяца после начала терапии ПК МТ 25 пациентов (36,2%) изменили схему лечения (переключались между исследуемыми препаратами, на метотрексат per os). Основной причиной переключений (20,3%) стали события «немедицинского» характера на амбулаторном этапе, на втором месте были нежелательные реакции (14,5%), которые одинаково часто служили причиной переключения для ПК МТ разных производителей. Через 6 месяцев 38% пациентов получали Методжект, 30% – Метотрексат-Эбеве, 28% – Метортрит, 4% больных перешли на метотрексат per os.

Заключение. Первое в России исследование генериков ПК МТ трех различных производителей на большом клиническом материале подтвердило высокий профиль безопасности препаратов и продемонстрировало хорошие показатели удержания на терапии: к концу наблюдения на терапии препаратами ПК МТ остались 96% пациентов от числа прослеженных в динамике. Все три препарата ПК МТ разных производителей были сопоставимы между собой по параметрам безопасности, переносимости и удержания на терапии.

methotrexatesubcutaneousrheumatoid arthritispsoriatic arthritissafetydrug survivalподкожная форма метотрексатаревматоидный артритпсориатический артритбезопасностьудержание на терапии1. Visser K, Katchamart W, Loza E, MartinezLopez JA, Salliot C, Trudeau J, Bombardier C, Carmona L, van der Heijde D, Bijlsma JW, Boumpas DT, Canhao H, Edwards CJ, Hamuryudan V, Kvien TK, Leeb BF, Martin-Mola EM, Mielants H, Muller-Ladner U, Murphy G, Ostergaard M, Pereira IA, Ramos-Remus C, Valentini G, Zochling J, Dougados M. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis. 2009;68(7): 1086–93. doi: 10.1136/ard.2008.094474.2. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, Burmester G, Chatzidionysiou K, Dougados M, Nam J, Ramiro S, Voshaar M, van Vollenhoven R, Aletaha D, Aringer M, Boers M, Buckley CD, Buttgereit F, Bykerk V, Cardiel M, Combe B, Cutolo M, van Eijk-Hustings Y, Emery P, Finckh A, Gabay C, Gomez-Reino J, Gossec L, Gottenberg JE, Hazes JMW, Huizinga T, Jani M, Karateev D, Kouloumas M, Kvien T, Li Z, Mariette X, McInnes I, Mysler E, Nash P, Pavelka K, Poor G, Richez C, van Riel P, Rubbert-Roth A, Saag K, da Silva J, Stamm T, Takeuchi T, Westhovens R, de Wit M, van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6): 960–77. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715.3. Smolen JS, Schols M, Braun J, Dougados M, FitzGerald O, Gladman DD, Kavanaugh A, Landewe R, Mease P, Sieper J, Stamm T, Wit M, Aletaha D, Baraliakos X, Betteridge N, Bosch FVD, Coates LC, Emery P, Gensler LS, Gossec L, Helliwell P, Jongkees M, Kvien TK, Inman RD, McInnes IB, Maccarone M, Machado PM, Molto A, Ogdie A, Poddubnyy D, Ritchlin C, Rudwaleit M, Tanew A, Thio B, Veale D, Vlam K, van der Heijde D. Treating axial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis, especially psoriatic arthritis, to target: 2017 update of recommendations by an international task force. Ann Rheum Dis. 2018;77(1): 3–17. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211734.4. Canete JD, Ariza-Ariza R, Bustabad S, Delgado C, Fernandez-Carballido C, Garcia Llorente JF, Loza E, Montilla C, Naranjo A, Pinto JA, Queiro R, Ramirez J, Tornero-Molina J. Recommendations for the use of methotrexate in psoriatic arthritis. Reumatol Clin. 2018;14(4): 183–90. English, Spanish. doi: 10.1016/j.reuma.2017.08.011.5. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Каратеев ДЕ, Лукина ГВ, Жиляев ЕВ, Амирджанова АН, Муравьев ЮВ, Чичасова НВ. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России»– 2014 (часть 1). Научно-практическая ревматология. 2016;54:1–17. doi: 10.14412/1995-4484-2014-477-494.6. Ward JR. Historical perspective on the use of methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl. 1985;12 Suppl 12:3–6.7. Malaviya AN. Landmark papers on the discovery of methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis and other systemic inflammatory rheumatic diseases: a fascinating story. Int J Rheum Dis. 2016;19(9): 844–51. doi: 10.1111/1756-185X.12862.8. Benedek TG. Methotrexate: from its introduction to non-oncologic therapeutics to antiTNF-α. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):S3–8.9. Coury FF, Weinblatt ME. Clinical trials to establish methotrexate as a therapy for rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):S9–12.10. Sokka T. Increases in use of methotrexate since the 1980s. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):S13–20.11. Braun J, Kastner P, Flaxenberg P, Wahrisch J, Hanke P, Demary W, von Hinuber U, Rockwitz K, Heitz W, Pichlmeier U, Guimbal-Schmolck C, Brandt A; MC-MTX.6/RH Study Group. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008;58(1): 73–81. doi: 10.1002/art.23144.12. Schiff MH, Sadowski P. Oral to subcutaneous methotrexate dose-conversion strategy in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2017;37(2): 213–8. doi: 10.1007/s00296016-3621-1.13. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥ 15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis. 2014;73(8): 1549–51. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205228.14. Warren RB, Mrowietz U, von Kiedrowski R, Niesmann J, Wilsmann-Theis D, Ghoreschi K, Zschocke I, Falk TM, Blodorn-Schlicht N, Reich K. An intensified dosing schedule of subcutaneous methotrexate in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis (METOP): a 52 week, multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10068): 528–37. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32127-4.15. Tsakok T, Jabbar-Lopez ZK, Smith CH. Subcutaneous methotrexate in patients with moderateto-severe psoriasis: a critical appraisal. Br J Dermatol. 2018;179(1): 50–3. doi: 10.1111/bjd.16424.16. Muller RB, von Kempis J, Haile SR, Schiff MH. Effectiveness, tolerability, and safety of subcutaneous methotrexate in early rheumatoid arthritis: A retrospective analysis of real-world data from the St. Gallen cohort. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(1): 28–34. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.02.009.17. Муравьев ЮВ, Мазуров ВИ, Насонов ЕЛ. Мультицентровое открытое рандомизированное сравнительное 12-недельное исследование эффективности и безопасности при ревматоидном артрите метотрексата в форме концентрированного раствора для подкожного введения и в форме таблеток в дозе 15 мг/нед. Научно-практическая ревматология. 2016;54(2): 175–82. doi: 10.14412/1995-4484-2016-175-182.18. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ, Гриднева ГС, Канонирова МА, Муравьев ЮВ, Лукина ГВ, Олюнин ЮА, Касумова КА, Александрова ЕН, Новиков АА, Авдеева АС, Попкова ТВ, Новикова ДС, Смирнов АВ, Волков АВ, Насонов ЕЛ. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА): результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев. Научно-практическая ревматология. 2014;52(6): 607–14. doi: 10.14412/19954484-2014-607-614.19. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ, Гриднева ГС, Лукина ГВ, Канонирова МА, Муравьев ЮВ, Касумова КА, Александрова ЕН, Новиков АА, Авдеева АС, Насонов ЕЛ. Применение подкожной формы метотрексата для лечения больных активным ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2016;54(2): 138–44. doi: 10.14412/1995-44842016-138-144.20. Methotrexate [Internet]. Available from: www.pfizer.com/products/product-detail/methotrexate0.21. Alfonso-Cristancho R, Andia T, Barbosa T, Watanabe JH. Definition and Classification of Generic Drugs Across the World. Appl Health Econ Health Policy. 2015;13 Suppl 1:S5–11. doi: 10.1007/s40258-014-0146-1.22. Тарловская ЕИ. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. Русский Медицинский Журнал. 2008;16(5): 333–7.23. Toverud EL, Hartmann K, Hakonsen H. A Systematic Review of Physicians' and Pharmacists' Perspectives on Generic Drug Use: What are the Global Challenges? Appl Health Econ Health Policy. 2015;13 Suppl 1:S35–45. doi: 10.1007/s40258-014-0145-2.24. Соколов АВ, Липатова ИС. Оригинальные препараты и дженерики: проблема выбора. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2010;(2): 44–8.25. Castaneda-Hernandez G, Szekanecz Z, Mysler E, Azevedo VF, Guzman R, Gutierrez M, Rodriguez W, Karateev D. Biopharmaceuticals for rheumatic diseases in Latin America, Europe, Russia, and India: innovators, biosimilars, and intended copies. Joint Bone Spine. 2014;81(6): 471–7. doi: 10.1016/j.jbspin.2014.03.019.26. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ. Применение биоаналогов генно-инженерных биологических препаратов при ревматических заболеваниях. Эффективная фармакотерапия. 2018;(33): 54–62.27. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, Healey LA, Kaplan SR, Liang MH, Luthra HS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31(3): 315–24. doi: 10.1002/art.1780310302.28. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, Birnbaum NS, Burmester GR, Bykerk VP, Cohen MD, Combe B, Costenbader KH, Dougados M, Emery P, Ferraccioli G, Hazes JM, Hobbs K, Huizinga TW, Kavanaugh A, Kay J, Kvien TK, Laing T, Mease P, Menard HA, Moreland LW, Naden RL, Pincus T, Smolen JS, Stanislawska-Biernat E, Symmons D, Tak PP, Upchurch KS, Vencovsky J, Wolfe F, Hawker G. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010;69(9): 1580–8. doi: 10.1136/ard.2010.138461.29. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H; CASPAR Study Group. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum. 2006;54(8): 2665–73. doi: 10.1002/art.21972.30. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ, Демидова НВ, Grineva GI, Новикова ДС, Александрова ЕН, Новиков АА, Смирнов АВ, Волков АВ, Avdeyeva AS, Lopareva EV, Олюнин ЮА, Лукина ГВ, Попкова ТВ, Насонов ЕЛ. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2): 117–25. doi: 10.14412/1995-4484-2013-637.31. Муравьев ЮВ, Гриднева ГИ, Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ. Безопасность применения метотрексата в форме раствора для подкожных инъекций у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4): 371–4. doi: 10.14412/1995-44842015-371-374.32. Гриднева ГИ, Муравьев ЮВ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ, Каратеев ДЕ. Вопросы оптимизации терапии метотрексатом у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2017;55(1): 41–7. doi: 10.14412/1995-4484-2017-41-47.