Том 46, № 4 (2018)

Цель – комплексный клинико-морфологический анализ спектра нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) согласно новой классификации Всемирной организации здравоохранения (2017): состав пациентов, гормональный статус, морфологические критерии злокачественности, экспрессия рецепторов к соматостатину 2 (ССР 2) и 5-го типов (ССР 5), выбор тканеспецифических маркеров для дифференциальной диагностики первичной локализации НЭО в ПЖ по метастазам без известного первичного очага.

Материал и методы. Материалом исследования послужили 472 образца ткани НЭО ПЖ от пациентов. Морфологический анализ включал гистологический и иммуногистохимический методы исследования со спектром антител к хромогранину А, синаптофизину, CD56, инсулину, глюкагону, соматостатину, гастрину, кальцитонину, адренокортикотропному гормону (АКТГ), серотонину, панкреатическому полипептиду, цитокератинам (ЦК) широкого спектра, ЦК 7 и 19, p53, Ki-67, ССР 2 и ССР 5, PDX-1, Isl-1, NESP55.

Результаты. НЭО ПЖ встречались у женщин в 2,3 раза чаще, чем у мужчин (2,3:1). Были верифицированы 299 (63,3%) инсулином, 134 (28,4%) нефункционирующих НЭО, 28 (5,9%) гастрином и 1,8% редких опухолей (соматостатином, «кальцитонином» и АКТГ-продуцирующих). Метастазы были выявлены в 16,5% случаев. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа был подтвержден у 11,9% пациентов с НЭО ПЖ, а у пациентов в возрасте до 30 лет – в 30,8% случаев. Множественные опухоли (от 2 до 10) у 32 пациентов были на момент установления диагноза или возникали через 7–18 лет после операции. ЦК19-позитивными были 28,3% опухолей, из них 54,4% с метастазами. Реже всего (в 5,7% случаев) метастазы были при инсулиномах, из них 41,2% были ЦК19-позитивными. Метастазы в гастриномах, «кальцитониномах», АКТГ-продуцирующих опухолях, соматостатиномах встречались в 70,4, 66,7, 100 и 100% случаев, ЦК19-позитивными были 85,2, 66,7, 66,7 и 100% опухолей соответственно. Экспрессия ССР 2 наблюдалась во всех гастриномах и «кальцитониномах», в 90,5% «глюкагоном», 85,7% «пипом», 66,7% соматостатином; экспрессия ССР 5 отмечена значительно реже. PDX-1-позитивными были 86,3% исследованных опухолей, все (100%) соматостатиномы, 97,4% инсулином, 92,3% гастрином, 83,3% «пипом», 80% нефункционирующих НЭО, PDX-1негативными – все (100%) «кальцитониномы» и 57,1% нефункционирующих «глюкагоном». Isl-1 и NESP-55-позитивными были 83,3 и 90,9% НЭО ПЖ.

Заключение. Комплексное морфологическое и иммуногистохимическое исследование НЭО ПЖ позволяет правильно поставить диагноз, оценить прогноз и выбрать наиболее эффективное лечение. Злокачественный потенциал НЭО ПЖ зависит от иммунофенотипа клеток, он выше при ко-экспрессии маркеров нейроэндокринной и протоковой дифференцировки (ЦК19) и при продукции эктопических гормонов.

Актуальность. В последние 10 лет заболеваемость раком желудка значительно снизилась. Тем не менее это все еще одно из самых распространенных злокачественных новообразований в России и в мире, и проблемы ранней диагностики, прогноза и индивидуализации тактики лечения по-прежнему актуальны. Большое внимание уделяется изучению молекулярно-биологических особенностей опухоли, а также созданию на их основе многофакторных систем прогноза рака желудка. Среди потенциальных биологических маркеров опухолей важное место занимают матриксные металлопротеиназы (ММП), вовлеченные во все этапы опухолевого процесса, в первую очередь в регуляцию инвазии и метастазирования.

Цель – сравнительная количественная оценка содержания некоторых представителей семейства ММП (ММП-2, 7 и 9) и одного из их тканевых ингибиторов (ТИМП-2) в опухолях и окружающей гистологически неизмененной ткани больных раком желудка; анализ взаимосвязи этих показателей с основными клинико-морфологическими особенностями и прогнозом заболевания.

Материал и методы. В исследование включены 66 первичных больных раком желудка (32 мужчины и 34 женщины) в возрасте от 24 до 82 лет (медиана 61 год). Стадия I диагностирована у 22, II – у 11, III – у 28, IV – у 5 пациентов. Содержание исследуемых белков определяли в экстрактах опухолей и участков гистологически неизмененной слизистой оболочки желудка с помощью стандартных наборов для прямого иммуноферментного анализа (Quantikine®, R&D Systems, США).

Результаты и обсуждение. Содержание ММП-2, 7 и 9 в опухолях статистически значимо повышено по сравнению с окружающей гистологически неизмененной слизистой оболочкой у 80, 70 и 72% больных раком желудка, а увеличение уровня ТИМП-2, наблюдаемое в 61% опухолей, не достигает уровня статистической значимости. Содержание ММП-2 и ТИМП-2 в опухоли статистически значимо возрастает с увеличением индекса T – размера и распространенности первичной опухоли (p < 0,01 и p < 0,05 соответственно). Уровень ММП-2 в опухолевой ткани также возрастает с увеличением индекса N (вовлеченности регионарных лимфатических узлов; p < 0,01) и выше у больных с отдаленными метастазами, чем у пациентов без метастазов (p < 0,05). Содержание ММП-9 и ММП-7 в ткани рака желудка не зависит от показателей распространенности процесса. Пациенты прослежены на протяжении от 1 до 85 месяцев (медиана 18,3 месяца). По данным однофакторного анализа, высокое (более 32,6 нг/мг белка) содержание ММП-2 и низкое (менее 1,1 нг/мг белка) содержание ММП-7 в ткани рака желудка – статистически значимые факторы неблагоприятного прогноза общей выживаемости. Повышенный уровень ТИМП-2 незначительно ухудшает прогноз общей выживаемости (p > 0,05), а уровень ММП-9 на него не влияет. По данным многофакторного регрессионного анализа, независимыми факторами прогноза оказались только индекс T (p = 0,0034) и уровень ММП-7 в опухолевой ткани (p = 0,026).

Заключение. У большинства обследованных больных раком желудка выявлено статистически значимое увеличение уровня экспрессии трех представителей семейства ММП – желатиназ (ММП-2 и ММП-9) и матрилизина (ММП-7) в опухолях по сравнению с окружающей гистологически неизмененной тканью. При этом только уровень ММП-2 связан с распространенностью процесса, возрастая с увеличением индексов системы TNM. Высокое содержание ММП-2 и низкое – ММП-7 в ткани рака желудка являются статистически значимыми факторами неблагоприятного прогноза общей выживаемости пациентов по данным однофакторного анализа, но только уровень ММП-7 сохраняет независимое прогностическое значение по данным многофакторного анализа.

Актуальность. В последние годы при прогнозировании течения увеальной меланомы (УМ) большое значение приобретают молекулярно-генетические прогностические факторы. В клинической практике молекулярно-генетические методы используют для выявления пациентов с высоким риском развития метастазов.

Цель – определить выживаемость больных УМ после энуклеации в зависимости от молекулярно-генетических аберраций.

Материал и методы. Обследованы и пролечены 30 больных УМ в возрасте от 23 до 83 лет. Во всех случаях проведена энуклеация. Удаленные глаза подверглись морфологическому, молекулярно-генетическому и цитогенетическому анализу (потеря гетерозиготности на хромосомах 1, 3 и 8, метилирование гена RASSF1A, мутации в генах GNAQ/11, полиморфизм гена ABCB1). Медиана наблюдения составила 61 месяц.

Результаты. Кумулятивная трехлетняя доля выживших больных УМ была 77,8 ± 8%, а пятилетняя – 63 ± 9%. Средние значения времени выживания составили 52,8 ± 3,9 месяца. Больные с моносомией хромосомы 3 демонстрировали значимо более низкие показатели пятилетней выживаемости, чем больные с частичной моносомией и без потери гетерозиготности в хромосоме 3 (логранк тест, χ2 = 14,111, p = 0,001). Потеря гетерозиготности на хромосомах 1 и 8, метилирование гена RASSF1A, мутации в генах GNAQ/11 и полиморфизм гена ABCB1 не были ассоциированы с худшим витальным прогнозом.

Заключение. Молекулярно-генетические аберрации играют важную роль в прогнозировании течения опухолевого процесса и определении риска гематогенного метастазирования у больных УМ. Доказана значимая роль выявления моносомии хромосомы 3. В связи с относительно малой выборкой (30 пациентов), а также наличием временного фактора (анализ пятилетней выживаемости) роль других молекулярно-генетических изменений не подтверждена, что требует оценки не только генетических, но и клинико-эхографических и морфологических прогностических факторов.

Актуальность. На протяжении многих десятилетий у женщин во всех возрастных группах при кардиальных вмешательствах наблюдается высокий риск летальности и периоперационных осложнений, причина которых до настоящего времени полностью не ясна. Дооперационное прогнозирование сердечно-сосудистых осложнений (ССО), основанное только на клинических и инструментальных критериях без учета половой принадлежности, также остается безуспешным. Существует мнение, что значимое влияние на состояние пациента после кардиохирургического лечения оказывают структурно-функциональные изменения миокарда, имеющиеся до операции.

Цель – выявить морфологические и молекулярные предикторы неблагоприятного прогноза у пациентов обоего пола с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) после кардиохирургических операций (КХО).

Материал и методы. В исследование включены 87 пациентов обоего пола с ХСН, направленных на плановое кардиохирургическое лечение. До операции всем проводилось стандартное обследование и лечение ХСН и сопутствующей патологии. Миокард резецированного в ходе КХО ушка правого предсердия (УПП) изучен общегистологическими, иммуногистохимическими (ИГХ) (экспрессия caspase-3, bcl-2, ММP2, ТIMP-1, р38α, CD-34) и морфометрическими методами. У всех обследуемых на 10–14-е сутки после КХО оценивали наличие ССО. Изучали взаимосвязь между развитием ССО и морфологическими изменениями в миокарде УПП до операции с учетом половой принадлежности.

Результаты. В группе мужчин/женщин с неблагоприятным течением послеоперационного периода по сравнению с благоприятным в миокарде УПП определялось статистически значимое снижение диаметра кардиомиоцитов (КМЦ) – 13,26 ± 3,14 (р < 0,01) / 13,99 ± 3,64 (р < 0,01) мкм, объемной плотности (ОП) КМЦ – 55,4 ± 9,45 (р < 0,01) / 51,22 ± 10,12 (р < 0,01) об. %, трофического индекса – 0,24 ± 0,1 (р < 0,01) / 0,21 ± 0,06 (р < 0,01), при этом наблюдалось существенное увеличение ОП стромы – 44,91 ± 9,23 (р < 0,01) / 47,78 ± 10,12 (р < 0,01) об. % и индекса Керногана – 1,78 ± 0,49 (р < 0,01) / 1,43 ± 0,64 (р = 0,143). ИГХ анализ миокарда УПП показал, что в группе мужчин/женщин с неблагоприятным течением послеоперационного периода по сравнению с группами с благоприятным течением установлено увеличение количества caspase-3 (+) КМЦ – 3,9 ± 0,46 (р < 0,01) / 3,34 ± 0,4 (р < 0,01) %, увеличение активности +/++/+++ р38α – 3/30/69 (р < 0,01) / 2/39/60 (р < 0,01) %, экспрессии ММP-2 – 2/56/43 (р < 0,01) / 0/68/31 (р < 0,01) %, при этом отмечено снижение экспрессии ТIMP-1 – 19/29/52 (р < 0,01) / 8/24/67 (р < 0,01) % и ОП CD-34 клеток стромы – 18,46 ± 8,5 (р < 0,01) / 27,54 ± 5,88 (р < 0,01) %.

Наиболее распространенная разновидность рака кожи у реципиентов трансплантированных органов – плоскоклеточный рак, за ним следует базальноклеточный рак. Заболеваемость и смертность от рака кожи у реципиентов трансплантированных органов намного выше, чем в общей популяции, что связывают с длительной лекарственной иммуносупрессией. Для данной группы пациентов также характерно развитие множественных опухолей. В статье приводится описание двух редких сочетаний карцином кожи различного гистологического строения у пациентов с аллотрансплантатом трупной почки. Клиническое наблюдение 1: пациентка 43 лет. В 2011 г. пациентке выполнена аллотрансплантация трупной почки (АТТП) по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, обусловленной врожденной кистозной дисплазией (поликистозом) почек, с последующим удалением трансплантата спустя 1,5 месяца; в 2014 г. – повторная АТТП, до настоящего времени получает иммуносупрессивную терапию. В 2013 г. больная отметила появление на коже надключичной области справа и слева двух медленно увеличивающихся новообразований; клинически новообразования были расценены как базальноклеточный рак и удалены хирургически. При гистологическом исследовании резецированных фрагментов кожи в эпидермисе обнаружены очаги плоскоклеточной карциномы in situ (болезнь Бовена), чередующиеся с фокусами поверхностной базалиомы; в дерме, вплоть до подкожной жировой клетчатки, – разрастания плоскоклеточного ороговевающего рака полиморфного строения с преобладанием акантолитического варианта, базальноклеточной карциномы типа морфеа и базальноплоскоклеточной карциномы. Клиническое наблюдение 2: пациент 63 лет. В 2007 г. пациенту проведена АТТП по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, обусловленной почечнокаменной болезнью c хроническим пиелонефритом. При осмотре в 2013 г. на коже передней поверхности шеи в области яремной вырезки грудины обнаружена грибовидная опухоль диаметром 3 см на ножке диаметром 1 см, с эритематозной бугристой поверхностью. Выполнено иссечение опухоли в пределах неизмененной кожи. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях установлено, что образование состоит из двух различных опухолей, тесно прилежащих друг к другу и разделенных узкой прослойкой дермы – нейроэндокринной карциномы кожи из клеток Меркеля и порокарциномы с признаками плоскоклеточной и себацейной дифференцировки.

Заключение. Приведенные описания редких наблюдений подтверждают актуальность проблемы трансплантационной онкопатологии кожи, которая в условиях свойственного этому органу постоянного обновления тканевых компонентов и ослабления иммунного надзора за процессами пролиферации и дифференцировки отличается разнообразием гистологических вариантов и неблагоприятным прогнозом.

Метастатические опухоли щитовидной железы (ЩЖ) встречаются редко. Обычно в ЩЖ метастазирует рак почки, легких, кожи, желудочно-кишечного тракта. Метастазы рака молочной железы встречаются реже и составляют, по разным выборкам, от 3 до 34% всех случаев метастатического поражения ЩЖ. Представляем редкий случай метастатического канцероматоза зобно измененной ЩЖ у пациентки 63 лет, перенесшей комбинированное лечение по поводу рака молочной железы. В 2016 г. пациентке была выполнена мастэктомия справа по поводу рака правой молочной железы (инвазивная карцинома неспецифического типа, Grade 2, с инвазией в кожу) с последующими 4 курсами химиотерапии. Впервые медленно увеличивающийся узел в ЩЖ обнаружен в 2012 г., в 2017 г. проведена тонкоигольная аспирационная биопсия, по данным которой диагностирована фолликулярная опухоль, выполнена тиреоидэктомия. При гистологическом исследовании в ткани зобно измененной ЩЖ обнаружены множественные мелкие очаги с выраженным полиморфизмом ядер, диагностика которых вызывала сомнения. С целью уточнения гистогенеза опухолевых очагов выполнено иммуногистохимическое исследование, первый этап которого включал маркеры первичных опухолей ЩЖ (тиреоглобулин, TTF-1), второй – панель для диагностики рака молочной железы (маммаглобин, GATA-3, рецепторы к эстрогену и прогестерону). По результатам исследования диагностированы множественные мелкие метастазы инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа в зобно измененную ткань ЩЖ. Принимая во внимание встречающиеся трудности дифференциальной диагностики и значительный морфологический полиморфизм опухолей ЩЖ, мы рекомендуем расширять панель иммуногистохимического исследования у данной категории пациентов.

Саркома Капоши – многофокусная опухоль из эндотелия сосудов с низкой степенью злокачественности, возникающая на фоне иммунодефицита и ассоциированная с вирусом герпеса 8-го типа. Саркома Капоши с поражением век наблюдается редко, и диагностика этой патологии вызывает затруднения как у офтальмологов, так и у онкодерматологов. В статье описаны 6 клинических случаев саркомы Капоши с вовлечением в патологический процесс век. У трех больных возник СПИД-ассоциированный тип опухоли. У одного пациента развился иммуносупрессивный тип на фоне приема иммунодепрессантов после пересадки почки. У двух больных пожилого возраста имелся классический тип саркомы Капоши. Опухоли век возникли через несколько лет после поражения кожи конечностей. Во всех наблюдениях была развитая (нодулярная) стадия саркомы Капоши век, в то время как поражение кожи конечностей было в виде пятен или папул (пятнистая или папулезная, начальная стадия заболевания). Опухоль кожи век выглядела как обширный опухолевый узел темно-красного цвета, четко отграниченный от окружающих тканей. Во всех случаях опухоль век была значительных размеров и мешала обзору. Все больные получали лечение у онкодерматолога и/или инфекциониста в зависимости от клинического типа заболевания. Саркома Капоши редко поражает кожу или конъюнктиву век, однако у больных с иммунодефицитом она должна быть включена в дифференциально-диагностический ряд опухолей век.