Electrocardiogram abnormalities in patients with hematological malignancies before and after high dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation

Full Text

Раннее выявление кардиотоксичности – важный подход, способный предотвратить осложнения противоопухолевого лечения. В разных странах, в том числе и в России, создают специальные медицинские общества, выпускают рекомендации по контролю кардиотоксичности и методам ее коррекции [1, 2]. Электрокардиография (ЭКГ) входит в число рекомендованных методов обследования пациентов со злокачественными новообразованиями. Однако данные об изменениях ЭКГ после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) малоизучены и в основном касаются либо применения лекарственных препаратов, используемых при проведении химиотерапии, которые удлиняют интервал QT, либо нарушения ритма сердца [3–5].

Цель исследования – изучить до и после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутоТГСК изменения на ЭКГ и их связь с дисфункцией сердца у пациентов с гематологическими злокачественными образованиями (ГЗО).

Материал и методы

Проспективное наблюдательное нерандомизированное исследование выполняли на базе кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Университетской клинической больницы № 1 Клинического центра Сеченовского Университета. Набор пациентов проводили в период с июля 2019 по декабрь 2022 года. В исследование включали пациентов с подтвержденными ГЗО, которым планировалась и в дальнейшем была проведена ВДХТ с аутоТГСК. Все пациенты предварительно были отобраны гематологом из ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. В отделении трансплантации костного мозга этого же центра проводили ВДХТ с аутоТГСК. В зависимости от вида ГЗО и статуса минимальной остаточной болезни гематолог назначал поддерживающую терапию.

Исследование одобрено комитетом по этике Сеченовского Университета (протокол № 10–19 от 17.07.2019) и зарегистрировано на сайте СlinicalTrials.gov (идентификатор NCT05508087, номер 2409). Работу выполняли в соответствии с этическими принципами проведения медицинских исследований, отраженными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все пациенты, участвующие в исследовании, подписали добровольное информированное согласие.

Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте 18–65 лет с подтвержденными ГЗО, имеющие показания к ВДХТ с аутоТГСК. Критерии невключения: противопоказания к ВДХТ с аутоТГСК, по мнению гематолога; повторная ВДХТ с аутоТГСК; кандидаты на аллогенную ТГСК; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50%; подтвержденный амилоидоз сердца; нескорригированные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ); период менее 3 мес. после перенесенного острого сосудистого события или коронарного вмешательства; наличие психического заболевания, затрудняющего участие в исследовании; беременность. Критерии исключения: выполненная аллогенная ТГСК, не выполненная ВДХТ с аутоТГСК, смерть до ВДХТ с аутоТГСК, а также отказ от продолжения участия в исследовании.

При первичном и повторном (после ВДХТ с аутоТГСК) кардиологическом обследовании проводили сбор анамнеза и жалоб, анализ медицинской документации, данных лабораторных и инструментальных исследований, физикальное исследование. Выполняли регистрацию ЭКГ, трансторакальную ЭхоКГ с тканевой допплерографией и оценкой глобальной продольной деформации ЛЖ (GLS), исследование биомаркеров – тропонина Т (TnT) и N-концевого мозгового пропептида натрийуретического гормона (NT-proBNP). Развитие дисфункции сердца и ее степень определяли в соответствии с критериями европейских клинических рекомендаций по кардиоонкологии (2022) [1]. Верхний референтный предел для NT-proBNP составлял 125 пг/мл, для TnТ – 14 пг/мл. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали двухмерным методом. Увеличенным считали ИММЛЖ более 94 г/м² для мужчин и более 90 г/м² для женщин. На значительную гипертрофию миокарда ЛЖ указывало значение ИММЛЖ более 130 г/м² для мужчин и более 112 г/м² для женщин. За увеличение индекса объема левого предсердия (ИОЛП) приняли его значение более 34 мл/м² как для мужчин, так и для женщин [6]. В 12 общепринятых отведениях регистрировали ЭКГ в покое на аппарате Shiller CARDIOVIT AT-2plus CS-200 Office (SCHILLER AG, Швейцария). Оценивали частоту сердечных сокращений (ЧСС), источник ритма, длительность и морфологию зубца Р, интервала PQ, комплекса QRS, сегмента ST, зубца Т, изменения конечной части желудочкового комплекса, включающие отрицательный, слабоотрицательный, сглаженный или изоэлектричный зубец T (далее – изменение зубца Т), а также наличие желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, блокады в системе пучка Гиса. Отклонением от нормы считали увеличение зубца Р более 110 мс, интервалов PQ более 210 мс и QRS более 110 мс [7]. Интервал QTс рассчитывали по формулам Базетта и Фридерика. За удлиненный QTc приняли показатель с продолжительностью более 450 мс у мужчин и более 460 мс у женщин [8].

Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 26.0. Нормальность распределения для выборки более 50 человек определяли по методу Колмогорова – Смирнова, менее 50 человек – методом Шапиро – Уилка. Количественные данные представили в виде среднего арифметического и стандартных отклонений для нормального распределения, медианы и верхнего и нижнего квартилей для ненормального распределения, а также в виде процентов от общего количества. Корреляционный анализ выполняли для выявления взаимосвязи признаков с использованием коэффициента Спирмена. Для определения статистической значимости различий между номинальными переменными использовали χ² и точный тест Фишера, между количественными переменными – U-критерий Манна – Уитни для несвязанных выборок и критерий Уилкоксона для связанных. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Для выявления линейной зависимости одного количественного показателя от другого использовали парную линейную регрессию, модель принимали статистически значимой при p < 0,05.

Результаты

Исследование проведено у 71 пациента с подтвержденным ГЗО, среди них 32 (45,1%) было с множественной миеломой (ММ) и 39 (54,9%) – с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ). Возраст в среднем по общей группе составил 43,8 ± 12,6 года. Пациенты с ММ были старше, чем пациенты с ЛПЗ (53 ± 10 vs 36 ± 10 лет; р < 0,001), в анамнезе чаще имели артериальную гипертензию (59,3 vs 10,3%; p < 0,001), больший индекс массы тела (28,3 ± 4,3 vs 25,7 ± 3,8 кг/м²; p = 0,019), чаще принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторы (59,3 vs 25,7%; p = 0,004). У больных с ЛПЗ длительность заболевания была больше, чем у пациентов с ММ (2,9 ± 3 vs 1,7 ± 1,6 года; р = 0,024). Не выявлено различий между группами по следующим параметрам: соотношение мужчин и женщин; величина TnТ, NT-proBNP и число больных, имевших исходные изменения этих биомаркеров. В группе ЛПЗ пациенты получили больше циклов полихимиотерапии, чем в группе ММ (12 ± 12 vs 5 ± 1%; p < 0,001), значимо чаще получали полихимиотерапию антрациклинами (87,2 vs 6,25%; p < 0,001) и комбинированное лечение антрациклинами с циклофосфамидом (66,6 vs 3,1%; p < 0,001). Доза доксорубицина при ЛПЗ в среднем была существенно больше, чем при ММ (220 [150; 300] vs 126 [108; 126] мг/м²; p < 0,001), доза циклофосфамида в группах не различалась и составила в среднем 7246 [4669; 9224] мг. Среди пациентов с ЛПЗ было больше больных, которым проводилась лучевая терапия на область грудной клетки (38,5 vs 6,25%; p = 0,002). Поддерживающую терапию после ВДХТ с аутоТГСК получили 42 (59,2%) пациента. Между группами больных с ММ и ЛПЗ вывили значимое различие по частоте использования различных типов ВДХТ и поддерживающей терапии после ВДХТ с аутоТГСК (табл. 1, 2).

 

Таблица 1. Схемы высокодозной химиотерапии в группах пациентов с множественной миеломой и лимфопролиферативными заболеваниями

Схема ВДХТ	Группа пациентов, абс. (%)			p
	Общая (n = 71)	ММ (n = 32)	ЛПЗ (n = 39)
Мелфалан	30 (40,54)	30 (93,8)	0	< 0,001
Мелфалан + митоксантрон	9 (12,16)	0	9 (23,1)	< 0,001
BеEAM	7 (9,46)	0	7 (17,9)	< 0,001
СЕАМ	20 (27,03)	0	20 (51,3)	< 0,001
Мелфалан + бендамустин	1 (1,35)	1 (3,125)	0	0,451
Ломустин + тиотепа	1 (1,35)	0	1 (2,6)	1,000
NEAM	2 (2,7)	0	2 (5,1)	0,498
BeEAC	1 (1,35)	0	1 (2,6)	1,000

BeEAC – бендамустин, цитозар, этопозид, циклофосфан; BеEAM – бендамустин, этопозид, цитарабин, мелфалан; СЕАМ – ломустин, этопозид, цитарабин, мелфалан; NEAM – митоксантрон, этопозид, цитарабин, мелфалан; ВДХТ – высокодозная химиотерапия; ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания; ММ – множественная миелома; абс. (%) – абсолютное число пациентов и их доля от общего числа в группе; p – статистическая значимость различий между показателями в группах ММ и ЛПЗ

 

Таблица 2. Схемы поддерживающей терапии после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в группах пациентов с множественной миеломой и лимфопролиферативными заболеваниями

Поддерживающая терапия	Группа пациентов, абс. (%)			p
	Общая (n = 42)	ММ (n = 28)	ЛПЗ (n = 15)
Леналидомид	27 (38)	27 (96,4)	0	< 0,001
Ниволумаб	2 (2,8)	0	2 (6,3)	0,498
Ритуксимаб	3 (4,2)	0	3 (9,4)	0,247
Брентуксимаб	7 (9,9)	0	7 (21,9)	0,012
Темозоломид	1 (1,4)	0	1 (3,1)	1,000
Ибрутимиб	1 (1,4)	0	1 (3,1)	1,000
Даратумумаб	1 (1,4)	1 (3,7)	0	1,000

ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания; ММ – множественная миелома; абс. (%) – абсолютное число пациентов и их доля от общего числа в группе; p – статистическая значимость различий между показателями в группах ММ и ЛПЗ

 

Как видно из данных таблицы 3, существенных различий в ЭКГ-параметрах между группами пациентов до проведения ВДХТ с аутоТГСК не было. Так, синусовый ритм с нормальной ЧСС регистрировали у всех обследованных, а желудочковую экстрасистолию – только у 3 (4,2%). Продолжительность зубца P в среднем в общей группе была в пределах нормальных значений, однако широкий (более 110 мс) зубец Р выявлен у 21 (29,6%), а двугорбый – у 18 (25,4%) пациентов. Длительность интервала PQ находилась в пределах нормальных значений. Ни у кого из исследуемых исходно не было атриовентрикулярных блокад. Продолжительность комплекса QRS в среднем не превышала нормальных значений, максимальная длительность составила 110 мс, минимальная – 60 мс. Исходное удлинение интервала QTc по Базетту отмечено у 10 (14,1%) пациентов. Максимальное значение QTc составило 480 мс. У 6 (8,5%) исследуемых выявлена блокада правой ножки пучка Гиса. Изменения зубца T зарегистрированы у 14 (19,7%) пациентов, из них 9 (28,1%) было с диагнозом ММ.

 

Таблица 3. Данные электрокардиографии и эхокардиографии до проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в группах пациентов с множественной миеломой и лимфопролиферативными заболеваниями

Показатель исследования	Группа			p
	Общая (n = 71)	ММ (n = 32)	ЛПЗ (n = 39)
ЭКГ:
ЧСС, уд/мин	77 ± 12	75 ± 10	78 ± 13	0,477
зубец P, мc	103,1 ± 17,6	105,0 ± 13,9	101,5 ± 20,0	0,456
Р > 110 мс, абс. (%)	21 (29,6)	10 (31,3)	11 (28,2)	0,800
двугорбый Р, абс. (%)	18 (25,4)	11 (34,4)	7 (17,9)	0,170
PQ, мс	146 ± 32	144 ± 33	147 ± 32	0,934
QRS, мс	89,1 ± 8,6	89,1 ± 7,7	89,1 ± 9,3	0,803
QTc (по Базетту), мс	425 ± 30	429 ± 33	422 ± 27	0,611
удлиненный QTc (по Базетту), мс	10 (14,1)	5 (15,6)	5 (12,8)	0,746
QTc (по Фридерику), мс	407 ± 27	411 ± 31	405 ± 24	0,341
удлиненный QTc (по Фридерику), абс. (%)	1 (1,4)	1 (3,1)	0	0,443
блокада правой ножки пучка Гиса, абс. (%)	6 (8,5)	2 (6,3)	4 (10,3)	0,690
ЖЭС, абс. (%)	3 (4,2)	2 (6,3)	1 (2,6)	0,684
изменения T, абс. (%)	14 (19,7)	9 (28,1)	5 (12,8)	0,130
комбинированный показатель: удлиненный QTc и (или) изменение T, абс. (%)	21 (29,6)	12 (37,5)	9 (23,1)	0,188
ЭхоКГ:
КДИ, мл/м2	40 [35; 49]	42 [37; 49]	39 [35; 47]	0,165
КСИ, мл/м2	16 [13; 19]	16 [13; 19]	16 [13; 19]	0,894
ФВЛЖ, %	60 [57; 64]	62 [59; 68]	60 [58; 65]	0,087
GLS, %	19 [18; 20]	18,2 [17; 20, 8]	18,8 [18; 20, 3]	0,791
ИММЛЖ, г/м2	86 [69; 97]	92 [80; 101]	75 [65; 91]	0,002
VTI, см	20,0 [18; 22]	20,5 [18, 0; 21, 8]	19 [16, 6; 21, 6]	0,128
ИОЛП, мл/м2	25 [21; 30]	29 [25; 34]	23 [20, 5; 28]	0,112
E, см/с	72 [61; 85]	67 [57; 85]	74 [63; 85]	0,298
A, см/с	70 [60; 84]	77 [65; 85]	68 [56; 82]	0,171
E/A	1 [0, 8; 1, 3]	1 [0, 7; 1, 2]	1 [0, 9; 1, 5]	0,026
E’med, см/с	9 [8; 11]	8 [7; 9]	11 [9; 13]	< 0,001
E’lat, см/с	13 [11; 15]	12 [9, 25; 13]	14 [12; 18]	< 0,001
E/E’med	8 [6; 9]	9 [8; 10]	7 [6; 8]	0,001
E/E’, среднее	6,4 [5, 6; 7, 7]	7,6 [6, 1; 8, 5]	6,1 [5; 6, 8]	0,002

A – пик, характеризующий активную фазу диастолического наполнения левого желудочка (ЛЖ); E – пик, характеризующий пассивную фазу диастолического наполнения ЛЖ; E’lat – скорость движения митрального кольца в начале диастолы, измеренная в боковом базальном сегменте; E’med – скорость движения фиброзного кольца митрального клапана в начале диастолы, измеренная в перегородочном базальном сегменте; E/E’ среднее – отношение пика Е к среднему арифметическому значению суммы E’med и E’lat; GLS – глобальная продольная деформация ЛЖ; VTI – интеграл линейной скорости кровотока; ЖЭС – желудочковая экстрасистолия; КДИ – конечный диастолический индекс; ИММЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ; ИОЛП – индекс объема левого предсердия; КСИ – конечный систолический индекс; ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания; ММ – множественная миелома; ФВЛЖ – фракция выброса ЛЖ (по Симпсону); ЧСС – частота сердечных сокращений; ЭКГ – электрокардиография; ЭхоКГ – эхокардиография. Данные представлены в виде абсолютного числа пациентов и их доли от общего числа в группе (абс. (%)), среднего арифметического и стандартного отклонения (M ± SD), медианы и верхнего и нижнего квартилей (Me [Q1; Q3]); p – статистическая значимость различий между показателями в группах ММ и ЛПЗ

 

В среднем в общей группе обследованных не зафиксировано существенных нарушений в структуре и функции сердца по данным ЭхоКГ-исследования. Однако у пациентов с ММ, по сравнению с пациентами с ЛПЗ, выявлены больший ИММЛЖ, меньшая скорость движения фиброзного кольца митрального клапана в начале диастолы, измеренная как в перегородочном базальном сегменте (Е’med), так и в боковом базальном сегменте (E’med), и, соответственно, бόльшие величины соотношений E/E’med и E/E’lat, где Е – пик, характеризующий пассивную фазу диастолического наполнения ЛЖ (см. табл. 3).

Продолжительность зубца P статистически значимо коррелировала с наличием любого из классических факторов риска ССЗ (r = 0,281; p = 0,018): с мужским полом (r = 0,298; p = 0,012), возрастом (r = 0,366; p = 0,002), уровнем систолического (r = 0,306; p = 0,010) и диастолического (r = 0,280; p = 0,019) артериального давления, а также с размерами сердца – конечным диастолическим размером (r = 0,325; p = 0,006), конечным диастолическим индексом (r = 0,315; p < 0,001), конечным систолическим индексом (r = 0,242; p = 0,044), ИММЛЖ (r = 0,345; p = 0,003), ИОЛП (r = 0,322; p = 0,008). Вместе с тем статистически значимой связи удлинения зубца Р более 110 мс с вышеописанными показателями не установлено. Двугорбый зубец Р чаще встречался у пациентов с повышенным ИММЛЖ (χ² = 4,828; p = 0,038) и имел статистически значимую связь с увеличенным ИОЛП (r = 0,238; p = 0,049).

При оценке прогностической значимости исходных нарушений ЭКГ в отношении динамики показателей ЭхоКГ после ВДХТ с аутоТГСК установлено, что у пациентов с исходно удлиненным зубцом Р (> 110 мс) чаще обнаруживалось увеличение ИММЛЖ (ОШ 4,179; 95% ДИ 1,425–12,250; p = 0,015). Исходно двугорбый зубец Р предсказывал увеличение ИОЛП (ОШ 19,231; 95% ДИ 2,064–179,212; p = 0,004) после проведенной ВДХТ с аутоТГСК. На рисунке отражены показатели ИММЛЖ и ИОЛП после лечения в зависимости от исходного изменения зубца P, при этом связи других показателей ЭКГ с изменением ЭхоКГ не выявлено.

 

Сравнительная характеристика показателей эхокардиографии, проведенной после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в зависимости от исходных изменений зубца P (удлиненный, двугорбый): ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка (А); ИОЛП – индекс объема левого предсердия (Б). Данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М ± SD)

 

Мы не обнаружили связи исходно удлиненного QTc с типом ГЗО, демографическими показателями, наличием или отсутствием факторов риска ССЗ и кардиальной терапией, с предшествующей химио- или лучевой терапией и временем, прошедшим после нее. У пациентов с удлиненным QTc статистически значимо ниже оказалась ФВЛЖ, бόльшие значения толщины стенок ЛЖ и ИММЛЖ, а также чаще отмечался повышенный уровень NT-proBNP (табл. 4). Связи изменений зубца Т в исходном состоянии ни с одним из исследуемых ЭхоКГ-показателей не выявлено.

 

Таблица 4. Сравнительная характеристика исходных показателей эхокардиографии и биомаркера NT-proBNP в зависимости от наличия исходного удлинения QTc на электрокардиограмме пациентов с гематологическими злокачественными опухолями

Показатель	Группа		p
	Удлиненный QTc (n = 10)	Нормальный QTc (n = 61)
ЭхоКГ:
ФВЛЖ, %	57,6 ± 3,9	62,1 ± 5,4	0,024
GLS, %	18,4 ± 2,2	18,9 ± 2,3	0,487
МЖП, см	1,030 ± 0,095	0,936 ± 0,14	0,026
ЗСЛЖ, см	1,020 ± 0,092	0,898 ± 0,11	0,002
ИММЛЖ	94,5 ± 12,2	81,9 ± 20,7	0,051
TnT, пг/мл	0,1 [0, 05; 6, 5]	5,0 [0, 1; 7, 9]	0,142
повышение TnT, абс. (%)	0	2 (3,3)	1,000
Биомаркер:
NT-proBNP, пг/мл	112,5 [34, 4; 178, 0]	71,0 [27, 3; 112, 5]	0,178
повышение NT-proBNP, абс. (%)	5 (50)	12 (19,7)	0,039

GLS – глобальная продольная деформация левого желудочка (ЛЖ); NT-proBNP – натрийуретического гормона N-концевой пропептид; TnТ – тропонин Т; ЗСЛЖ – задняя стенка ЛЖ (толщина); ИММЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ; МЖП – межпредсердная перегородка (толщина); ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка по Симпсону; ЭхоКГ – эхокардиография. Данные представлены в виде абсолютного числа пациентов и их доли от общего числа в группе (абс. (%)), среднего арифметического и стандартного отклонения (M ± SD), медианы и верхнего и нижнего квартилей (Me [Q1; Q3]); p – статистическая значимость различий показателей в зависимости от наличия исходного удлинения QTc на ЭКГ

 

Комбинированный показатель ЭКГ-изменений (удлиненный интервал QTc и/или изменение зубца T) зарегистрирован у 21 (29,6%) пациента. Он слабо, но статистически значимо был ассоциирован с уровнем систолического и диастолического артериального давления (r = 0,297; p = 0,012), с наличием артериальной гипертензии (r = 0,276; p = 0,023) и с толщиной межжелудочковой перегородки (r = 0,262; p = 0,027). Комбинированный показатель ЭКГ-изменений (удлиненный интервал QTc и/или изменение зубца T) имел обратную связь со временем, прошедшим после окончания полихимиотерапии (r = -0,252; p = 0,036).

В отдаленном периоде после ВДХТ с аутоТГСК отмечено снижение ЧСС (от 77,0 ± 12,0 до 72,9 ± 13,4 уд/мин; р = 0,021), увеличение продолжительности зубца Р (от 103,1 ± 17,6 до 109,3 ± 19,4 мс; р = 0,022) и интервала PQ (от 146 ± 32 до 155,6 ± 30,1 мс; р = 0,007). Остальные ЭКГ-параметры существенно не отличались до и после ВДХТ с аутоТГСК: QRS – 89,1 ± 8,6 и 90,2 ± 9,6 мс (р = 0,729), QTc (по Базетту) – 425 ± 30,0 и 422,7 ± 26,3 мс (р = 0,548), QTc (по Фридерику) 407 ± 27 и 409 ± 20 мс (р = 0,854) соответственно.

После проведения ВДХТ с аутоТГСК в общей группе обследованных показатели ЭКГ в среднем значимо не изменились, но динамика на ЭКГ была разнонаправленной – у части пациентов исходно имевшиеся изменения исчезали: изменения зубца Т регрессировали у 9 из 24, нормализовалась исходно удлиненная величина QTc у 8 из 10 больных. Но у части пациентов были зарегистрированы вновь возникшие изменения на ЭКГ: у 11 (14,9%) выявлена увеличенная продолжительность зубца Р, у 3 (4,1%) – появление двугорбого зубца Р, у 5 (7%) – удлинение QTc по Базетту, у 2 (2,8%) – вновь возникшая блокада правой ножки пучка Гиса, у 8 (11,3%) – новые изменения зубца Т, соответственно, у 13 (18,3%) человек – комбинированный показатель.

Проведен анализ динамики показателей ЭхоКГ в зависимости от выявленных изменений на ЭКГ, в том числе вновь возникших. Так, вновь зарегистрированное изменение зубца Т после ВДХТ с аутоТГСК не было связано ни с одним из демографических и клинических факторов, но у этих больных чаще происходило и новое повышение уровня TnТ (χ² = 7,945; p = 0,025). У пациентов с вновь выявленными изменениями зубца Т на ЭКГ отмечено статистически значимое увеличение среднего значения ИММЛЖ с 90,5 до 102,8 г/м² (p = 0,018) и среднего значения ИОЛП с 22,4 до 26,9 мл/м² (p = 0,018). Новое увеличение продолжительности зубца Р чаще происходило у больных старше 50 лет (p = 0,044). Связи с биомаркерами и показателями ЭхоКГ не установлено.

У 5 (7,0%) пациентов с новым удлинением QTc средний его прирост составил 37,2 ± 20,6 мс. У 1 исследуемого прирост продолжительности QTc после ВДХТ с аутоТГСК составил 66 мс и достиг 471 мс. Наличие удлиненного QTc после ВДХТ с аутоТГСК было ассоциировано с повышенным уровнем NT-proBNP (> 125 пг/мл; χ² = 7,192; p = 0,021).

Методом линейной регрессии выявлена связь продолжительности QTc с уровнем NT-proBNP, описываемая уравнением: YQTc = 420,3 + 0,003 × XNT-proBNP. При увеличении NT-proBNP на 1 пг/мл следует ожидать удлинения продолжительности QTc на 0,003 мс (p = 0,027). Ни один из демографических, клинических, инструментальных и лабораторных показателей, включая состав ВДХТ, не имел прогностического значения в отношении удлинения QTc, за исключением поддерживающей терапии моноклональным антителом брентуксимабом, с которой имелась слабая, но статистически значимая корреляционная связь (r = 0,276; p = 0,022). При индивидуальном анализе выявлено, что у одного пациента с новым удлинением QTc имелись явные признаки дисфункции ЛЖ: значимое снижение ФВ на 18% и до 50% от исходного уровня, которое сопровождалось снижением GLS на 24,5% и до 14,8% от исходного уровня и соответствующим повышением NT-proBNP более 125 пг/мл, а также впервые возникшей блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Обсуждение

Выявление предикторов кардиотоксичности и соответствующее предварительное обследование пациентов имеет важное значение в успешном лечении больных с ГЗО. Согласно рекомендациям по кардиоонкологии оценка ЭКГ показана всем исследуемым до ВДХТ с аутоТГСК, а также после нее [1]. Это обусловлено тем, что исходно выявляемые изменения могут влиять на течение заболевания в посттрансплантационном периоде и на прогноз, определять изменения характера терапии.

Наряду с известными факторами риска (пожилой возраст, сердечно-сосудистые и сопутствующие заболевания, электролитные нарушения, структурные изменения сердца) аутоТГСК и химиотерапевтические препараты могут увеличивать частоту развития аритмий у пациентов с ММ [9]. Более высокий уровень NT-proBNP и креатинина отмечается у больных с нарушениями ритма по сравнению с теми, у кого таких нарушений нет [10].

Параметры ЭКГ могут служить не только предикторами развития ССЗ после ТГСК, но и быть ассоциированы с прогнозом. Так, у пациентов с ММ интервал QTc и ЧСС независимо оказались связаны с общей смертностью [11].

Во время проведения ВДХТ с аутоТГСК пациенты подвергаются не только специфическому химиотерапевтическому вмешательству, но и нередко антигрибковой и антибактериальной терапии, которая часто вызывает удлинение QT [12]. В исследовании R. Moghnieh и соавт. частота развития удлинения QTc после ТГСК наблюдалась у 15 (22%) пациентов, 8 (53,3%) из которых подвергались аутоТГСК [13].

В нашем исследовании наиболее часто зафиксированы изменения зубца Т, удлиненный QTс по Базетту и, соответственно, изменения комбинированного показателя. Интерпретируя данные, мы рассчитывали QTc не только по Базетту, но и по формуле Фридерика – это преимущественный метод, рекомендованный в случае онкологических заболеваний [14, 15]. По нашим данным, при коррекции QT по Фридерику существенно меньше пациентов имели удлиненный интервал QT. Это согласуется с результатами, полученными другими исследователями [16, 17]. В исследовании D. R. Richardson и соавт. средние QTc по формуле Базетта на 26,4 мс превышали показатель по Фридерику [17]. В нашей работе данное превышение составило 18,2 мс. В реальной клинической практике чаще используется показатель QTc (рассчитывается по формуле Базетта), поскольку большинство современных аппаратов ЭКГ автоматически делают расчет по этой формуле. Однако неточность измерения корригированного интервала QT может приводить к необоснованному отказу от противораковой терапии [17]. Это особенно важно, поскольку у онкологических пациентов в последнее время набирает популярность дистанционный мониторинг ЭКГ, в том числе и с оценкой QTc, при помощи специализированных устройств и приложений для смартфона. Следует учитывать, что такой мониторинг позволяет вовремя заподозрить различные нарушения ритма и скорректировать схемы лечения [18], но он может завышать число пациентов с удлиненным интервалом QTc.

Другое значимое изменение на ЭКГ, выявленное в ходе проведенного нами исследования, – изменение зубца Т. Появление новых изменений зубца Т на ЭКГ после ВДХТ с аутоТГСК было ассоциировано с новым повышением TnТ и более высокими ИОЛП и ИММЛЖ, что может отражать повреждение миокарда.

Следует обратить внимание на исходные изменения зубца Р (удлинение, раздвоение), которые обладали прогностической значимостью в отношении увеличения ИММЛЖ и ИОЛП после ВДХТ с аутоТГСК, понимая, что увеличение ИОЛП может быть предиктором развития нарушений сердечного ритма, в том числе фибрилляции предсердий. Вместе с тем у многих пациентов, исходно имевших ЭКГ-изменения, после проведения ВДХТ с аутоТГСК они регрессировали. Это может указывать на устранение неблагоприятного влияния именно опухолевого процесса. Аналогичные данные получены нами при анализе влияния ВДХТ с аутоТГСК на структурно-функциональное состояния сердца и сосудов [19].

Ограничения исследования

Ограничение данного исследования: регистрацию ЭКГ проводили в разные сроки после ВДХТ с аутоТГСК, а также не оценивали уровень электролитов в крови.

Заключение

Полученные нами результаты подтверждают необходимость проведения ЭКГ до ВДХТ с аутоТГСК, а также после нее. Перед планируемой ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ГЗО целесообразно оценивать продолжительность и конфигурацию зубца Р, так как его удлинение более 110 мс и (или) раздвоение может служить фактором риска увеличения ИММЛЖ и ИОЛП после ВДХТ с аутоТГСК. Найденные изменения зубца Т и удлинение QTc после ВДХТ с аутоТГСК связаны с признаками повреждения и дисфункции миокарда. Во избежание необоснованного отказа от противоопухолевой терапии в случаях удлиненного QTc, рассчитанного по Базетту, считаем целесообразным рекомендовать пересчет по формуле Фридерика.

Дополнительная информация

Финансирование

Исследование проводилось в рамках диссертационной работы «Кардиоваскулярные методы исследования в оценке риска высокодозной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с гемобластозами» за счет средств, выделенных Сеченовским Университетом на утвержденные научно-исследовательские работы.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Н. А. Потемкина, ответственный исполнитель исследования – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ и интерпретация полученных данных, статистический анализ, концепция и дизайн статьи, написание и редактирование текста, утверждение итогового варианта текста статьи; М. Г. Глезер – концепция и дизайн исследования, анализ и интерпретация полученных данных, утверждение окончательной версии статьи для публикации; П. Ш. Чомахидзе – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ и интерпретация полученных данных, утверждение окончательной версии статьи для публикации; П. А. Зейналова – ресурсное обеспечение исследования, утверждение итогового варианта текста рукописи; Г. Д. Петрова – ресурсное обеспечение исследования, утверждение окончательной версии статьи для публикации; А. И. Новикова – дизайн методологии; А. Н. Гасымов – поиск, анализ и обобщение данных литературы; М. Г. Полтавская, руководитель исследования – статистический анализ, концепция и дизайн статьи, написание и редактирование текста, утверждение окончательной версии статьи для публикации. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Nadezhda A. Potemkina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: na_potemkina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5296-9313
SPIN-code: 3674-3535
Scopus Author ID: 58002185500

Cardiologist, Postgraduate Student, Chair of Cardiology, Functional and Ultrasound Diagnostics, Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, ul. Trubetskaya 8/2, Moscow, 119048

Maria G. Glezer

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: 287ast@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1924

MD, PhD, Professor, Chair of Cardiology, Functional and Ultrasound Diagnostics, Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, ul. Trubetskaya 8/2, Moscow, 119048

Petr S. Chomakhidze

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: petr7747@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1485-6072

MD, PhD, Professor, Chair of Cardiology, Functional and Ultrasound Diagnostics, Institute of Clinical Medicine; Cardiologist, Department of Functional Diagnostics, University Clinical Hospital No. 1, Clinical Center

Russian Federation, ul. Trubetskaya 8/2, Moscow, 119048

Pervin A. Zeynalova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zeynalova3@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1564-424X

MD, PhD, Hematologist, Professor, Chair of Oncology

Russian Federation, ul. Trubetskaya 8/2, Moscow, 119048

Galina D. Petrova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: galina_petrova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-4207-2822

MD, PhD, Hematologist, Head of Department of Hematology and Bone Marrow Transplantation

Russian Federation, Kashirskoe shosse 23, Moscow, 115522

Alena I. Novikova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: novikova_a_i@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-2972-1795

Cardiologist, Assistant Professor, Chair of Cardiology, Functional and Ultrasound Diagnostics, Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, ul. Trubetskaya 8/2, Moscow, 119048

Artur N. Gasymov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: gasymov.artur@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-9528-9578

Student

Russian Federation, ul. Trubetskaya 8/2, Moscow, 119048

Maria G. Poltavskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: m.poltavskaya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4463-2897

MD, PhD, Professor, Chair of Cardiology, Functional and Ultrasound Diagnostics, Institute of Clinical Medicine; Cardiologist, Department of Cardiology for Patients with Miocardial Infarction, University Clinical Hospital No. 1, Clinical Center

Russian Federation, ul. Trubetskaya 8/2, Moscow, 119048

References

Supplementary files