Optimization of the follow-up and treatment of patients with acromegaly with the SAGIT^® tool

Full Text

Акромегалия – хроническое заболевание, характеризующееся постоянной гиперсекрецией гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1), что приводит к формированию коморбидных заболеваний, снижению качества и продолжительности жизни [1–3]. У больных с активной акромегалией значительно чаще по сравнению с больными в ремиссии регистрируют сердечно-сосудистые заболевания, нарушения углеводного обмена, злокачественные новообразования, синдром апноэ сна и другие заболевания [4, 5]. Цель лечения акромегалии – достижение уровня ГР < 2,5 нг/мл и/или нормализация уровня ИРФ-1 в соответствии с поло-возрастными референсными значениями [1–3, 6]. Эти маркеры выбраны не случайно: установлено, что именно при таких гормональных показателях продолжительность жизни пациентов с акромегалией восстанавливается до общепопуляционного уровня [7, 8]. Однако не всегда достижение целевых концентраций ГР и ИРФ-1 сопровождается регрессом коморбидных заболеваний и улучшением качества жизни [5, 9–16].

Основная причина заболевания – ГР-продуцирующие опухоли гипофиза (соматотропиномы). В большинстве случаев они имеют экстраселлярный рост, то есть распространяются за пределы турецкого седла, что вследствие сдавления окружающих тканей головного мозга может приводить к возникновению таких симптомов, как головные боли, гипопитуитаризм, хиазмальный синдром [1–5]. Эти нарушения также должны учитываться при выборе тактики лечения.

Таким образом, на состояние пациента значительное влияние оказывают не только уровни ГР и ИРФ-1, но и особенности соматотропиномы, степень выраженности основных симптомов акромегалии, наличие сопутствующих заболеваний и другие факторы. Накопленный опыт ведения пациентов с акромегалией показал, что решение о необходимости оптимизации лечения недостаточно принимать только по результатам определения уровней ГР и ИРФ-1, а следует проводить комплексную оценку состояния больного, при этом такая оценка должна быть унифицированной.

Особенности курации пациентов с акромегалией

Согласно международным согласительным документам, курация пациентов с опухолями гипофиза должна выполняться в специализированных экспертных центрах (англ. Pituitary Tumors Centers of Excellence) [17–19], где в составе мультидисциплинарной команды работают квалифицированные специалисты, имеющие многолетний опыт диагностики и лечения гипоталамо-гипофизарных заболеваний, в том числе акромегалии. В реальной клинической практике это условие не всегда выполнимо. Пациенты получают разовую необходимую помощь в таком специализированном центре, но затем наблюдаются, получают назначенное медикаментозное лечение и контактируют с врачом-эндокринологом по месту жительства. Так, в Московской области у большинства врачей-эндокринологов по месту жительства наблюдается не более одного пациента с акромегалией, что существенно затрудняет приобретение врачом клинического опыта. Эта ситуация не уникальна и встречается как в других регионах России, так и в других странах. Кроме того, как было показано в специальном исследовании по сравнению двух центров, курирующих пациентов с акромегалией, могут практиковаться различные подходы к диагностике и лечению [20]. Международные профессиональные сообщества и Российская ассоциация эндокринологов регулярно обновляют клинические рекомендации, тем самым создаются объективные условия для того, чтобы врач с любым уровнем знаний мог оказать пациенту квалифицированную медицинскую помощь [1–3, 5, 6]. Тем не менее времени, отведенного на стандартный прием, может быть недостаточно для того, чтобы изучить и вдумчиво применить клинические рекомендации в каждом конкретном случае. Решением этих проблем могла бы стать стандартизированная комплексная оценка состояния пациента с акромегалией. Она помогла бы практикующим эндокринологам точнее охарактеризовать активность и тяжесть заболевания, а также стала бы основой для принятия решения о необходимости оптимизации дальнейшей терапии.

Унифицированный клинический инструмент для оценки состояния пациента с акромегалией SAGIT® (САГИТ)

За последнее десятилетие разработаны два клинических инструмента SAGIT^® и ACRODAT^® – системы стандартизации оценки состояния пациента с акромегалией, которые рекомендованы международными экспертами и все более широко применяются в ведении пациентов с данным заболеванием [21].

В настоящей статье мы впервые знакомим русскоязычного читателя с инструментом SAGIT^® [22, 23]. Это система комплексной оценки состояния пациента, учитывающая не только показатели ГР и ИРФ-1, но и клинические проявления акромегалии, ассоциированные заболевания и размеры соматотропиномы. Применение этого инструмента позволяет минимизировать время для принятия решения о необходимости изменения/дополнения проводимого лечения как акромегалии, так и коморбидных заболеваний. Врач-эндокринолог, не имеющий достаточного опыта в ведении пациентов с акромегалией, на основе этой системы может принять решение о необходимости направления пациента в специализированный центр.

Система была разработана в 2014 г. международной группой экспертов по изучению акромегалии [22]. В ходе первого пилотного исследования SAGIT^® большинство участников отметили полезность и простоту ее использования, а также посчитали, что шкала применима для клинических и/или научных целей [23]. Результаты крупного международного неинтервенционного многоцентрового проспективного двухлетнего исследования с участием 227 пациентов позволили валидизировать данную систему [24]. Для оценки состояния пациента были использованы ключевые клинические и биохимические параметры акромегалии, а именно:

• Симптомы и признаки;
• Ассоциированные заболевания;
• уровни ГР;
• уровни ИРФ-1;
• особенности соматоТропиномы.

Каждый из 5 компонентов выражается в баллах (таблица). Наличие каждого из 4 включенных в систему основных симптомов (САГИТ-С) или каждого из 6 ассоциированных заболеваний (САГИТ-А) дает 1 балл. Кроме того, как видно из таблицы, предложена определенная градация для гормональных показателей (компоненты САГИТ-Г и САГИТ-И) и объема соматотропиномы (САГИТ-Т). Общие баллы по шкале САГИТ могут варьировать от 0 до 22, при этом чем выше баллы – тем тяжелее течение заболевания.

Инструмент САГИТ – система комплексной оценки состояния пациента с акромегалией [22] (перевод автора)

ВГН – верхняя граница нормы, ГР – гормон роста, ИРФ-1 – инсулиноподобный ростовой фактор 1-го типа, ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест

Отличия оценки по САГИТ от рутинных методов определения контроля акромегалии

Как известно, ключевая роль в определении активности заболевания принадлежит гормональным показателям – концентрациям ГР и ИРФ-1. Биохимическому контролю акромегалии соответствуют баллы «0–1» компонентов САГИТ-Г и САГИТ-И. Однако система позволяет провести многокомпонентную оценку состояния больного с акромегалией и выйти за рамки оценки биохимического контроля: у пациента с адекватно контролируемым заболеванием количество баллов не должно превышать 1 также в разделах САГИТ-С и САГИТ-Т. Доказано, что биохимические параметры прямо коррелируют с симптоматикой заболевания и обратно – со смертностью пациентов с акромегалией [7, 8, 25]. Кроме того, важное значение для определения состояния пациента имеет размер соматотропиномы (исходный и достигнутый в ходе лечения), на чем неоднократно акцентировали внимание международные клинические рекомендации [2, 3, 5]. Опыт применения САГИТ показывает, что у пациентов с контролируемой акромегалией по данным гормональных параметров отмечаются и более низкие баллы компонентов, оценивающих симптомы (САГИТ-С) и объем соматотропиномы (САГИТ-Т) [24].

У пациентов с контролируемой и неконтролируемой акромегалией количество ассоциированных коморбидных заболеваний (САГИТ-А) может значимо не различаться [22]. Этот факт имеет несколько объяснений. Во-первых, как уже упоминалось выше, не все сопутствующие заболевания обратимы после достижения биохимического контроля [9–14]. Например, частота синдрома апноэ во сне практически не снижается после достижения биохимического контроля [9]. Нарушения углеводного обмена могут даже прогрессировать на фоне лечения аналогами соматостатина, несмотря на достижение биохимического контроля [11–13]. Высокая частота переломов позвонков и/или прогрессирование остеоартрита отмечается даже у пациентов с контролируемой акромегалией [14–16]. В этой связи учет коморбидных заболеваний представляется важной составляющей оценки состояния пациентов вне зависимости от достижения контроля. Во-вторых, эти данные могут указывать на то, что многие пациенты не получают адекватного лечения сопутствующих заболеваний. И, в-третьих, отсутствие различий по числу ассоциированных коморбидных заболеваний независимо от достижения биохимического контроля может говорить о поздней диагностике акромегалии и/или о резистентности к лечению у данного пациента, так как длительность хронической гиперпродукции ГР (до диагностики заболевания и в процессе достижения биохимического контроля) прямо коррелирует с количеством сопутствующих заболеваний [25].

Как использовать САГИТ в реальной клинической практике

Применение САГИТ в клинической практике должно помочь врачу решить вопрос о необходимости оптимизации лечения акромегалии, чтобы сократить длительность воздействия избыточных концентраций ГР и ИРФ-1, что, в свою очередь, позволит избежать развития необратимых сопутствующих заболеваний.

Состояние пациента с акромегалией может быть оценено при помощи САГИТ на любом этапе клинического пути. Оптимальна, по всей видимости, оценка в момент диагностики и каждые 6–12 месяцев по итогам очередного обследования. Снижение общего количества баллов тяжести заболевания на фоне проводимого лечения свидетельствует об оптимальности выбранной тактики лечения, хотя, как обсуждалось выше, необходимо учитывать не только общий балл, но и их количество по отдельным компонентам.

В оценке активности акромегалии участвуют 4 из 5 компонентов САГИТ: признаки и симптомы (САГИТ-С), уровни ГР (САГИТ-Г), уровни ИРФ-1 (САГИТ-И) и размер опухоли (САГИТ-T). Два балла и более по каждому из этих компонентов указывают на активную акромегалию – состояние, нуждающееся в незамедлительной оптимизации терапии, для чего пациенты могут быть направлены в экспертный центр с целью принятия решения о дальнейшей тактике лечения. Если по каждому из этих компонентов набирается не более 1 балла, значит, акромегалия контролируема и пациент может продолжить наблюдение или назначенное медикаментозное лечение.

Пациенты с низкими баллами по компонентам САГИТ-С, САГИТ-Г, САГИТ-И и САГИТ-T и высокими баллами по компоненту САГИТ-А нуждаются в лечении коморбидных заболеваний в дополнение к лечению, направленному на установление биохимического контроля [24].

Особые ситуации применения инструмента САГИТ

За определение биохимического контроля акромегалии отвечают компоненты САГИТ-Г и САГИТ-И. У каждого четвертого больного с активной акромегалией в момент диагностики заболевания базальный уровень ГР может быть менее 2–2,5 нг/мл (то есть соответствовать целевому), несмотря на значительно повышенные концентрации ИРФ-1. У таких пациентов клиническая симптоматика принципиально не отличается от таковой у больных с повышенными концентрациями ГР. Это указывает на важность влияния на состояние пациента суммарных суточных концентраций ГР (что отражает концентрация ИРФ-1). В таких случаях степень нарушения соматотропной секреции может лучше показать уровень ГР в ходе теста с нагрузкой глюкозой.

У пациентов, получающих лечение антагонистом ГР пэгвисомантом, уровень ГР не валиден, поэтому в таких ситуациях в соответствии с международными рекомендациями [2, 3] используется только определение уровня ИРФ-1. Соответственно, в системе САГИТ оценивается компонент САГИТ-И, тогда как компонент САГИТ-Г исключается из дальнейшего анализа. При сравнении в динамике общего количества баллов САГИТ необходимо учитывать это исключение.

Различные исследования и наш собственный опыт показывают, что медикаментозное лечение аналогами соматостатина первого поколения октреотидом и ланреотидом может привести к значимому уменьшению размера опухоли даже у пациентов, не достигших биохимического контроля [26, 27]. Уменьшение объема соматотропиномы свидетельствует об эффективности проводимого медикаментозного лечения и отмечается у пациентов, демонстрирующих пусть не полный, но хотя бы частичный биохимический ответ на проводимое лечение. Несмотря на то что уровни ГР и/или ИРФ-1 не достигают целевых показателей, в процессе лечения они снижаются на 50% и более, что сопровождается уменьшением клинической симптоматики. Размер соматотропиномы признан значимым фактором контроля заболевания вне зависимости от биохимических параметров и может стать детерминантой принятия клинических решений [2, 3, 28, 29]. Уменьшение количества баллов по компонентам САГИТ-С, САГИТ-Г, САГИТ-И и САГИТ-T может быть основой для продолжения назначенного лечения, несмотря на отсутствие полного биохимического контроля. В то же время значительный размер опухоли или сохраняющаяся клиническая симптоматика (2 балла и более по компонентам САГИТ-С или САГИТ-Т) могут инициировать вопрос о смене терапии, даже если по компонентам САГИТ-Г или САГИТ-И набрано от 0 до 1 балла (то есть достигнуты целевые биохимические показатели контроля акромегалии).

Заключение

У пациентов с акромегалией после успешного достижения биохимического контроля (целевых значений ГР и/или ИРФ-1) ожидаемая продолжительность жизни может быть сравнима с таковой у населения в целом [7, 8]. В фокусе лечения больного акромегалией должно быть также снижение количества и тяжести ассоциированных заболеваний [5]. Именно поэтому так важно избегать терапевтической инерции и минимизировать время до достижения биохимического контроля, а также тщательно подбирать лечение коморбидных заболеваний [1, 3, 5, 28]. Для решения этих задач была создана система SAGIT^® (САГИТ). К одному из основных преимуществ ее использования следует отнести возможность получения всесторонней оценки пациентов с акромегалией с учетом клинических и лабораторно-инструментальных параметров, благодаря более широкому подходу, чем определение только уровней гормонов [22, 23]. С помощью инструмента САГИТ можно проводить стандартизированную оценку пациентов, сравнивать состояние пациентов, наблюдающихся у разных врачей как в одном, так и в разных центрах [29–32]. Ключевая унифицированная информация, полученная с использованием САГИТ, должна стать основой для быстрого принятия решения о необходимости оптимизации лечения пациента с акромегалией (в том числе маршрутизации в экспертный центр для принятия решения о дальнейшей тактике лечения) [3, 5, 6, 19].

Применение САГИТ рекомендовано к внедрению в клиническую практику мировыми профессиональными сообществами [2, 3, 5]. Представляется целесообразным проведение исследований с участием российских пациентов с акромегалией для определения возможности использования САГИТ в отечественной клинической практике.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

About the authors

Irena A. Ilovayskaya

Author for correspondence.
Email: irena.ilov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3261-7366

MD, PhD, Associate Professor, Head of Department of Neuroendocrinal Diseases, Unit of General Endocrinology

References

Supplementary files