Взаимосвязь уровня асимметричного диметиларгинина с неконтролируемой артериальной гипертензией и стадией гипертонической болезни

Полный текст

Распространенность резистентной гипертензии в общей популяции составляет от 8,9 до 11,7% [1, 2], а факторы, связанные с ее развитием, включают ожирение, пожилой возраст, гипертрофию левого желудочка, эндотелиальную дисфункцию, альбуминурию, чрезмерное потребление соли и алкоголя, негроидную расу, сахарный диабет (СД), женский пол, хроническую болезнь почек и синдром обструктивного апноэ во сне [3–7]. Пациенты с резистентной гипертензией имеют худший сердечно-сосудистый прогноз в сравнении с пациентами, достигшими целевого уровня артериального давления (АД) [8, 9]. Недавний анализ данных исследования SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) показал, что пациенты с резистентной гипертензией, которые были рандомизированы в группу интенсивного снижения АД, имели лучшие исходы сердечно-сосудистых заболеваний, чем пациенты, рандомизированные в группу стандартной терапии, что позволяет предположить большую роль неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) [10]. Продолжается поиск биохимических и клинических маркеров, отражающих сниженный ответ на антигипертензивную терапию. Одним из таких маркеров может служить ADMA – молекула, приводящая к уменьшению синтеза NO, эндотелиальной дисфункции и вазоконстрикции [10].

Целевое АД должно быть достигнуто в течение трех месяцев. Однако, согласно действующим клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества, выписка из стационара после перенесенного гипертонического криза осуществляется при достижении безопасного стабильного уровня АД на фоне перорального приема препаратов [11, 12]. При этом критерии безопасного стабильного уровня АД клиническими рекомендациями не определяются, поэтому в реальной клинической практике часто стремятся к достижению целевого АД уже в стационаре с последующим наблюдением на амбулаторном этапе лечения.

В настоящем исследовании была выделена когорта пациентов, не достигших целевого АД ниже 140 и/или 90 мм рт. ст. в период госпитализации.

Цель – оценить состояние системы синтеза оксида азота и клинико-лабораторный профиль у больных в зависимости от стадии гипертонической болезни (ГБ) и достижения или недостижения целевого АД в период госпитализации.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено наблюдательное ретроспективное сплошное неконтролируемое исследование, в которое были включены 192 пациента в возрасте 45–65 лет, поступившие в круглосуточный стационар ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 25» г. Новосибирска с ГБ по поводу неосложненного гипертонического криза в период с ноября 2017 по май 2020 г. (рис. 1). В день выписки пациенты ретроспективно были разделены на 2 группы. К первой группе отнесены пациенты, у которых удалось достичь целевого АД в течение госпитализации (группа пациентов с целевым АД, n = 116), ко второй – пациенты с неконтролируемой АГ, у которых назначение трех антигипертензивных препаратов (включая диуретик) в оптимальных или максимально переносимых дозах не приводило к достижению целевого АД ниже 140 и/или 90 мм рт. ст. в период госпитализации (группа пациентов с нецелевым АД, n = 76).

 

Рис. 1. Дизайн исследования; ADMA (asymmetric dimethylarginine) – асимметричный диметиларгинин, NMMA (N-monomethyl-L-arginine) – N-монометил-L-аргинин, NOx – суммарный оксид азота, SDMA (symmetric dimethylarginine) – симметричный диметиларгинин, АД – артериальное давление, АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ЭКГ – электрокардиография, ЭхоКГ – эхокардиография

 

Для проверки гипотезы о влиянии выраженности эндотелиальной дисфункции на достижение целевого АД в исследуемых группах определялись следующие параметры: аргинин, симметричный диметиларгинин (SDMA), асимметричный диметиларгинин (ADMA), N-монометил-L-аргинин (NMMA), суммарный оксид азота (NOx).

Критерии соответствия

В исследование включались пациенты женского и мужского пола в возрасте от 40 до 65 лет с диагнозом неосложненного гипертонического криза.

В исследование не включались беременные и кормящие, больные с верифицированными злокачественными новообразованиями, пациенты c тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) менее 30 мл/мин/1,73 м²), пациенты с осложненным гипертоническим кризом, пациенты, отказавшиеся от добровольного включения в настоящее исследование.

Условия проведения

Исследование было проведено на базе терапевтического отделения ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 25» г. Новосибирска.

Продолжительность исследования

Исследование выполнялось в период с ноября 2017 по май 2020 г. Наблюдение осуществлялось в течение госпитализации.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам в период госпитализации выполнялись эхокардиография (аппарат для ультразвукового исследования Mindray DC-N3), электрокардиография (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях (аппарат ЭКГ ЭК 3Т-01-«Р-Д»/1, «Монитор»), суточный мониторинг АД (система мониторинга АД SCHILLER BR-102), биохимический анализ крови (глюкоза, холестерин, мочевина, креатинин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), общий анализ крови, измерение массы тела и роста, сбор анамнеза. Дополнительные лабораторные параметры – аргинин, SDMA, ADMA, NMMA – определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Аналитический этап высокоэффективной жидкостной хроматографии проводился на хроматографе Irica (Япония), использовались флюориметрический детектор Hitachi MPF-4, реактивы фирмы Sigma. Образцы были элюированы из колонки (Microsorb-MVTM, Varian, Walnut Creek) 0,96% раствором лимонной кислоты и метилового спирта в соотношении 68,5/31,5 (рН 6,8) при скорости 1 мл/мин, флюоресцентная детекция при длине волны 340 нм. Для определения NOx использовали набор фирмы R&D Systems, основанный на реакции Грисса.

Были проанализированы значения сывороточных концентраций ADMA в зависимости от стадии ГБ. Стадии ГБ устанавливались в соответствии с рекомендациями Российского общества кардиологов. Стадия II определялась при наличии бессимптомного поражения органов-мишеней: пульсовом давлении у пожилых пациентов ≥ 60 мм рт. ст., каротидной скорости пульсовой волны > 10 м/с, ЭКГ-признаках гипертрофии левого желудочка (индекс Соколова – Лайона > 35 мм), эхокардиографических признаках гипертрофии левого желудочка, альбуминурии 30–300 мг/сут, умеренной хронической болезни почек с СКФ > 30–59 мл/мин/1,73 м², лодыжечно-плечевом индексе < 0,9, выраженной ретинопатии (наличие кровоизлияний, экссудатов или отека соска зрительного нерва), а также при наличии неосложненного сахарного диабета. Стадия III устанавливалась при наличии диагностированных сосудистых или почечных заболеваний: цереброваскулярные заболевания (ишемический инсульт, геморрагический инсульт, ТИА, ИБС: инфаркт миокарда, стенокардия), реваскуляризация миокарда (методом чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования), наличие атероматозных бляшек при визуализации (стеноз ≥50%), сердечная недостаточность, в том числе с сохраненной ФВ ЛЖ:, заболевание периферических артерий, фибрилляция предсердий, а также при наличии осложненного СД.

Основной исход исследования

В результате исследования выявлено влияние уровня ADMA и СД 2-го типа на недостижение целевого уровня АД.

Методы регистрации исходов

Для регистрации исходов исследования использовалась тонометрия, а также суточный мониторинг АД.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено комитетом по этике ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол локального этического комитета № 102 от 24.11.2017). Экспертиза предоставленных документов показала, что инициативное исследование выполнено с соблюдением этических норм и правил, предусмотренных Распоряжением Высшей аттестационной комиссии «О порядке проведения биомедицинских исследований у человека» (Бюллетень Высшей аттестационной комиссии № 3, 2002 г.). Все пациенты дали согласие на участие в исследовании в соответствии с международными этическими требованиями Всемирной организации здравоохранения.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения Statistica 12.1 StatSoft®. Вариационные ряды тестировались на нормальность с помощью критериев Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Для сравнения двух независимых групп использовали метод Манна – Уитни, критерий Краскела – Уоллиса. Описательная статистика представлена медианой (Me) и 25-м и 75-м процентилями [Q25%; Q75%]. При оценке корреляционной связи пользовались ранговым методом Спирмена. Для сравнения качественных признаков использовали точный двусторонний тест Фишера. При р > 0,05 нулевая гипотеза (H0) отклонялась, и изменения между группами считались статистически значимыми. Логит-регрессия в случае бинарного отклика проводилась в программе IBM SPSS Statistics (версия 23.0) методом отбора переменных для логистической регрессии (обратное исключение Вальда). Многофакторный анализ включал следующие переменные: ADMA, SDMA, NMMA, L-аргинин, NOx, CКФ, индекс массы тела (ИМТ), возраст, бронхиальная астма, мужской пол, возраст старше 60 лет, СД 2-го типа и курение. Вычислялись R² Нэйджелкерка и уровень значимости (р). Затем строилась ROC-кривая с вычислением площади под кривой AUC (англ. area under curve).

Результаты

Объекты (участники) исследования

Группы пациентов значимо не различались по возрасту и полу (табл. 1). Не было статистически значимых различий и в статусе курения. Наличие СД 2-го типа при неконтролируемой АГ зарегистрировано у 31,6% (n = 24) больных, тогда как в группе пациентов, достигших целевых значений АГ, таких было лишь 3,5% (отношение шансов (ОШ) 12,9, 95% доверительный интервал (ДИ) 4,2–39, p < 0,001), что говорит об исключительном влиянии СД на контроль АД (см. табл. 1). Кроме того, в группе пациентов, не достигших целевого АД, отмечалось снижение СКФ и повышение ИМТ.

 

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика госпитализированных пациентов с гипертонической болезнью в зависимости от наличия неконтролируемой артериальной гипертензии

Параметр	Пациенты с целевым АД (n = 116)	Пациенты с нецелевым АД (n = 76)	Значение р
Возраст, Ме [Q25%; Q75%], годы	58 [50; 62]	58 [51; 62]	0,61
Мужской пол, % (абс.)	38,8 (45)	28,9 (22)	0,17
Возраст старше 60 лет, % (абс.)	38,8 (45)	36,8 (28)	0,88
Сахарный диабет 2-го типа, % (абс.)	3,5 (4)	31,6 (24)	< 0,001
Курение, % (абс.)	17,2 (20)	21,1 (16)	0,57
CКФ, мл/мин/1,73 м2, Ме [Q25%; Q75%]	77,3 [67, 6; 87, 3]	71,2 [59, 6; 83, 1]	0,008
ИМТ, Ме [Q25%; Q75%]	28,4 [24, 9; 34, 0]	31,4 [27, 5; 35, 2]	0,04

АД – артериальное давление, ИМТ – индекс массы тела (кг/м2), СКФ – скорость клубочковой фильтрации

 

Основные результаты исследования

Получены следующие результаты (указаны медианы и квартили 25% и 75%). Концентрации ADMA возрастали в зависимости от стадии ГБ: I стадия – 0,75 мкмоль/л [0, 66; 0, 7], II стадия – 1,14 мкмоль/л [0, 87; 1, 39], III стадия – 1,38 мкмоль/л [1, 22; 1, 49] (p < 0,001). При попарном сравнении уровень значимости между всеми подгруппами был р < 0,01. При оценке корреляционной связи между уровнем ADMA и стадией ГБ ранговым методом Спирмена выявлена умеренной силы прямая связь +0,39 (р < 0,05). В отличие от АDMA концентрация SDMA и NMMA, L-аргинина и NOx статистически значимо зависела от стадии ГБ (табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели системы синтеза оксида азота в зависимости от стадии гипертонической болезни

Показатель, Ме [Q25%; Q75%], мкмоль/л	Стадия гипертонической болезни			Значение р
	I	II	III
ADMA	0,75 [0, 66; 0, 78]	1,14 [0, 87; 1, 39]	1,38 [1, 22; 1, 49]	< 0,0001
SDMA	0,77 [0, 6; 0, 93]	0,84 [0, 67; 1, 01]	0,91 [0, 70; 1, 01]	0,36
NMMA	0,27 [0, 19; 0, 35]	0,30 [0, 19; 0, 38]	0,23 [0, 18; 0, 28]	0,16
L-аргинин	40,2 [36, 6; 48, 6]	41,3 [37, 2; 45, 4]	40,0 [37, 6; 42, 2]	0,40
NOx	23,1 [17, 8; 29, 7]	21,2 [17, 7; 27, 4]	21,7 [18, 5; 26, 9]	0,88

ADMA (asymmetric dimethylarginine) – асимметричный диметиларгинин, NMMA (N-monomethyl-L-arginine) – N-монометил-L-аргинин, NOx – суммарный оксид азота, SDMA (symmetric dimethylarginine) – симметричный диметиларгинин

 

Показатели эхокардиографии среди пациентов исследуемых групп значимо не различались (табл. 3).

 

Таблица 3. Эхокардиографические показатели в зависимости от наличия неконтролируемой артериальной гипертензии

Показатель, Ме [Q25%; Q75%]	Пациенты с целевым АД (n = 116)	Пациенты с нецелевым АД (n = 76)	Значение р
Конечно-диастолический размер ЛЖ, мм	46,7 [45, 2; 48, 2]	47,9 [46, 0; 48, 9]	0,14
Конечно-систолический размер ЛЖ, мм	29,5 [29, 0; 30, 6]	31,1 [29, 1; 30, 9]	0,17
МЖП, мм	10,2 [9, 9; 10, 7]	10,5 [10, 2; 11, 1]	0,24
Индекс массы миокарда ЛЖ, г/м2	100,2 [99, 5; 109, 0]	112,0 [101; 111]	0,06
Фракция выброса ЛЖ (Biplan), %	65 [60; 71]	64 [61; 67]	0,13
E/A	1,22 [1, 02; 1, 38]	1,05 [0, 96; 1, 34]	0,22

E/A – отношение максимальной скорости кровотока во время раннего диастолического наполнения (E) к максимальной скорости потока во время предсердной систолы (A), АД – артериальное давление, ЛЖ – левый желудочек, МЖП – межжелудочковая перегородка

 

Что касается лабораторных показателей, в подгруппе неконтролируемой АГ отмечалось значимое повышение сывороточных концентраций ADMA и SDMA (табл. 4). Среди пациентов с нецелевым АД статистически значимо чаще встречалась III стадия ГБ (ОШ 3,44, 95% ДИ 1,23–9,6, p = 0,02) и реже – I стадия (ОШ 0,1, 95% ДИ 0,01–0,76, p = 0,006) (рис. 2).

 

Таблица 4. Показатели системы синтеза оксида азота в зависимости от наличия неконтролируемой артериальной гипертензии

Показатель, Ме [Q25%; Q75%], мкмоль/л	Пациенты с целевым АД	Пациенты с нецелевым АД	Значение р
ADMA	1,07 [0, 79; 1, 34]	1,25 [0, 99; 1, 47]	0,002
SDMA	0,81 [0, 65; 0, 92]	0,93 [0, 74; 1, 06]	0,03
NMMA	0,28 [0, 19; 0, 38]	0,28 [0, 2; 0, 37]	0,9
L-аргинин	41,3 [37, 4; 46, 2]	40,5 [35, 6; 44, 4]	0,16
NOx	21,7 [18, 1; 29]	21,5 [17, 1; 26]	0,4

ADMA (asymmetric dimethylarginine) – асимметричный диметиларгинин, NMMA (N-monomethyl-L-arginine) – N-монометил-L-аргинин, NOx – суммарный оксид азота, SDMA (symmetric dimethylarginine) – симметричный диметиларгинин

 

Рис. 2. Стадии гипертонической болезни (ГБ) в зависимости от наличия неконтролируемой артериальной гипертензии; АД – артериальное давление

 

Для оценки влияния множества факторов на недостижение целевого АД на госпитальном этапе была выполнена логистическая регрессия. Получено значение R2 Нэйджелкерка 0,27 при уровне значимости р = 0,0001. Значимыми факторами, влияющими на недостижение целевого АД, оказались уровень ADMA и наличие СД 2-го типа (табл. 5). Модель обладает чувствительностью 82,1% и специфичностью 70,9%. При построении ROC-кривой для регрессионной модели AUC = 0,72 (рис. 3).

 

Таблица 5. Значимые факторы, влияющие на контроль гипертонической болезни (многофакторный анализ)

Параметр	В	Среднеквадратичная ошибка	Вальд	Значение р	Exp (B)
ADMA	1,889	0,544	12,075	0,001	6,614
СД 2-го типа	2,723	0,586	21,608	0,0001	15,220
Константа	-2,969	0,680	19,039	0,0001	0,051

ADMA – асимметричный диметиларгинин (asymmetric dimethylarginine), СД – сахарный диабет

 

Рис. 3. ROC-кривая для регрессионной модели вклада асимметричного диметиларгинина и сахарного диабета 2-го типа в недостижение целевого артериального давления

 

Дополнительные результаты исследования

В результате исследования установлена взаимосвязь между стадией ГБ и уровнем ADMA. Чем выше стадия ГБ, тем выше была сывороточная концентрация ADMA.

Нежелательные явления

В ходе проведения исследования нежелательных явлений отмечено не было.

Обсуждение

В настоящем исследовании установлено повышение ADMA и SDMA у пациентов, не достигших целевых значений АД в период госпитализации. Кроме того, эти пациенты имели статистически значимо более высокий ИМТ, чем пациенты с целевым уровнем АД, также у них чаще наблюдались СД 2-го типа и снижение СКФ. При многофакторном анализе статистически значимый вклад в недостижение целевого АД в период госпитализации вносили повышение ADMA и наличие СД 2-го типа.

В результате исследования установлено, что уровень ADMA увеличивается с повышением стадии ГБ.

По мнению ряда авторов, измерение концентрации ADMA в плазме или сыворотке можно использовать в качестве маркера неблагоприятных исходов [13–15]. Кроме того, установлено: физические нагрузки оказывают сильное положительное влияние на соотношение аргинина/ADMA в плазме [15]. В настоящее время продолжается разработка препаратов, снижающих уровень ADMA. Поскольку PRMT (протеин-аргинин-метилтрансферазы) контролируют выработку ADMA, а DDAH (диметиларгинин-диметиламино-гидролаза) и AGXT2 (аланин-глиоксилат-аминотрансфераза 2) регулируют его метаболизм, обнаружение и применение специфических ингибиторов PRMT (GSK3368715), активаторов DDAH (NT-747) или активаторов AGXT2 могут представлять потенциальные терапевтические мишени [10].

Ранее была выявлена взаимосвязь СД и АГ. Диабетические осложнения (макро- и микроангиопатии) в значительной степени вызваны ремоделированием сосудов и зависят от различных компонентов метаболического синдрома, включая гипертонию, диабет, дислипидемию и ожирение. Сосуществование АГ и диабета связано с 6-кратным увеличением риска сердечно-сосудистых событий по сравнению со здоровыми людьми [6]. Полученные данные подчеркивают исключительную роль влияния СД и ожирения на контроль АД.

Резистентная АГ часто встречается у пациентов с хроническим заболеванием почек и приводит к неблагоприятным сердечно-сосудистым исходам и развитию почечной недостаточности [8]. По результатам настоящего исследования недостижение целевого АД в период госпитализации также было ассоциировано со статистически значимым снижением СКФ (расчет по формуле CKD-EPI).

Кроме этого, согласно результатам нашего исследования, значения сывороточных концентраций ADMA повышаются в зависимости от стадии ГБ, что, вероятно, свидетельствует о прогрессировании дисфункции эндотелия. Регрессионный анализ подтвердил значимый вклад ADMA и наличия СД 2-го типа в недостижение целевого АД в течение госпитализации.

Практическая значимость результатов исследования определяется возможностью их использования в реальной клинической практике. Оценка степени нарушения в системе синтеза оксида азота позволит выделить группы риска, а также предложить ряд мер, направленных на снижение уровней ADMA.

Коррекция высоких концентраций эндогенных ингибиторов оксида азота – сложная фармакологическая задача. Разрабатываются различные терапевтические подходы, однако до настоящего времени конкретный агент, снижающий ADMA, все еще недоступен, хотя способность снижать уровни ADMA и описана для ряда препаратов. Среди групп таких лекарственных веществ выделяют статины, сартаны, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и бигуаниды. Несмотря на то что удается достигнуть некоторого снижения плазменной концентрации ADMA на фоне терапии данными препаратами, остается неясным, какие молекулярные механизмы ответственны за этот эффект [10].

Ограничения исследования

Согласно клиническим рекомендациям, целевые цифры АД у пациентов с ГБ должны быть достигнуты в течение трех месяцев терапии. Было бы целесообразным проведение дальнейших исследований с целью определения роли ADMA как маркера резистентной АГ с более длительным периодом наблюдения и контролем ADMA в нескольких точках.

Заключение

Предыдущие исследования показали, что уровни асимметричного диметиларгинина (ADMA) тесно связаны с гипертонией, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [16]. Резистентная АГ статистически значимо увеличивает риск развития ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, инсульта и хронической болезни почек, а также обусловливает более высокий риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и повышенную смертность от всех причин. Своевременная диагностика и лечение резистентной АГ могут снизить сопутствующие риски и улучшить краткосрочный и долгосрочный прогноз [17]. По результатам настоящего исследования установлена статистически значимая ассоциация между наличием СД 2-го типа и повышением уровня ADMA с недостижением целевого АД у пациентов в период госпитализации по поводу неосложненного гипертонического криза, что свидетельствует о важной роли эндотелиальной дисфункции в регуляции АД. Определение ADMA может способствовать выявлению пациентов с потенциально худшим ответом на антигипертензивную терапию. Это необходимо учитывать при выборе схемы лечения и мониторинге АД. Кроме того, ADMA представляется перспективной мишенью для создания новых групп лекарственных препаратов.

Дополнительная информация

Финансирование

Исследование выполнено в рамках проведения диссертационной работы «Влияние бронхиальной астмы и гипертонической болезни на развитие эндотелиальной дисфункции, сопряженной с синтезом оксида азота», работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. На момент проведения исследования А. Н. Стафеев был аспирантом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Участие авторов

А. Н. Стафеев – концепция и дизайн исследования, набор клинического материала, статистическая обработка данных, анализ полученных данных, написание текста; Н. И. Логвиненко – анализ результатов, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; С. В. Астраков – анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Об авторах

Александр Николаевич Стафеев

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: i@stafeev-pro.ru
ORCID iD: 0000-0001-9350-968X

ассистент кафедры госпитальной терапии № 2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Россия, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

Надежда Ивановна Логвиненко

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: nadejda-logvinenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3091-0593

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей

Россия, 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

Сергей Викторович Астраков

ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 25»

Email: gkb25nsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5251-5362

д-р мед. наук, профессор, главный врач

Россия, 630075, г. Новосибирск, ул. Александра Невского, 1А

Список литературы

Дополнительные файлы