Evaluation of serum markers of the immune response and bone metabolism facilitates early detection of psoriatic arthritis in patients with psoriasis

Full Text

Псориатический артрит (ПА) – хроническое прогрессирующее заболевание суставов и соединительной ткани, как правило, ассоциированное с псориазом и являющееся его грозным осложнением. Распространенность ПА в общей популяции составляет 0,001–1,5%, а среди больных псориазом ПА встречается с частотой от 6,2 до 48% [1]. В России распространенность псориаза достигла 217,4 на 100 000 населения, ПА – 12,3 на 100 000 населения. Мужчины и женщины заболевают ПА одинаково часто, при этом выделяют два пика заболеваемости: один приходится на подростковый (15–18 лет), второй – на зрелый возраст (35–45 лет) [2].

Отмечается тенденция к запоздалой диагностике заболевания. Даже при своевременном выявлении и рациональном лечении ПА значительно снижает качество жизни, затрагивая все ее аспекты, а экономическое бремя, связанное с ПА, оценивается почти в 9 млрд рублей в год (около 450 тысяч рублей на одного пациента) [3]. При несвоевременной диагностике и неполноценном лечении заболевание приводит к ранней утрате трудоспособности, инвалидности и повышенной смертности больных в общей популяции. Диагноз «псориатический артрит» устанавливается с помощью классификационных критериев CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis, 2006) [4–6]. Чувствительность и специфичность данных критериев высоки: 91,4 и 98,7% соответственно. Однако часть пациентов, которые не проходят по данным критериям, в будущем заболевают ПА. Вместе с тем часть пациентов с псориазом набирают по критериям CASPAR 3 и более баллов, но не имеют установленного ПА [6, 7].

Предпринимаются многочисленные попытки выделить прогностические факторы ПА в сыворотке крови, однако специфичные лабораторные показатели для этого заболевания до сих пор не выявлены [8]. Патогенез ПА тесно связан с глубоким феноменом Кёбнера – аналогом кожной изоморфной реакции, при котором происходит постепенное ремоделирование костной и соединительной ткани в ответ на механическое воздействие, в том числе микротравматизацию [7]. Это находит отражение в соответствующих изменениях со стороны биохимических параметров иммунного и костного метаболизма. Уровни иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), матриксных металлопротеиназ 1-, 3- и 8-го типов (ММР-1, 3 и 8), остеокальцина, щелочной фосфатазы (ЩФ), матриксного олигомерного белка хряща (COMP) неспецифичны для ПА, но отражают величину иммунного воспаления и деструкции соединительной ткани. В этой связи можно предположить, что их изменение – неблагоприятный прогностический признак при псориазе, указывающий на необходимость динамического наблюдения и настороженности в отношении развития ПА. У больных ПА высокие значения данных показателей, сохраняющиеся в процессе лечения, также могут свидетельствовать о неблагоприятном течении болезни и/или нерационально подобранной терапии.

Цель – определить у больных ПА наиболее значимые изменения биохимического статуса, патогенетически связанные с ПА.

Материал и методы

Проведено открытое сравнительное исследование в параллельных группах. Обследованы 100 пациентов с псориазом, из которых 60 имели ПА, установленный в соответствии с критериями CASPAR. Гипотеза исследования: изменения параметров иммунного ответа и костного метаболизма могут выступать неблагоприятным прогностическим фактором развития ПА и должны оцениваться у пациентов с псориазом, набирающих 3 и более баллов по критериям CASPAR.

Критерии включения в исследование: подтвержденный диагноз ПА; возраст от 18 до 70 лет включительно; отсутствие других заболеваний опорно-двигательного аппарата, кроме ПА; отсутствие заболеваний и состояний, могущих повлиять на результаты исследования (другие системные заболевания в стадии декомпенсации, органная недостаточность, беременность, лактация, острые инфекционные заболевания, обострение других хронических заболеваний, онкологические заболевания); подписание пациентом информированного согласия. Критерии невключения в исследование: отсутствие информированного добровольного согласия, возраст менее 18 или более 70 лет, участие в других клинических исследованиях.

Исследование проводилось на базе ГБУЗ РКВД № 1 г. Уфа с сентября 2020 по май 2021 г. Продолжительность исследования составила 9 месяцев. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом (протокол № 3 от 18.03.2020).

Основную группу составили 60 пациентов с ПА, находящиеся под наблюдением в ГБУЗ РКВД № 1 г. Уфа и получающие базисную противовоспалительную терапию (метотрексат в дозе 10–15 мг в неделю перорально), а также стандартную терапию псориаза (топические глюкокортикостероиды, салициловая мазь). Активность ПА оценивалась по числу болезненных (ЧБС) или припухших (ЧПС) суставов, где низкая активность устанавливалась при ЧБС/ЧПС < 5, отсутствии рентгенологической деструкции и функциональных нарушений; средняя – при ЧБС/ЧПС ≥ 5, единичных рентгенологических деструкциях, умеренных функциональных нарушениях; высокая – при ЧБС/ЧПС ≥ 5, отсутствии ответа на стандартную терапию, распространенных рентгенологических деструкциях и выраженных функциональных нарушениях. Группу сравнения составили 40 больных псориазом без ПА, получающие стандартную терапию (топические глюкокортикостероиды, салициловая мазь), по показаниям – метотрексат (10–15 мг в неделю).

Было проведено анкетирование всех участников с выяснением анамнестических данных, включая длительность псориаза и ПА, частоту и продолжительность рецидивов, количество баллов по критериям CASPAR. Все пациенты были осмотрены дерматологом. Степень тяжести псориаза определяли с помощью индекса тяжести псориаза (англ. Psoriasis Area and Severity Index, PASI), где значение от 10 до 20 баллов соответствовало средней тяжести, более 20 – высокой степени тяжести заболевания. Для оценки биохимического статуса проведено лабораторное обследование с определением в сыворотке крови уровней антител к циклическому цитруллинированному пептиду, скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка (СРБ), человеческого лейкоцитарного антигена B27 (HLA B27), иммуноглобулинов А, М и G (IgA, IgМ, IgG), компонентов системы комплемента С3 и С4, ЦИК, а также показателей костного метаболизма (кальция, фосфора, магния, серомукоида, ЩФ, остеокальцина, паратиреоидного гормона, витамина D, ММР-1, ММР-3, ММР-8, СОМР).

Статистический анализ. Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистический анализ осуществляли с помощью программного обеспечения Statistica (Statistica v.12.6, TIBCO, Талса, США). Предварительный анализ включал проверку на гомогенность дисперсий с использованием критерия Фишера и нормальность распределения выборок с применением критериев Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Непрерывные переменные были даны как среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (m). Для определения статистической значимости различий средних величин использовали t-критерий Стьюдента. Статистическая значимость определялась на уровне 5% (при p< 0,05).

Результаты

В исследовании приняли участие 100 больных: 60 основной группы с ПА и 40 группы сравнения с псориазом без ПА. Клинико-анамнестические характеристики пациентов обеих групп были сопоставимы (табл. 1). Средний возраст больных ПА составил 39,6 года, псориазом – 34,9 года. Средняя длительность псориаза была 15,5 и 11,2 года соответственно, средняя длительность ПА – 5,3 года. Не было выявлено значимых различий между средней частотой рецидивов и их длительностью у больных ПА и псориазом.

 

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов

Показатель	Пациенты с ПА (n=60)	Пациенты с псориазом без ПА (n=40)	Значение р
Возраст, годы	39,6±3,8	34,9±3,5	0,365
Масса тела, кг	72,3±6,7	65,4±5,5	0,427
Длительность псориаза, годы	15,5±3,6	11,2±4,2	0,438
Длительность ПА, годы	5,3±1,7	–	–
Частота рецидивов псориаза в год	2,1±0,5	2,2±0,5	0,887
Длительность рецидива, дни	26,7±6,5	28,9±6,8	0,815
PASI	20,22±5,37	19,64±5,4	0,939

PASI (англ. Psoriasis Area and Severity Index) – индекс площади и тяжести поражения псориазом, ПА – псориатический артрит

Данные представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение

 

Критерии CASPAR

В обеих группах были применены диагностические критерии CASPAR (табл. 2).

 

Таблица 2. Соответствие пациентов с псориатическим артритом и псориазом критериям CASPAR

Критерии CASPAR (2006)	Пациенты с ПА (n=60), абс. (%)	Пациенты с псориазом без ПА (n=40), абс. (%)	Значение р
Псориаз
в момент осмотра в анамнезе семейный анамнез псориаза	52 (86,6) 60 (100) 36 (60)	40 (100) 40 (100) 22 (55)	0,020 1,000 0,681
Псориатическая ониходистрофия	43 (71,6)	14 (35)	0,0004
Отрицательный ревматоидный фактор	51 (85)	38 (95)	0,191
Дактилит
в момент осмотра в анамнезе	17 (28,3) 6 (10)	2 (5) 0	0,003 0,078
Рентгенологические признаки внесуставной костной пролиферации	16 (26,6)	2 (5)	0,006

ПА – псориатический артрит; псориатическая ониходистрофия – точечные вдавления, онихолизис, гиперкератоз; рентгенологические признаки внесуставной костной пролиферации – по типу краевых разрастаний на рентгенограммах кистей и стоп

 

На момент осмотра псориаз был у 86,6% (n=52) больных ПА и у 100% (n=40) в группе сравнения (р=0,020, 2 балла). Семейный анамнез псориаза подтверждался у 55,0% (n=22) больных псориазом и у 60,0% (n=36) больных ПА (p=0,681, 1 балл). Псориатическая ониходистрофия значительно чаще встречалась у пациентов с ПА (71,6%, n=43), чем у пациентов с псориазом без ПА (35,0%, n=14) (p=0,0004, 1 балл), как и дактилит (28,3% (n=17) и 5,0% (n=2) соответственно, p=0,004, 1 балл). Среди пациентов с ПА рентгенологические признаки внесуставной костной пролиферации выявлены в 26,6% (n=16), эти признаки отмечены также у 2 пациентов в группе псориаза (5,0%, p=0,006, 1 балл). Таким образом, 3 и более баллов по критериям CASPAR имели не только все пациенты с ПА, но и часть пациентов с псориазом, не предъявлявших жалоб со стороны опорно-двигательного аппарата (у 22 больных был отягощенный анамнез, у 14 – признаки ониходистрофии, у 2 – признаки внесуставной костной пролиферации). При этом пациенты из группы сравнения, у которых наблюдались проявления дактилита, имели жалобы только на кожные проявления.

 

Таблица 3. Лабораторные показатели при псориазе и псориатическом артрите

Показатель	Референсные значения	Пациенты с ПА (n=60)	Пациенты с псориазом без ПА (n=40)	Значение р
АЦЦП, Ед/мл	< 5	3,6±1,08	2,0±0,13	0,144
СОЭ, мм/ч	< 20	32,8±5,5	25,5±4,6	0,311
СРБ, мг/л	< 5	27,4±4,8	9,5±3,3	0,002
HLA B27, нет/есть	Отрицательно	47/13	38/2	0,024
IgA, г/л	1,5–3	3,7±0,8	2,7±0,1	0,217
IgМ, г/л	0,5–3,5	2,35±0,5	1,2±0,03	0,023
IgG, г/л	5,5–16,0	17,7±1,24	8,45±1,1	< 0,0001
С3, г/л	0,9–1,8	1,7±1,0	0,9±0,3	0,445
С4, г/л	0,1–0,4	0,79±0,16	0,1±0,02	0,00004
ЦИК, ме/мл	30–90	89,3±14,15	29,5±8,0	0,0003

C3, C4 – компоненты комплемента C3, C4; CРБ – C-реактивный белок; HLA B27 – человеческий лейкоцитарный антиген B27; IgА, IgG, IgM – фракции иммуноглобулинов A, G, M; АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду; ПА – псориатический артрит; СОЭ – скорость оседания эритроцитов; ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

Данные представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение

 

Иммунологический статус

При изучении иммунологического статуса были выявлены некоторые межгрупповые различия (табл. 3). У больных ПА по сравнению с больными псориазом без ПА наблюдалось значительное повышение уровня CРБ (p=0,002), среднее значение CРБ в группе больных псориазом также было выше нормы. Уровни IgM и IgG в группе больных ПА были выше аналогичных показателей группы сравнения более чем вдвое, но уровень IgM у больных ПА и псориазом не выходил за пределы референсных значений, а уровень IgG у больных ПА был несколько выше нормы, при этом различия между группами исследования были статистически значимыми (р=0,023 и р < 0,0001 соответственно). Кроме того, у пациентов с ПА оказался более высоким уровень ЦИК (р=0,0003). Данные параметры в совокупности с другими показателями отражают выраженность системного воспаления.

 

Таблица 4. Показатели костного метаболизма в сыворотке больных псориатическим артритом и больных псориазом без псориатического артрита

Показатель	Референсные значения	Пациенты с ПА (n=60)	Пациенты c псориазом без ПА (n=40)	Значение р
Кальций, ммоль/л	2,15–2,65	2,0±0,16	2,2±0,36	0,612
Фосфор, ммоль/л	0,87–1,45	0,8±0,37	1,6±0,14	0,045
Магний, ммоль/л	0,75–1,25	0,5±0,03	1,0±0,15	0,001
Серомукоид, Ед	0,13–0,2	0,33±0,11	0,15±0,1	0,228
ММР-1, нг/мл	0–30	37,68±4,23	3,05±2,26	< 0,0001
ЩФ, ЕД/мл	< 140	150,2±25,8	59,5±21,1	0,007
Остеокальцин, нг/мл	11–43	17,57±1,4	24,13±1,77	0,004
ПТГ, нг/мл	10–65	67,3±11,2	25,1±12,6	0,013
Витамин D суммарно, нг/мл	50–100	39,3±15,1	55,3±14,5	0,446
ММР-3, нг/мл	0–30	42,35±12,15	11,36±5,68	0,022
ММР-8, нг/мл	0–30	18,25±11,0	8,56±2,15	0,389
СОМР, нг/мл	< 1000	415,2±62,3	199,5±45,3	0,006

СОМР – олигомерный матриксный белок хряща, ММР – матриксная металлопротеиназа, ПА – псориатический артрит, ПТГ – паратгормон, ЩФ – щелочная фосфатаза

Данные представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение

 

Показатели костного метаболизма

Изменения костного метаболизма чаще выявляли у больных ПА (табл. 4). Уровни фосфора и магния у больных ПА в среднем были вдвое ниже, чем в группе сравнения (р=0,045 и р=0,001 соответственно). В группе ПА наблюдалось некоторое повышение уровня паратгормона, который более чем вдвое превышал аналогичный показатель в группе больных псориазом без ПА (р=0,013). Уровень остеокальцина в группе ПА оказался на 37,3% ниже, чем у больных псориазом (р=0,004). У больных псориазом также был в 12,3 раза выше уровень ММР-1 (р < 0,0001), в 3,7 раза – уровень ММР-3 (р=0,022), в 2,52 раза – уровень ЩФ (р=0,007) и в 2,08 раза – уровень СОМР (р=0,006).

Обсуждение

Псориатический артрит, будучи наиболее частым и тяжелым осложнением псориаза у больных в возрасте 30–50 лет, характеризуется сочетанным поражением суставов и соединительной ткани. В исследовании H.M. Ficco и соавт. у некоторых пациентов с псориазом выявлены рентгенологические признаки внесуставной костной пролиферации (1 балл по критериям CASPAR), однако без признаков артрита, что, по мнению авторов, не позволяет в полной мере опираться на общепринятые классификационные критерии [6]. Признаки дактилита и внесуставной костной пролиферации, которые были обнаружены у некоторых наших пациентов с псориазом без установленного диагноза ПА, вероятно, служат проявлением глубокого феномена Кёбнера. I. Tinazzi предлагает называть феномен Кёбнера при ПА «глубокой кёбнеризацией» и считать ее патогистологической основой ремоделирования сухожильно-связочного аппарата и, в последующем, развития дактилита и артрита, который часто возникает через 1–2 года после дактилитов [7, 9]. J. Hsieh и соавт. считают, что связь ПА и травматизации объясняется активацией иммунной системы биомеханическими факторами, тем самым подтверждая значение глубокого феномена Кёбнера в патогенезе заболевания [10]. Это значит, что у пациентов с псориазом критерии CASPAR можно использовать в качестве предиктора ПА в случае, когда набирается 3 и более баллов в отсутствие соответствующих жалоб. В этой ситуации даже без явной клинической картины артрита следует проявлять настороженность в отношении раннего выявления ПА у пациента с псориазом, используя дополнительные методы обследования.

Патогенез псориаза и ПА несколько различается – иммунологическая составляющая ПА проявляется высокой экспрессией иммуноглобулинов, MMPи цитокинов, что выражается в повышении этих показателей в сыворотке крови больного. У наших пациентов с ПА наблюдалось увеличение экспрессии MMP-1 и MMP-3, что свидетельствует об интенсивном патологическом ремоделировании суставных тканей и разрушении коллагена. Это коррелирует с данными исследования A.A. Maha и соавт., где у пациентов с ПА отмечено значительное повышение уровня MMP-3 по сравнению с больными псориазом (p=0,005) [11]. По результатам исследования V. Chandran и соавт. (2010), в котором приняли участие 26 пациентов с ПА, 26 пациентов с псориазом и 26 здоровых, у больных ПА обнаруживался в высокой концентрации уровень ММР-3 [12]. Авторы считают, что ММР-3 является биомаркером, позволяющим дифференцировать ПА от псориаза. В своем следующем исследовании (2013) V. Chandran и соавт. оценили маркеры ответа на терапию ПА и установили, что ММР-3 не только выступает биомаркером ПА, но и может использоваться для контроля ответа на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли-α: у 28 пациентов, ответивших на лечение препаратами данной группы, уровень ММР-3 наравне с уровнем COMPзначительно снизился в процессе лечения [13]. По данным D. Cretu и соавт., у пациентов с ПА наблюдается повышение ММР-3, при этом определение уровня ММР-3 в комбинации с СРБ намного эффективнее, чем только СРБ [14]. У наших пациентов с ПА были высокими уровни СРБ и серомукоида. Эти показатели нельзя считать специфичными для ПА, однако их исследование у больных псориазом и ПА помогает отслеживать динамику системного воспаления, оценивать эффективность терапии. В исследовании P. Kustán и соавт. уровень серомукоида у больных псориазом был значительно выше, чем у здоровых, и был особенно высоким у пациентов с тяжелым течением заболевания [15]. Еще одним неспецифичным показателем в качестве биомаркера остеомаляции может служить ЩФ, уровень которой был повышен у наших больных ПА по сравнению с больными псориазом без ПА [16]. D.R. Jadon и соавт. в своем систематическом обзоре показали, что уровень ЩФ (в частности, ее костной фракции) коррелирует с активностью ПА и в среднем более чем в 2 раза выше у больных тяжелым ПА, чем у пациентов с низкой активностью заболевания; кроме того, уровень ЩФ коррелирует с уровнем остеокальцина [17].

Метаболизм костной ткани в значительной степени зависит от уровней кальция, фосфора, витамина D, паратгормона и остеокальцина. В недавнем исследовании Z. Pethő и соавт. у пациентов с ПА по сравнению с больными псориазом наблюдали снижение в сыворотке крови уровней фосфора (0,96 против 1,1 ммоль/л, р < 0,001), остеокальцина (17,7 против 17,9 нг/мл, р=0,186) и витамина D (47,5 против 64,0 нмоль/л, р < 0,001), при этом регистрировали повышение содержания паратгормона (4,52 против 3,78 нмоль/л, р < 0,001) [18], что коррелирует с полученными нами данными. Е.В. Орлов и соавт. отметили у пациентов с ПА повышение уровня паратгормона на 16,7% и снижение содержания остеокальцина до 60% по сравнению с больными псориазом [19]. По мнению авторов, это говорит о сложных взаимосвязях между нейрогуморальной регуляцией и процессом ремоделирования костной ткани. У наших пациентов с ПА мы наблюдали повышенный уровень СОМР по сравнению с больными псориазом. Это согласуется с данными европейского исследования J. Bartosińska и соавт., согласно которому уровень COMPнаряду с остеопротегерином был значительно выше у больных ПА по сравнению со здоровыми людьми [20].

Ограничения исследования. У нашего исследования было ограничение – отсутствие информации о влиянии терапии на течение заболевания.

Заключение

В нашем исследовании показано, что пациенты с псориазом могут набирать 3 и более баллов по критериям CASPAR и при этом не иметь активных жалоб со стороны опорно-двигательного аппарата. Исследование сывороточных маркеров, задействованных в патогенезе ПА, показало, что изменения параметров костного метаболизма при ПА многогранны и многочисленны: отражают не только активность системного воспаления (CРБ, серомукоид), но также избыточную активацию остеокластов (ММР-1, ММР-3, COMP, ЩФ, остеокальцин) и нарушения метаболизма кальция (фосфор, магний, паратгормон). Представляется целесообразным поиск доступных биомаркеров для скрининга пациентов, с помощью которых можно прогнозировать развитие и течение ПА.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы не сообщают о конфликте интересов.

Участие авторов

К.М. Корешкова – набор клинического материала, анализ результатов исследования, написание и редактирование текста; З.Р. Хисматуллина – концепция и дизайн исследования, концепция статьи, утверждение итогового варианта текста рукописи. Оба автора прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Ksenia M. Koreshkova

Bashkir State Medical University

Email: saitik16@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6039-8311

Assistant, Chair of Dermatovenereology, Institute of Additional Professional Education

Россия, 13–65 50 Let SSSR ul., Ufa, 450000

Zarema R. Khismatullina

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: hzr07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8674-2803

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Dermatovenereology, Institute of Additional Professional Education

Россия, 3 Lenina ul., Ufa, 450008

References

Supplementary files