Изменения электрокардиограммы у пациентов с гематологическими злокачественными опухолями до и после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

Полный текст

Раннее выявление кардиотоксичности – важный подход, способный предотвратить осложнения противоопухолевого лечения. В разных странах, в том числе и в России, создают специальные медицинские общества, выпускают рекомендации по контролю кардиотоксичности и методам ее коррекции [1, 2]. Электрокардиография (ЭКГ) входит в число рекомендованных методов обследования пациентов со злокачественными новообразованиями. Однако данные об изменениях ЭКГ после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) малоизучены и в основном касаются либо применения лекарственных препаратов, используемых при проведении химиотерапии, которые удлиняют интервал QT, либо нарушения ритма сердца [3–5].

Цель исследования – изучить до и после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутоТГСК изменения на ЭКГ и их связь с дисфункцией сердца у пациентов с гематологическими злокачественными образованиями (ГЗО).

Материал и методы

Проспективное наблюдательное нерандомизированное исследование выполняли на базе кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Университетской клинической больницы № 1 Клинического центра Сеченовского Университета. Набор пациентов проводили в период с июля 2019 по декабрь 2022 года. В исследование включали пациентов с подтвержденными ГЗО, которым планировалась и в дальнейшем была проведена ВДХТ с аутоТГСК. Все пациенты предварительно были отобраны гематологом из ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. В отделении трансплантации костного мозга этого же центра проводили ВДХТ с аутоТГСК. В зависимости от вида ГЗО и статуса минимальной остаточной болезни гематолог назначал поддерживающую терапию.

Исследование одобрено комитетом по этике Сеченовского Университета (протокол № 10–19 от 17.07.2019) и зарегистрировано на сайте СlinicalTrials.gov (идентификатор NCT05508087, номер 2409). Работу выполняли в соответствии с этическими принципами проведения медицинских исследований, отраженными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все пациенты, участвующие в исследовании, подписали добровольное информированное согласие.

Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте 18–65 лет с подтвержденными ГЗО, имеющие показания к ВДХТ с аутоТГСК. Критерии невключения: противопоказания к ВДХТ с аутоТГСК, по мнению гематолога; повторная ВДХТ с аутоТГСК; кандидаты на аллогенную ТГСК; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50%; подтвержденный амилоидоз сердца; нескорригированные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ); период менее 3 мес. после перенесенного острого сосудистого события или коронарного вмешательства; наличие психического заболевания, затрудняющего участие в исследовании; беременность. Критерии исключения: выполненная аллогенная ТГСК, не выполненная ВДХТ с аутоТГСК, смерть до ВДХТ с аутоТГСК, а также отказ от продолжения участия в исследовании.

При первичном и повторном (после ВДХТ с аутоТГСК) кардиологическом обследовании проводили сбор анамнеза и жалоб, анализ медицинской документации, данных лабораторных и инструментальных исследований, физикальное исследование. Выполняли регистрацию ЭКГ, трансторакальную ЭхоКГ с тканевой допплерографией и оценкой глобальной продольной деформации ЛЖ (GLS), исследование биомаркеров – тропонина Т (TnT) и N-концевого мозгового пропептида натрийуретического гормона (NT-proBNP). Развитие дисфункции сердца и ее степень определяли в соответствии с критериями европейских клинических рекомендаций по кардиоонкологии (2022) [1]. Верхний референтный предел для NT-proBNP составлял 125 пг/мл, для TnТ – 14 пг/мл. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали двухмерным методом. Увеличенным считали ИММЛЖ более 94 г/м² для мужчин и более 90 г/м² для женщин. На значительную гипертрофию миокарда ЛЖ указывало значение ИММЛЖ более 130 г/м² для мужчин и более 112 г/м² для женщин. За увеличение индекса объема левого предсердия (ИОЛП) приняли его значение более 34 мл/м² как для мужчин, так и для женщин [6]. В 12 общепринятых отведениях регистрировали ЭКГ в покое на аппарате Shiller CARDIOVIT AT-2plus CS-200 Office (SCHILLER AG, Швейцария). Оценивали частоту сердечных сокращений (ЧСС), источник ритма, длительность и морфологию зубца Р, интервала PQ, комплекса QRS, сегмента ST, зубца Т, изменения конечной части желудочкового комплекса, включающие отрицательный, слабоотрицательный, сглаженный или изоэлектричный зубец T (далее – изменение зубца Т), а также наличие желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, блокады в системе пучка Гиса. Отклонением от нормы считали увеличение зубца Р более 110 мс, интервалов PQ более 210 мс и QRS более 110 мс [7]. Интервал QTс рассчитывали по формулам Базетта и Фридерика. За удлиненный QTc приняли показатель с продолжительностью более 450 мс у мужчин и более 460 мс у женщин [8].

Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 26.0. Нормальность распределения для выборки более 50 человек определяли по методу Колмогорова – Смирнова, менее 50 человек – методом Шапиро – Уилка. Количественные данные представили в виде среднего арифметического и стандартных отклонений для нормального распределения, медианы и верхнего и нижнего квартилей для ненормального распределения, а также в виде процентов от общего количества. Корреляционный анализ выполняли для выявления взаимосвязи признаков с использованием коэффициента Спирмена. Для определения статистической значимости различий между номинальными переменными использовали χ² и точный тест Фишера, между количественными переменными – U-критерий Манна – Уитни для несвязанных выборок и критерий Уилкоксона для связанных. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Для выявления линейной зависимости одного количественного показателя от другого использовали парную линейную регрессию, модель принимали статистически значимой при p < 0,05.

Результаты

Исследование проведено у 71 пациента с подтвержденным ГЗО, среди них 32 (45,1%) было с множественной миеломой (ММ) и 39 (54,9%) – с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ). Возраст в среднем по общей группе составил 43,8 ± 12,6 года. Пациенты с ММ были старше, чем пациенты с ЛПЗ (53 ± 10 vs 36 ± 10 лет; р < 0,001), в анамнезе чаще имели артериальную гипертензию (59,3 vs 10,3%; p < 0,001), больший индекс массы тела (28,3 ± 4,3 vs 25,7 ± 3,8 кг/м²; p = 0,019), чаще принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторы (59,3 vs 25,7%; p = 0,004). У больных с ЛПЗ длительность заболевания была больше, чем у пациентов с ММ (2,9 ± 3 vs 1,7 ± 1,6 года; р = 0,024). Не выявлено различий между группами по следующим параметрам: соотношение мужчин и женщин; величина TnТ, NT-proBNP и число больных, имевших исходные изменения этих биомаркеров. В группе ЛПЗ пациенты получили больше циклов полихимиотерапии, чем в группе ММ (12 ± 12 vs 5 ± 1%; p < 0,001), значимо чаще получали полихимиотерапию антрациклинами (87,2 vs 6,25%; p < 0,001) и комбинированное лечение антрациклинами с циклофосфамидом (66,6 vs 3,1%; p < 0,001). Доза доксорубицина при ЛПЗ в среднем была существенно больше, чем при ММ (220 [150; 300] vs 126 [108; 126] мг/м²; p < 0,001), доза циклофосфамида в группах не различалась и составила в среднем 7246 [4669; 9224] мг. Среди пациентов с ЛПЗ было больше больных, которым проводилась лучевая терапия на область грудной клетки (38,5 vs 6,25%; p = 0,002). Поддерживающую терапию после ВДХТ с аутоТГСК получили 42 (59,2%) пациента. Между группами больных с ММ и ЛПЗ вывили значимое различие по частоте использования различных типов ВДХТ и поддерживающей терапии после ВДХТ с аутоТГСК (табл. 1, 2).

 

Таблица 1. Схемы высокодозной химиотерапии в группах пациентов с множественной миеломой и лимфопролиферативными заболеваниями

Схема ВДХТ	Группа пациентов, абс. (%)			p
	Общая (n = 71)	ММ (n = 32)	ЛПЗ (n = 39)
Мелфалан	30 (40,54)	30 (93,8)	0	< 0,001
Мелфалан + митоксантрон	9 (12,16)	0	9 (23,1)	< 0,001
BеEAM	7 (9,46)	0	7 (17,9)	< 0,001
СЕАМ	20 (27,03)	0	20 (51,3)	< 0,001
Мелфалан + бендамустин	1 (1,35)	1 (3,125)	0	0,451
Ломустин + тиотепа	1 (1,35)	0	1 (2,6)	1,000
NEAM	2 (2,7)	0	2 (5,1)	0,498
BeEAC	1 (1,35)	0	1 (2,6)	1,000

BeEAC – бендамустин, цитозар, этопозид, циклофосфан; BеEAM – бендамустин, этопозид, цитарабин, мелфалан; СЕАМ – ломустин, этопозид, цитарабин, мелфалан; NEAM – митоксантрон, этопозид, цитарабин, мелфалан; ВДХТ – высокодозная химиотерапия; ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания; ММ – множественная миелома; абс. (%) – абсолютное число пациентов и их доля от общего числа в группе; p – статистическая значимость различий между показателями в группах ММ и ЛПЗ

 

Таблица 2. Схемы поддерживающей терапии после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в группах пациентов с множественной миеломой и лимфопролиферативными заболеваниями

Поддерживающая терапия	Группа пациентов, абс. (%)			p
	Общая (n = 42)	ММ (n = 28)	ЛПЗ (n = 15)
Леналидомид	27 (38)	27 (96,4)	0	< 0,001
Ниволумаб	2 (2,8)	0	2 (6,3)	0,498
Ритуксимаб	3 (4,2)	0	3 (9,4)	0,247
Брентуксимаб	7 (9,9)	0	7 (21,9)	0,012
Темозоломид	1 (1,4)	0	1 (3,1)	1,000
Ибрутимиб	1 (1,4)	0	1 (3,1)	1,000
Даратумумаб	1 (1,4)	1 (3,7)	0	1,000

ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания; ММ – множественная миелома; абс. (%) – абсолютное число пациентов и их доля от общего числа в группе; p – статистическая значимость различий между показателями в группах ММ и ЛПЗ

 

Как видно из данных таблицы 3, существенных различий в ЭКГ-параметрах между группами пациентов до проведения ВДХТ с аутоТГСК не было. Так, синусовый ритм с нормальной ЧСС регистрировали у всех обследованных, а желудочковую экстрасистолию – только у 3 (4,2%). Продолжительность зубца P в среднем в общей группе была в пределах нормальных значений, однако широкий (более 110 мс) зубец Р выявлен у 21 (29,6%), а двугорбый – у 18 (25,4%) пациентов. Длительность интервала PQ находилась в пределах нормальных значений. Ни у кого из исследуемых исходно не было атриовентрикулярных блокад. Продолжительность комплекса QRS в среднем не превышала нормальных значений, максимальная длительность составила 110 мс, минимальная – 60 мс. Исходное удлинение интервала QTc по Базетту отмечено у 10 (14,1%) пациентов. Максимальное значение QTc составило 480 мс. У 6 (8,5%) исследуемых выявлена блокада правой ножки пучка Гиса. Изменения зубца T зарегистрированы у 14 (19,7%) пациентов, из них 9 (28,1%) было с диагнозом ММ.

 

Таблица 3. Данные электрокардиографии и эхокардиографии до проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в группах пациентов с множественной миеломой и лимфопролиферативными заболеваниями

Показатель исследования	Группа			p
	Общая (n = 71)	ММ (n = 32)	ЛПЗ (n = 39)
ЭКГ:
ЧСС, уд/мин	77 ± 12	75 ± 10	78 ± 13	0,477
зубец P, мc	103,1 ± 17,6	105,0 ± 13,9	101,5 ± 20,0	0,456
Р > 110 мс, абс. (%)	21 (29,6)	10 (31,3)	11 (28,2)	0,800
двугорбый Р, абс. (%)	18 (25,4)	11 (34,4)	7 (17,9)	0,170
PQ, мс	146 ± 32	144 ± 33	147 ± 32	0,934
QRS, мс	89,1 ± 8,6	89,1 ± 7,7	89,1 ± 9,3	0,803
QTc (по Базетту), мс	425 ± 30	429 ± 33	422 ± 27	0,611
удлиненный QTc (по Базетту), мс	10 (14,1)	5 (15,6)	5 (12,8)	0,746
QTc (по Фридерику), мс	407 ± 27	411 ± 31	405 ± 24	0,341
удлиненный QTc (по Фридерику), абс. (%)	1 (1,4)	1 (3,1)	0	0,443
блокада правой ножки пучка Гиса, абс. (%)	6 (8,5)	2 (6,3)	4 (10,3)	0,690
ЖЭС, абс. (%)	3 (4,2)	2 (6,3)	1 (2,6)	0,684
изменения T, абс. (%)	14 (19,7)	9 (28,1)	5 (12,8)	0,130
комбинированный показатель: удлиненный QTc и (или) изменение T, абс. (%)	21 (29,6)	12 (37,5)	9 (23,1)	0,188
ЭхоКГ:
КДИ, мл/м2	40 [35; 49]	42 [37; 49]	39 [35; 47]	0,165
КСИ, мл/м2	16 [13; 19]	16 [13; 19]	16 [13; 19]	0,894
ФВЛЖ, %	60 [57; 64]	62 [59; 68]	60 [58; 65]	0,087
GLS, %	19 [18; 20]	18,2 [17; 20, 8]	18,8 [18; 20, 3]	0,791
ИММЛЖ, г/м2	86 [69; 97]	92 [80; 101]	75 [65; 91]	0,002
VTI, см	20,0 [18; 22]	20,5 [18, 0; 21, 8]	19 [16, 6; 21, 6]	0,128
ИОЛП, мл/м2	25 [21; 30]	29 [25; 34]	23 [20, 5; 28]	0,112
E, см/с	72 [61; 85]	67 [57; 85]	74 [63; 85]	0,298
A, см/с	70 [60; 84]	77 [65; 85]	68 [56; 82]	0,171
E/A	1 [0, 8; 1, 3]	1 [0, 7; 1, 2]	1 [0, 9; 1, 5]	0,026
E’med, см/с	9 [8; 11]	8 [7; 9]	11 [9; 13]	< 0,001
E’lat, см/с	13 [11; 15]	12 [9, 25; 13]	14 [12; 18]	< 0,001
E/E’med	8 [6; 9]	9 [8; 10]	7 [6; 8]	0,001
E/E’, среднее	6,4 [5, 6; 7, 7]	7,6 [6, 1; 8, 5]	6,1 [5; 6, 8]	0,002

A – пик, характеризующий активную фазу диастолического наполнения левого желудочка (ЛЖ); E – пик, характеризующий пассивную фазу диастолического наполнения ЛЖ; E’lat – скорость движения митрального кольца в начале диастолы, измеренная в боковом базальном сегменте; E’med – скорость движения фиброзного кольца митрального клапана в начале диастолы, измеренная в перегородочном базальном сегменте; E/E’ среднее – отношение пика Е к среднему арифметическому значению суммы E’med и E’lat; GLS – глобальная продольная деформация ЛЖ; VTI – интеграл линейной скорости кровотока; ЖЭС – желудочковая экстрасистолия; КДИ – конечный диастолический индекс; ИММЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ; ИОЛП – индекс объема левого предсердия; КСИ – конечный систолический индекс; ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания; ММ – множественная миелома; ФВЛЖ – фракция выброса ЛЖ (по Симпсону); ЧСС – частота сердечных сокращений; ЭКГ – электрокардиография; ЭхоКГ – эхокардиография. Данные представлены в виде абсолютного числа пациентов и их доли от общего числа в группе (абс. (%)), среднего арифметического и стандартного отклонения (M ± SD), медианы и верхнего и нижнего квартилей (Me [Q1; Q3]); p – статистическая значимость различий между показателями в группах ММ и ЛПЗ

 

В среднем в общей группе обследованных не зафиксировано существенных нарушений в структуре и функции сердца по данным ЭхоКГ-исследования. Однако у пациентов с ММ, по сравнению с пациентами с ЛПЗ, выявлены больший ИММЛЖ, меньшая скорость движения фиброзного кольца митрального клапана в начале диастолы, измеренная как в перегородочном базальном сегменте (Е’med), так и в боковом базальном сегменте (E’med), и, соответственно, бόльшие величины соотношений E/E’med и E/E’lat, где Е – пик, характеризующий пассивную фазу диастолического наполнения ЛЖ (см. табл. 3).

Продолжительность зубца P статистически значимо коррелировала с наличием любого из классических факторов риска ССЗ (r = 0,281; p = 0,018): с мужским полом (r = 0,298; p = 0,012), возрастом (r = 0,366; p = 0,002), уровнем систолического (r = 0,306; p = 0,010) и диастолического (r = 0,280; p = 0,019) артериального давления, а также с размерами сердца – конечным диастолическим размером (r = 0,325; p = 0,006), конечным диастолическим индексом (r = 0,315; p < 0,001), конечным систолическим индексом (r = 0,242; p = 0,044), ИММЛЖ (r = 0,345; p = 0,003), ИОЛП (r = 0,322; p = 0,008). Вместе с тем статистически значимой связи удлинения зубца Р более 110 мс с вышеописанными показателями не установлено. Двугорбый зубец Р чаще встречался у пациентов с повышенным ИММЛЖ (χ² = 4,828; p = 0,038) и имел статистически значимую связь с увеличенным ИОЛП (r = 0,238; p = 0,049).

При оценке прогностической значимости исходных нарушений ЭКГ в отношении динамики показателей ЭхоКГ после ВДХТ с аутоТГСК установлено, что у пациентов с исходно удлиненным зубцом Р (> 110 мс) чаще обнаруживалось увеличение ИММЛЖ (ОШ 4,179; 95% ДИ 1,425–12,250; p = 0,015). Исходно двугорбый зубец Р предсказывал увеличение ИОЛП (ОШ 19,231; 95% ДИ 2,064–179,212; p = 0,004) после проведенной ВДХТ с аутоТГСК. На рисунке отражены показатели ИММЛЖ и ИОЛП после лечения в зависимости от исходного изменения зубца P, при этом связи других показателей ЭКГ с изменением ЭхоКГ не выявлено.

 

Сравнительная характеристика показателей эхокардиографии, проведенной после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в зависимости от исходных изменений зубца P (удлиненный, двугорбый): ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка (А); ИОЛП – индекс объема левого предсердия (Б). Данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М ± SD)

 

Мы не обнаружили связи исходно удлиненного QTc с типом ГЗО, демографическими показателями, наличием или отсутствием факторов риска ССЗ и кардиальной терапией, с предшествующей химио- или лучевой терапией и временем, прошедшим после нее. У пациентов с удлиненным QTc статистически значимо ниже оказалась ФВЛЖ, бόльшие значения толщины стенок ЛЖ и ИММЛЖ, а также чаще отмечался повышенный уровень NT-proBNP (табл. 4). Связи изменений зубца Т в исходном состоянии ни с одним из исследуемых ЭхоКГ-показателей не выявлено.

 

Таблица 4. Сравнительная характеристика исходных показателей эхокардиографии и биомаркера NT-proBNP в зависимости от наличия исходного удлинения QTc на электрокардиограмме пациентов с гематологическими злокачественными опухолями

Показатель	Группа		p
	Удлиненный QTc (n = 10)	Нормальный QTc (n = 61)
ЭхоКГ:
ФВЛЖ, %	57,6 ± 3,9	62,1 ± 5,4	0,024
GLS, %	18,4 ± 2,2	18,9 ± 2,3	0,487
МЖП, см	1,030 ± 0,095	0,936 ± 0,14	0,026
ЗСЛЖ, см	1,020 ± 0,092	0,898 ± 0,11	0,002
ИММЛЖ	94,5 ± 12,2	81,9 ± 20,7	0,051
TnT, пг/мл	0,1 [0, 05; 6, 5]	5,0 [0, 1; 7, 9]	0,142
повышение TnT, абс. (%)	0	2 (3,3)	1,000
Биомаркер:
NT-proBNP, пг/мл	112,5 [34, 4; 178, 0]	71,0 [27, 3; 112, 5]	0,178
повышение NT-proBNP, абс. (%)	5 (50)	12 (19,7)	0,039

GLS – глобальная продольная деформация левого желудочка (ЛЖ); NT-proBNP – натрийуретического гормона N-концевой пропептид; TnТ – тропонин Т; ЗСЛЖ – задняя стенка ЛЖ (толщина); ИММЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ; МЖП – межпредсердная перегородка (толщина); ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка по Симпсону; ЭхоКГ – эхокардиография. Данные представлены в виде абсолютного числа пациентов и их доли от общего числа в группе (абс. (%)), среднего арифметического и стандартного отклонения (M ± SD), медианы и верхнего и нижнего квартилей (Me [Q1; Q3]); p – статистическая значимость различий показателей в зависимости от наличия исходного удлинения QTc на ЭКГ

 

Комбинированный показатель ЭКГ-изменений (удлиненный интервал QTc и/или изменение зубца T) зарегистрирован у 21 (29,6%) пациента. Он слабо, но статистически значимо был ассоциирован с уровнем систолического и диастолического артериального давления (r = 0,297; p = 0,012), с наличием артериальной гипертензии (r = 0,276; p = 0,023) и с толщиной межжелудочковой перегородки (r = 0,262; p = 0,027). Комбинированный показатель ЭКГ-изменений (удлиненный интервал QTc и/или изменение зубца T) имел обратную связь со временем, прошедшим после окончания полихимиотерапии (r = -0,252; p = 0,036).

В отдаленном периоде после ВДХТ с аутоТГСК отмечено снижение ЧСС (от 77,0 ± 12,0 до 72,9 ± 13,4 уд/мин; р = 0,021), увеличение продолжительности зубца Р (от 103,1 ± 17,6 до 109,3 ± 19,4 мс; р = 0,022) и интервала PQ (от 146 ± 32 до 155,6 ± 30,1 мс; р = 0,007). Остальные ЭКГ-параметры существенно не отличались до и после ВДХТ с аутоТГСК: QRS – 89,1 ± 8,6 и 90,2 ± 9,6 мс (р = 0,729), QTc (по Базетту) – 425 ± 30,0 и 422,7 ± 26,3 мс (р = 0,548), QTc (по Фридерику) 407 ± 27 и 409 ± 20 мс (р = 0,854) соответственно.

После проведения ВДХТ с аутоТГСК в общей группе обследованных показатели ЭКГ в среднем значимо не изменились, но динамика на ЭКГ была разнонаправленной – у части пациентов исходно имевшиеся изменения исчезали: изменения зубца Т регрессировали у 9 из 24, нормализовалась исходно удлиненная величина QTc у 8 из 10 больных. Но у части пациентов были зарегистрированы вновь возникшие изменения на ЭКГ: у 11 (14,9%) выявлена увеличенная продолжительность зубца Р, у 3 (4,1%) – появление двугорбого зубца Р, у 5 (7%) – удлинение QTc по Базетту, у 2 (2,8%) – вновь возникшая блокада правой ножки пучка Гиса, у 8 (11,3%) – новые изменения зубца Т, соответственно, у 13 (18,3%) человек – комбинированный показатель.

Проведен анализ динамики показателей ЭхоКГ в зависимости от выявленных изменений на ЭКГ, в том числе вновь возникших. Так, вновь зарегистрированное изменение зубца Т после ВДХТ с аутоТГСК не было связано ни с одним из демографических и клинических факторов, но у этих больных чаще происходило и новое повышение уровня TnТ (χ² = 7,945; p = 0,025). У пациентов с вновь выявленными изменениями зубца Т на ЭКГ отмечено статистически значимое увеличение среднего значения ИММЛЖ с 90,5 до 102,8 г/м² (p = 0,018) и среднего значения ИОЛП с 22,4 до 26,9 мл/м² (p = 0,018). Новое увеличение продолжительности зубца Р чаще происходило у больных старше 50 лет (p = 0,044). Связи с биомаркерами и показателями ЭхоКГ не установлено.

У 5 (7,0%) пациентов с новым удлинением QTc средний его прирост составил 37,2 ± 20,6 мс. У 1 исследуемого прирост продолжительности QTc после ВДХТ с аутоТГСК составил 66 мс и достиг 471 мс. Наличие удлиненного QTc после ВДХТ с аутоТГСК было ассоциировано с повышенным уровнем NT-proBNP (> 125 пг/мл; χ² = 7,192; p = 0,021).

Методом линейной регрессии выявлена связь продолжительности QTc с уровнем NT-proBNP, описываемая уравнением: YQTc = 420,3 + 0,003 × XNT-proBNP. При увеличении NT-proBNP на 1 пг/мл следует ожидать удлинения продолжительности QTc на 0,003 мс (p = 0,027). Ни один из демографических, клинических, инструментальных и лабораторных показателей, включая состав ВДХТ, не имел прогностического значения в отношении удлинения QTc, за исключением поддерживающей терапии моноклональным антителом брентуксимабом, с которой имелась слабая, но статистически значимая корреляционная связь (r = 0,276; p = 0,022). При индивидуальном анализе выявлено, что у одного пациента с новым удлинением QTc имелись явные признаки дисфункции ЛЖ: значимое снижение ФВ на 18% и до 50% от исходного уровня, которое сопровождалось снижением GLS на 24,5% и до 14,8% от исходного уровня и соответствующим повышением NT-proBNP более 125 пг/мл, а также впервые возникшей блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Обсуждение

Выявление предикторов кардиотоксичности и соответствующее предварительное обследование пациентов имеет важное значение в успешном лечении больных с ГЗО. Согласно рекомендациям по кардиоонкологии оценка ЭКГ показана всем исследуемым до ВДХТ с аутоТГСК, а также после нее [1]. Это обусловлено тем, что исходно выявляемые изменения могут влиять на течение заболевания в посттрансплантационном периоде и на прогноз, определять изменения характера терапии.

Наряду с известными факторами риска (пожилой возраст, сердечно-сосудистые и сопутствующие заболевания, электролитные нарушения, структурные изменения сердца) аутоТГСК и химиотерапевтические препараты могут увеличивать частоту развития аритмий у пациентов с ММ [9]. Более высокий уровень NT-proBNP и креатинина отмечается у больных с нарушениями ритма по сравнению с теми, у кого таких нарушений нет [10].

Параметры ЭКГ могут служить не только предикторами развития ССЗ после ТГСК, но и быть ассоциированы с прогнозом. Так, у пациентов с ММ интервал QTc и ЧСС независимо оказались связаны с общей смертностью [11].

Во время проведения ВДХТ с аутоТГСК пациенты подвергаются не только специфическому химиотерапевтическому вмешательству, но и нередко антигрибковой и антибактериальной терапии, которая часто вызывает удлинение QT [12]. В исследовании R. Moghnieh и соавт. частота развития удлинения QTc после ТГСК наблюдалась у 15 (22%) пациентов, 8 (53,3%) из которых подвергались аутоТГСК [13].

В нашем исследовании наиболее часто зафиксированы изменения зубца Т, удлиненный QTс по Базетту и, соответственно, изменения комбинированного показателя. Интерпретируя данные, мы рассчитывали QTc не только по Базетту, но и по формуле Фридерика – это преимущественный метод, рекомендованный в случае онкологических заболеваний [14, 15]. По нашим данным, при коррекции QT по Фридерику существенно меньше пациентов имели удлиненный интервал QT. Это согласуется с результатами, полученными другими исследователями [16, 17]. В исследовании D. R. Richardson и соавт. средние QTc по формуле Базетта на 26,4 мс превышали показатель по Фридерику [17]. В нашей работе данное превышение составило 18,2 мс. В реальной клинической практике чаще используется показатель QTc (рассчитывается по формуле Базетта), поскольку большинство современных аппаратов ЭКГ автоматически делают расчет по этой формуле. Однако неточность измерения корригированного интервала QT может приводить к необоснованному отказу от противораковой терапии [17]. Это особенно важно, поскольку у онкологических пациентов в последнее время набирает популярность дистанционный мониторинг ЭКГ, в том числе и с оценкой QTc, при помощи специализированных устройств и приложений для смартфона. Следует учитывать, что такой мониторинг позволяет вовремя заподозрить различные нарушения ритма и скорректировать схемы лечения [18], но он может завышать число пациентов с удлиненным интервалом QTc.

Другое значимое изменение на ЭКГ, выявленное в ходе проведенного нами исследования, – изменение зубца Т. Появление новых изменений зубца Т на ЭКГ после ВДХТ с аутоТГСК было ассоциировано с новым повышением TnТ и более высокими ИОЛП и ИММЛЖ, что может отражать повреждение миокарда.

Следует обратить внимание на исходные изменения зубца Р (удлинение, раздвоение), которые обладали прогностической значимостью в отношении увеличения ИММЛЖ и ИОЛП после ВДХТ с аутоТГСК, понимая, что увеличение ИОЛП может быть предиктором развития нарушений сердечного ритма, в том числе фибрилляции предсердий. Вместе с тем у многих пациентов, исходно имевших ЭКГ-изменения, после проведения ВДХТ с аутоТГСК они регрессировали. Это может указывать на устранение неблагоприятного влияния именно опухолевого процесса. Аналогичные данные получены нами при анализе влияния ВДХТ с аутоТГСК на структурно-функциональное состояния сердца и сосудов [19].

Ограничения исследования

Ограничение данного исследования: регистрацию ЭКГ проводили в разные сроки после ВДХТ с аутоТГСК, а также не оценивали уровень электролитов в крови.

Заключение

Полученные нами результаты подтверждают необходимость проведения ЭКГ до ВДХТ с аутоТГСК, а также после нее. Перед планируемой ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ГЗО целесообразно оценивать продолжительность и конфигурацию зубца Р, так как его удлинение более 110 мс и (или) раздвоение может служить фактором риска увеличения ИММЛЖ и ИОЛП после ВДХТ с аутоТГСК. Найденные изменения зубца Т и удлинение QTc после ВДХТ с аутоТГСК связаны с признаками повреждения и дисфункции миокарда. Во избежание необоснованного отказа от противоопухолевой терапии в случаях удлиненного QTc, рассчитанного по Базетту, считаем целесообразным рекомендовать пересчет по формуле Фридерика.

Дополнительная информация

Финансирование

Исследование проводилось в рамках диссертационной работы «Кардиоваскулярные методы исследования в оценке риска высокодозной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с гемобластозами» за счет средств, выделенных Сеченовским Университетом на утвержденные научно-исследовательские работы.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Н. А. Потемкина, ответственный исполнитель исследования – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ и интерпретация полученных данных, статистический анализ, концепция и дизайн статьи, написание и редактирование текста, утверждение итогового варианта текста статьи; М. Г. Глезер – концепция и дизайн исследования, анализ и интерпретация полученных данных, утверждение окончательной версии статьи для публикации; П. Ш. Чомахидзе – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ и интерпретация полученных данных, утверждение окончательной версии статьи для публикации; П. А. Зейналова – ресурсное обеспечение исследования, утверждение итогового варианта текста рукописи; Г. Д. Петрова – ресурсное обеспечение исследования, утверждение окончательной версии статьи для публикации; А. И. Новикова – дизайн методологии; А. Н. Гасымов – поиск, анализ и обобщение данных литературы; М. Г. Полтавская, руководитель исследования – статистический анализ, концепция и дизайн статьи, написание и редактирование текста, утверждение окончательной версии статьи для публикации. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Об авторах

Надежда Александровна Потемкина

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: na_potemkina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5296-9313
SPIN-код: 3674-3535
Scopus Author ID: 58002185500

аспирант кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины, врач-кардиолог

Россия, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Мария Генриховна Глезер

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: 287ast@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1924

д-р мед. наук, профессор кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины

Россия, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Петр Шалвович Чомахидзе

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: petr7747@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1485-6072

д-р мед. наук, профессор кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины, врач-кардиолог отделения функциональной диагностики Университетской клинической больницы № 1 Клинического центра

Россия, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Первин Айдыновна Зейналова

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: zeynalova3@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1564-424X

д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии

Россия, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Галина Дмитриевна Петрова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: galina_petrova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-4207-2822

канд. мед. наук, заведующая отделением гематологии и трансплантации костного мозга, врач-гематолог

Россия, 115522, г. Москва, Каширское шоссе, 23

Алена Игоревна Новикова

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: novikova_a_i@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-2972-1795

ассистент кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины

Россия, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Артур Намигович Гасымов

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: gasymov.artur@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-9528-9578

студент 6-го курса лечебного факультета

Россия, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Мария Георгиевна Полтавская

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: m.poltavskaya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4463-2897

д-р мед. наук, профессор кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины, врач-кардиолог кардиологического отделения для больных инфарктом миокарда Университетской клинической больницы № 1 Клинического центра

Россия, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Список литературы

Дополнительные файлы