Email this article Laboratory evaluation of the hormonal agents effects on the plasma hemostasis system in women of reproductive age
- Authors: Startseva O.N.1, Zybina N.N.1,2, Zharova E.Y.3, Vavilova T.V.1,2
-
Affiliations:
- Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine
- Almazov National Medical Research Centre
- Maternity Hospital No. 1, Saint Petersburg
- Issue: Vol 51, No 6 (2023)
- Pages: 333-343
- Section: ARTICLES
- URL: https://almclinmed.ru/jour/article/view/15278
- DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2023-51-036
- ID: 15278
Cite item
Full Text
Abstract
Background: With the evolution of hormonal contraception, such as implementation of low dose agents, new regiments and administration routes of contraceptives, the risk of thrombotic complications persists, although is decreasing. The search for an available test for hemostasis assessment, which would allow for the prediction of thrombotic complications in high risk patients, remains relevant. Global tests for hemostasis assessment, such as thrombin generation test and thrombodynamics test, are attracting the specialists' attention due to the possibility of a quick integrative assessment of plasma hemostasis, especially during choice and tailoring of an optimal version of hormonal therapy.
Aim: To assess the value of the integral thrombodynamics test in the multifactorial assessment of hemostasis system in women of reproductive age using hormonal contraceptives.
Materials and methods: This observational prospective comparative study included 408 women aged 18 to 49 years followed from 2018 to 2022 in The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine and Centre of Miscarriage Prevention and Treatment of the Maternity Hospital No. 1, St. Petersburg. From these, 208 women (mean age, 38.0 ± 7.0 years) were taking hormonal contraceptives (HC+ group), and 200 women (mean age, 37.5 ± 9.2 years) were in the control group (HC-). In the HC+ group, 163 women were taking combination oral contraceptives, 24 had an intrauterine levonorgestrel-releasing system, 8 used vaginal rings, and 13 were using progestin only oral contraceptives. Multifactorial clinical and laboratory assessment included taking past history, measurement of pro- and anticoagulation blood parameters, fibrinolysis, and endothelial function parameters (automatic coagulometer ACL TOP 500, Instrumentation Laboratory, USA). The integral assessment of the hemostasis system was performed with Thrombodynamics Registrator T-2 (Hemacor, Russia).
Results: The groups were similar as per their age, chronic venous insufficiency and smoking. The HC+ group had significantly higher proportion of women with cardiovascular disorders (p = 0.0037), obesity (p = 0.0004), and headache (p < 0.0001), compared to the HC- group. The thrombodynamics test showed a significantly higher rate of clot formation in the women taking hormonal contraception, compared to that in the HC- group (36.2 [30.1; 43.6] and 30.3 [28.0; 33.6] mcm/min, respectively, p < 0.001). Hypercoagulation identified by the thrombodynamics test was associated with slowing down of XIIa-dependent fibrinolysis (6 [5; 8] min in the HC- and 12.8 [8; 16] min in the HC+ group, p < 0,001) and higher levels of endothelial dysfunction markers (FVIII, 113 [85; 156] and 150 [107; 180]%, p = 0.015; vFW, 98 [85; 133] and 146 [95; 168]%, respectively, p = 0.003). The analysis of plasma hemostasis parameters depending on the presence of thromboembolic risk factors has shown that higher number of the risk factors is associated with higher velocity parameters in the thrombodynamics test in the range of chronometric hypercoagulation.
Conclusion: The integral thrombodynamics test for the assessment of plasma hemostasis allows for identification of hemostasis dysfunction in women taking hormonal contraceptives. To prevent the risk of thromboembolic complications, it is desirable to assess blood coagulation system parameters before administration of hormonal agents.
Full Text
Гормональные контрацептивы (ГК) – не только самый надежный метод предохранения от беременности, но и важный компонент лечения гинекологических заболеваний. С момента выхода на рынок первой контрацептивной таблетки прошло более 60 лет. На протяжении этого времени велись исследования по изучению влияния гормональной терапии (ГТ) на систему гемостаза. Первый случай тромботического осложнения при применении оральных контрацептивов был описан в 1961 г., когда они содержали высокие дозы синтетических стероидов. Последующие годы были ознаменованы появлением нового поколения препаратов гормональной контрацепции в виде микро- и низкодозированных форм, максимально приближенных к эндогенным гормонам. Кроме того, были разработаны новые режимы и пути введения контрацептивов. Все это способствовало снижению риска возникновения тромботических осложнений.
Однако проблема повышенного риска венозно-тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у женщин, принимающих ГК, сохраняется и в настоящее время [1, 2], а тромботические осложнения, связанные с приемом этих препаратов, остаются на первом месте в списке побочных эффектов [3]. Так, в крупном популяционном исследовании на фоне приема ГК риск развития ВТЭО возрастал в 5 раз, варьируя в зависимости от дозы эстрогена и типа прогестина [4]. В целом риск развития ВТЭО у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), в сравнении с женщинами, не принимающими КОК, увеличивается в 2–9 раз [5]. Показано также, что использование КОК может быть сопряжено с повышенным риском нарушения мозгового кровообращения, что диктует необходимость своевременной диагностики тромбофилий [6].
В отечественной литературе, рассматривающей влияние ГТ на здоровье женщин, как правило, система гемостаза оценивается на основе скрининговых тестов, которыми невозможно уловить прокоагулянтные тенденции на начальной стадии [7, 8]. Некоторые авторы вообще не рекомендуют исследовать систему гемостаза при приеме ГТ [9]. Информация о влиянии ГТ на такие высокочувствительные параметры, как фактор VIII (FVIII), фактор Виллебранда (vWF), антитромбин (AT), XIIа-зависимый фибринолиз и гомоцистеин, крайне ограничена и противоречива, а при использовании влагалищного кольца, пластыря, спирали и других форм введения гормонального препарата практически отсутствует. В последнее время появились работы, в которых показана необходимость выявления высокого риска ВТЭО у женщин с противопоказаниями к гормональной контрацепции, но планирующих, по разным причинам, прием ГК [10]. В частности, в работе [11] описаны трудности своевременной диагностики такого грозного осложнения, как тромбоэмболия легочной артерии, развившегося на фоне приема КОК. В действующих национальных медицинских критериях приемлемости методов контрацепции нет рекомендаций для проведения рутинного скрининга на выявление протромботических мутаций и исследование системы гемостаза перед назначением ГК [12].
В оценке риска тромботических осложнений важная роль принадлежит лабораторной диагностике. В качестве маркеров тромботической готовности выступают оценка функции тромбоцитов, FVIII, фибриноген, tPA, PAI-1, vWF, D-димеры, растворимые фибрин-мономеры. Каждый из этих показателей в той или иной мере свидетельствует о развитии гиперкоагуляционного синдрома. Однако все эти маркеры активации гемостаза обладают способностью демонстрировать следы уже произошедшего или идущего процесса свертывания, но не свидетельствуют о тромбогенном потенциале коагуляционного гемостаза [13]. Выполнение комплекса всех необходимых параметров оценки системы гемостаза и оценка их гемостатического потенциала при ГТ затруднительны в силу методических, организационных и экономических причин.
Актуальной проблемой остается поиск доступного для реальной клинической практики теста оценки состояния гемостаза, позволяющего прогнозировать ВТЭО у пациентов с высоким риском их развития и определять эффективность проводимой фармакопрофилактики [14]. Глобальные тесты оценки системы гемостаза – тест генерации тромбина и тест тромбодинамики – привлекают внимание специалистов возможностью получения быстрой интегральной оценки состояния плазменного гемостаза, особенно в процессе подбора оптимального варианта ГТ [15]. Интегральные методы показывают не уровень отдельного фактора в крови безотносительно всего остального, а оценивают цельную картину, они обладают чувствительностью к большей части прокоагулянтных и антикоагулянтных препаратов и позволяют наиболее точно диагностировать состояние пациента и эффективно контролировать терапию [16].
В связи с вышесказанным целью настоящего исследования стала оценка значимости интегрального метода тромбодинамики в определении состояния системы гемостаза у женщин репродуктивного возраста, принимающих комбинированные оральные, внутриматочные и вагинальные контрацептивы, с использованием локальных тестов.
Материал и методы
В рамках проспективного наблюдательного сравнительного клинико-лабораторного исследования обследованы 408 женщин в возрасте от 18 до 49 лет. Пациентки наблюдались в ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России и Центре профилактики и лечения невынашивания беременности при СПб ГБУЗ «Родильный дом № 1» г. Санкт-Петербурга в период с 2018 по 2022 гг. по направлениям от гинекологов, кардиологов, гематологов, терапевтов, сосудистых хирургов и врачей других специальностей. В исследование были включены 208 женщин (средний возраст 38,0 ± 7,0 года), принимающих гормональную контрацепцию (группа ГК+), и 200 женщин (средний возраст 37,5 ± 9,2 года), не принимающих гормональных контрацептивов (группа ГК-). Все пациентки подписали информированное согласие на обработку персональных и медицинских данных. Протокол исследования одобрен локальным комитетом по этике ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России (протокол № 3/23 от 18.05.2023).
В группе ГК+ 163 женщины принимали КОК, 24 использовали внутриматочную рилизинг-систему с левоноргестрелом, 8 – вагинальное кольцо, 13 женщин получали чисто прогестиновые оральные контрацептивы (ЧПК).
Группы обследованных не различались по возрасту, наличию хронической венозной недостаточности, тромботическим событиям в анамнезе и курению. При этом в группе ГК+ статистически значимо чаще выявляли сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и головную боль (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток, абс. (%)
Показатель | Группа ГК- (n = 200) | Группа ГК+ (n = 208) | Значение р |
Ожирение (ИМТ > 30) | 1 (0,5) | 15 (7,2) | 0,0004 |
Сердечно-сосудистые заболевания (ГБ, ИБС, АГ) | 17 (8,5) | 39 (18,8) | 0,0037 |
Тромботические события в анамнезе (ТЭЛА, ОНМК, ТГВНК) | 7 (3,5) | 10 (4,8) | 0,6228 |
Хроническая венозная недостаточность | 17 (8,5) | 23 (11) | 0,4094 |
Головная боль (мигрень с аурой, без ауры) | 10 (5) | 66 (31,7) | < 0,0001 |
Курение (> 10 сигарет/сутки) | 8 (4) | 14 (6,7) | 0,2750 |
АГ – артериальная гипертензия, ГБ – гипертоническая болезнь, ГК – гормональная контрацепция, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ИМТ – индекс массы тела, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, ТГВНК – тромбоз глубоких вен нижних конечностей, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии
ГК с контрацептивной целью применяли 83 (40%) женщины, для нормализации менструального цикла и лечения ряда гинекологических заболеваний – 125 (60%).
Все лабораторные исследования были выполнены на базе ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, забор и анализ биоматериала проводили в лаборатории клинической химии отдела лабораторной диагностики ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России. Образцы цитратной крови использовали для исследования параметров плазменного гемостаза непосредственно после поступления в лабораторию и пробоподготовки биоматериала.
Показатели свертывающей, противосвертывающей систем крови, фибринолиза и маркеров функции эндотелия определяли на автоматическом коагулометре ACL TOP 500 (“Instrumentation Laboratory”, США) с использованием реагентов производителя оборудования: D-димер, FVIII, vWF, антитромбин (АТ), плазминоген (Plg). Фибринолитическую активность плазмы определяли с помощью набора реагентов компании «Ренам» (XIIа-зависимый фибринолиз).
Интегральную оценку системы гемостаза проводили на приборе «Регистратор Тромбодинамики Т-2» («Гемакор», Россия) с использованием оригинальных диагностических наборов. По результатам теста регистрировали следующие параметры: V (мкм/мин) – скорость роста сгустка, Tlag (мин) – время задержки начала образования сгустка после контакта плазмы со вставкой-активатором, Vi (мкм/мин) – начальная скорость роста сгустка, Tsp (мин) – время появления спонтанных сгустков в объеме плазмы, изначально не контактирующем со вставкой-активатором, CS (мкм) – размер фибринового сгустка, D (усл. ед.) – плотность сгустка.
Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения STATISTICA v.10 (лицензия AXA009K287210FAACD-B). Проверка на соответствие переменных нормальному распределению выполнялась с помощью W-теста Шапиро – Уилка. Количественные переменные, соответствующие нормальному распределению, представлены в виде среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD). Не соответствующие нормальному распределению переменные представлены в виде медианы (Me) и квартилей [Q25–Q75]. Для сопоставления групп по количественным признакам использовали критерий Манна – Уитни. Сравнительный анализ качественных данных в двух независимых выборках проводили посредством заполнения таблиц сопряженности и расчета точного критерия Фишера (двусторонний тест), для определения влияния и степени вклада категориальных и количественных факторов в изменчивость зависимых переменных использован многофакторный многомерный ковариационный анализ с использованием лямбды Уилкса. Степень вклада факторов оценивалась по частичному коэффициенту «эта-квадрат» (η2). Для определения структуры зависимости переменных от различных факторов риска выполняли одномерный дисперсионный анализ с апостериорным тестом Тьюки и Даннетта. Для сопоставления двух выборок по количественным признакам использовали критерий Вилкоксона для парных сравнений. Пороговый уровень статистической значимости принят для p < 0,05.
Результаты
На первом этапе проведена оценка влияния и степени вклада факторов риска ВТЭО в структуру изменчивости интегрального теста тромбодинамики (V, Tlag, Vi, CS, D, Tsp) и локальных скрининговых тестов (XIIа-зависимый фибринолиз, Plg, vWF, D-димер, АТ, FVIII) с помощью многомерного многофакторного анализа (табл. 2). Установлено, что головная боль оказывала независимое влияние только на показатели интегрального теста и не влияла на локальные скрининговые тесты. Тромботические события в анамнезе, напротив, оказывали влияние исключительно на локальные скрининговые тесты, не затрагивая интегральный тест. Такие факторы, как возраст, ожирение, курение, хроническая венозная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, в многофакторной оценке не показали статистически значимого независимого влияния на результаты интегрального и локальных скрининговых тестов.
Таблица 2. Зависимость интегральных и локальных методов оценки системы плазменного гемостаза от факторов риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (многомерный многофакторный ковариационный анализ)
Фактор риска ВТЭО | Интегральный тест | Локальные скрининговые тесты | |||
влияние фактора, p | степень влияния, η2 | влияние фактора, p | степень влияния, η2 | ||
Возраст | 0,231 | 5,3% | 0,580 | 3,8% | |
Ожирение | 0,060 | 6,6% | 0,563 | 4,1% | |
Курение | 0,096 | 7% | 0,242 | 6% | |
Головная боль | 0,020 | 9,6% | 0,132 | 7,3% | |
ТС в анамнезе | 0,135 | 6,4% | < 0,001 | 25,6% | |
ХВН | 0,472 | 3,7% | 0,195 | 6,5% | |
ССЗ | 0,138 | 6,3% | 0,066 | 8,6% | |
ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, ТС – тромботические события, ХВН – хроническая венозная недостаточность
По результатам одномерного многофакторного ковариационного анализа мы выделили следующие основные параметры интегрального теста тромбодинамики: скорость роста сгустка (V, мкм/мин), размер сгустка (CS, мкм) и время образования спонтанных сгустков (Tsp, мин) (табл. 3). Из локальных скрининговых тестов выделены такие показатели, как vWF, FVIII, XIIа-зависимый фибринолиз и D-димер (табл. 4). Последующий анализ проводили с использованием этих параметров.
Таблица 3. Зависимость интегрального метода оценки системы плазменного гемостаза от факторов риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (одномерный многофакторный ковариационный анализ)
Фактор | V, мкм/мин | Tlag, мин (0,7–1,5) | Vi, мкм/мин (38–56) | CS, мкм (800–1200) | D, у.е. (15000–32000) | Tsp, мин | |||||||||||
p | η2, % | p | η2, % | p | η2, % | p | η2, % | p | η2, % | p | η2, % | ||||||
Возраст | 0,510 | 0,1 | 0,661 | 0,1 | 0,636 | 0,1 | 0,424 | 0,2 | 0,018 | 3 | 0,485 | 0,2 | |||||
Ожирение | 0,112 | 1,5 | 0,006 | 5,9 | 0,205 | 1,4 | 0,059 | 1,9 | 0,843 | 0,2 | 0,351 | 0,8 | |||||
Курение | 0,531 | 0,1 | 0,090 | 1,6 | 0,507 | 0,2 | 0,410 | 0,2 | 0,249 | 0,7 | 0,101 | 1 | |||||
Головная боль | < 0,001 | 4,3 | 0,475 | 0,3 | 0,049 | 1,7 | < 0,001 | 4,1 | 0,532 | 0,2 | 0,003 | 3,6 | |||||
ТС в анамнезе | 0,144 | 0,7 | 0,777 | 0 | 0,018 | 2,5 | 0,075 | 1,1 | 0,105 | 1,4 | 0,151 | 0,8 | |||||
ХВН | 0,091 | 1 | 0,902 | 0 | 0,431 | 0,3 | 0,039 | 1,4 | 0,515 | 0,2 | 0,120 | 0,9 | |||||
ССЗ | 0,008 | 2,5 | 0,690 | 0,1 | 0,083 | 1,3 | 0,002 | 3,2 | 0,618 | 0,1 | 0,036 | 1,7 | |||||
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, ТС – тромботические события, ХВН – хроническая венозная недостаточность
Таблица 4. Зависимость локальных методов оценки системы плазменного гемостаза от факторов риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (одномерный многофакторный ковариационный анализ)
Фактор | XIIа-фибринолиз, 5–12 мин | Plg, 80–120% | vWF, 50–150% | D-димер, 0–250 нг/мл | АТ, 75–120% | FVIII, 70–150% | |||||||||||
p | η2, % | p | η2, % | p | η2, % | p | η2, % | p | η2, % | p | η2, % | ||||||
Возраст | 0,909 | 0 | 0,207 | 0,9 | 0,048 | 2 | 0,399 | 0,3 | 0,809 | 0 | 0,106 | 1,4 | |||||
Ожирение | 0,734 | 0,3 | 0,939 | 0,1 | 0,813 | 0,2 | 0,361 | 0,8 | 0,724 | 0,4 | 0,288 | 1,4 | |||||
Курение | 0,054 | 1,6 | 0,845 | 0 | 0,584 | 0,2 | 0,015 | 2,5 | 0,459 | 0,4 | 0,889 | 0 | |||||
Головная боль | 0,025 | 2,1 | 0,618 | 0,1 | 0,649 | 0,1 | 0,011 | 2,7 | 0,739 | 0,1 | 0,332 | 0,5 | |||||
ТС в анамнезе | 0,019 | 2,3 | 0,555 | 0,2 | 0,008 | 3,7 | 0,001 | 17,8 | 0,605 | 0,2 | 0,002 | 5,3 | |||||
ХВН | 0,069 | 1,4 | 0,735 | 0,1 | 0,625 | 0,1 | 0,459 | 0,2 | 0,041 | 2,7 | 0,619 | 0,1 | |||||
ССЗ | 0,298 | 0,5 | 0,113 | 0,7 | 0,982 | 0 | 0,103 | 1,1 | 0,516 | 0,3 | 0,948 | 0 | |||||
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, ТС – тромботические события, ХВН – хроническая венозная недостаточность
Результаты оценки параметров плазменного гемостаза в группах обследованных обобщены в табл. 5. В тесте тромбодинамики получена существенно бόльшая скорость образования сгустка у женщин с ГК по сравнению с группой не принимающих ГК (р < 0,001). Формирование спонтанных сгустков в интервале от 0 до 30 минут было отмечено у 50% женщин в группе ГК+ и только у 11% из группы ГК- (р < 0,001). Развитие гиперкоагуляционного синдрома по данным теста тромбодинамики сопровождалось замедлением XIIа-зависимого фибринолиза. Активность FVIII превышала верхний предел референтного интервала у 100 пациенток из 208, принимающих ГК.
Таблица 5. Сравнительная характеристика параметров плазменного гемостаза в группах женщин, принимающих и не принимающих гормональную терапию
Параметры, ед. (референтный интервал) | Группа ГТ- (n = 200) | Группа ГТ+ (n = 208) | Значение p |
V, мкм/мин (20–29) | < 0,001 | ||
Размер сгустка, мкм (800–1200) | 1176 [1110; 1272] | 1318[1178; 1500] | < 0,001 |
Tsp > 30 мин | 173 (89%) | 104 (50%) | < 0,001 |
XIIа-зависимый фибринолиз, мин (5–12) | < 0,001 | ||
vWF, % (40–158) | 98 [85; 133] | 146 [95; 168] | 0,003 |
FVIII, % (50–150) | 113 [89; 156] | 150 [107; 180] | 0,015 |
D-димер, нг/мл (0–255) | 81 [56; 120] | 176 [59; 172] | 0,031 |
Tsp > 30 мин – спонтанное тромбообразование отсутствует (для параметра Tsp приведены значения n), ГТ – гормональная терапия
Данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей [Q25; Q75]
Сравнительный анализ в зависимости от вида ГТ показал, что самую высокую скорость роста сгустка (41,4 ± 7,4 мкм/мин) и замедленный XIIа-зависимый фибринолиз (13,5 ± 3,1 мин) регистрировали в группе с вагинальным кольцом, самую низкую скорость (34,0 ± 9,2 мкм/мин) и XIIа-зависимый фибринолиз в пределах референтного интервала (8,2 ± 1,7 мин) – в группе с ЧПК (р < 0,05). Исследуемые параметры не имели статистически значимых различий при сравнении группы приема КОК с группой с вагинальным кольцом, а также группы приема ЧПК с группой внутриматочной рилизинг-системы с левоноргестрелом (р > 0,05).
В основе эффективной профилактики ВТЭО лежит стратификация риска. Наиболее удобной и проверенной моделью индивидуального прогнозирования вероятности развития тромбоза признана шкала профессора Каприни, в которой прием оральных контрацептивов и гормонзаместительной терапии имеет 1 балл [17]. Мы провели оценку параметров системы плазменного гемостаза в зависимости от наличия и количества индивидуальных факторов риска у обследуемых женщин (табл. 6, 7).
Таблица 6. Параметры системы гемостаза в зависимости от наличия индивидуальных факторов риска в группе женщин с гормональной контрацепцией
Параметры, ед. (референтный интервал) | 1 ФР (n = 88) | 2 ФР (n = 70) | 3 ФР (n = 25) | > 3 ФР (n = 25) | Значение р |
V, мкм/мин (20–29) | 0,047* | ||||
Размер сгустка, мкм (800–1200) | 1315 [1178; 1500] | 1334 [1231; 1546] | 1372 [1300; 1500] | 1500 [1342; 1600] | |
XIIа-зависимый фибринолиз, | 10 [7; 16] | 10 [8; 16] | 11 [8; 16] | 17 [13; 19] | 0,011* |
vWF, % (40–158) | 115 [95; 145] | 120 [96; 156] | 131 [114; 192] | 180 [156; 214] | 0,002* 0,016** 0,003† |
FVIII, % (50–150) | 128 [100; 159] | 135 [113; 172] | 147 [112; 198] | 175 [162; 198] | 0,007* 0,017† |
D-димер, нг/мл (0–255) | 99 [56; 162] | 91 [66; 157] | 70 [54; 310] | 120 [86; 360] |
ФР – фактор риска
Данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей [Q25; Q75]
* Различие в группах с 1 и > 3 ФР
** Различие в группах с 1 и 3 ФР
† Различие в группах с 2 и > 3 ФР
Таблица 7. Параметры системы гемостаза в зависимости от наличия индивидуальных факторов риска в группе женщин без гормональной контрацепции
Параметры, ед. (референтный интервал) | 0 ФР (n = 95) | 1 ФР (n = 63) | 2 ФР (n = 22) | > 2 ФР (n = 20) | Значение р |
V, мкм/мин (20–29) | 0,007* | ||||
Размер сгустка, мкм (800–1200) | 1188 [1100; 1227] | 1136 [1068; 1200] | 1235 [1164; 1289] | 1164 [1156; 1295] | 0,026** |
XIIа-зависимый фибринолиз, | 6 [5; 6] | 6 [5; 6] | 6,5 [6; 9] | 10 [8; 11] | 0,016** |
vWF, % (40–158) | 89 [83; 108] | 89 [80; 104] | 120 [90; 155] | 127 [115; 150] | 0,009* 0,035** |
FVIII, % (50–150) | 96 [85; 120] | 95 [87; 115] | 113 [101; 178] | 140 [110; 154] | 0,002* |
D-димер, нг/мл (0–255) | 68 [52; 92] | 56 [50; 101] | 69 [56; 117] | 100 [59; 112] |
ФР – фактор риска
Данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей [Q25; Q75]
* Различие в группах с 0 и 2 ФР
** Различие в группах с 0 и > 2 ФР
С ростом количества индивидуальных факторов риска у обследуемых женщин было зарегистрировано увеличение параметров теста тромбодинамики в области гиперкоагуляции, замедление XIIа-зависимого фибринолиза, увеличение концентрации vWF и FVIII. В группе ГК- все параметры, кроме скорости роста сгустка, были в области референтных значений, тогда как в группе ГК+ все перечисленные показатели оказались в области гиперкоагуляции. Медиана концентрации D-димера в обеих группах не выходила за пределы референтного интервала.
В группе женщин ГК+ в зависимости от увеличения количества факторов риска наблюдали сокращение времени фиксации спонтанного тромбообразования (рис. 1). В группе женщин, не принимающих ГК, регистрировали лишь единичные случаи спонтанного тромбообразования, при этом медиана данного параметра не выходила за пределы референтного интервала (рис. 2).
Рис. 1. Параметр теста тромбодинамики Tsp в группе женщин, принимающих гормональную контрацепцию, в зависимости от количества факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений
Рис. 2. Параметр теста тромбодинамики Tsp в группе женщин, не принимающих гормональную контрацепцию, в зависимости от количества факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений
Среди женщин, не принимающих гормональную контрацепцию, без факторов риска ВТЭО 49 пациенткам гинекологом была назначена гормональная терапия КОК. Через три месяца после начала терапии эти пациентки прошли повторное клинико-лабораторное обследование. Анализ показал, что после использования КОК в течение трех месяцев параметры теста тромбодинамики были значительно смещены в область гиперкоагуляции, также мы наблюдали увеличение концентрации факторов свертывания и замедленный фибринолиз (табл. 8).
Таблица 8. Параметры системы гемостаза до и через 3 месяца после приема комбинированных оральных контрацептивов
Параметры, ед. (референтный интервал) | До приема КОК (n = 49) | Через 3 месяца терапии (n = 49) | Значение р (критерий Вилкоксона) |
V, мкм/мин (20–29) | 0,001 | ||
Размер сгустка, мкм (800–1200) | 1142 [1093; 1200] | 1392 [12528; 150] | 0,001 |
Tsp > 30 мин | 47 (96%) | 21 (43%) | 0,003 |
XIIа-фибринолиз, мин (5–12) | 0,001 | ||
vWF, % (40–158) | 100 [89; 120] | 132 [110; 162] | 0,001 |
FVIII, % (50–150) | 110 [92; 123] | 143 [114; 168] | 0,005 |
D-димер, нг/мл (0–255) | 59 [50; 100] | 82 [59; 115] | 0,145 |
КОК – комбинированные оральные контрацептивы
Данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей [Q25; Q75]
Tsp > 30 мин – спонтанное тромбообразование отсутствует (для параметра Tsp приведены значения n)
Обсуждение
Проблемы, связанные с подбором адекватной терапии нарушений свертывания, обусловлены сложностью и многоплановостью организации системы свертывания крови [18]. Накопленные к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что степень риска развития ВТЭО на фоне приема КОК в значительной мере зависит от типа препарата, в частности от гестагенного компонента, входящего в его состав. Так, прием прогестагенов нового поколения увеличивает риск развития тромботических осложнений в 1,4–2,2 раза по сравнению с приемом левоноргестрела [19].
Среди наиболее часто встречающихся осложнений приема КОК третье место занимают нарушения мозгового кровообращения. Согласно современным представлениям, важную роль в возникновении этих осложнений играет наличие у пациента неких тромбофилических дефектов, которые не всегда проявляются как классическая тромбофилия, однако на фоне приема ГК могут реализоваться в виде тромботических событий [11, 20].
Комбинированные гормональные контрацептивы, в состав которых входит синтетический этинилэстрадиол, эфиры эстрадиола и прогестины, имеют большее влияние на систему гемостаза, чем ГК с прогестинами в монофазном режиме. Прием данных препаратов значительно увеличивает риск развития тромботических осложнений, а генетическая предрасположенность и наличие в анамнезе таких факторов тромботического риска, как соматическая патология, транзиторные состояния и курение, еще более усугубляют ситуацию [3].
Многообразие препаратов для гормональной контрацепции и невысокая частота встречаемости инсульта среди женщин репродуктивного возраста затрудняют оценку влияния данных препаратов на риск развития цереброваскулярных событий. Отсутствует единое мнение о том, с каким вариантом нарушения мозгового кровообращения ассоциирован прием КОК [21]. Согласно данным, полученным Н.К. Вереиной и соавт., в большинстве случаев причиной возникновения тромбозов у женщин в возрасте 18–44 лет служит прием КОК в сочетании с другими факторами риска. Лишь 17,2% венозных и артериальных тромбозов в этой группе пациентов были неспровоцированными [22].
Международные многоцентровые ретроспективные исследования, в которое включены данные 2145 женщин, показали значительную частоту рецидивов ВТЭО во время беременности и послеродового периода у женщин с предшествующим ВТЭО на фоне КОК, несмотря на профилактику гепаринами [2].
Все вышеописанные нами данные показательны с точки зрения лабораторной оценки риска развития тромботических событий при применении ГТ. Полученные в нашем исследовании результаты демонстрируют активацию параметров системы гемостаза, снижение активности системы фибринолиза, а также повышение маркеров эндотелиальной дисфункции у женщин, принимающих гормональную контрацепцию. У женщин, начавших принимать гормональную контрацепцию, по сравнению с данными до начала приема препаратов, наблюдается сокращение времени появления спонтанного тромбообразования. Глобальная оценка свертывающей системы крови позволяет определить гиперкоагуляционные состояния, что в будущем может найти свое место в изучении состояния тромботической готовности. Аналогичные нашим сведения получили P. de Kruijf и соавт. в исследовании прокоагулянтного потенциала у женщин до и после приема различных комбинаций КОК методом тромбодинамики [15]. Е.В. Киракосян и Е.А. Соснова [23] полагают, что прием КОК оказывает определенное влияние на отдельные звенья системы свертывания крови и способен смещать равновесие в сторону гиперкоагуляции даже у практически здоровых женщин. В связи с этим, по мнению авторов, необходимо контролировать состояние системы гемостаза как перед назначением КОК, так и в процессе терапии [23].
В нашей предыдущей работе [24] мы изучали систему гемостаза у женщин, у которых развились тромботические осложнения на фоне ГТ. Полученные результаты свидетельствовали о недооценке индивидуальных факторов риска развития тромботических событий. Мы показали, что лабораторные исследования системы гемостаза, в том числе интегральный метод тромбодинамики, – инструменты, дающие возможность выявить высокий риск тромботических осложнений на фоне приема гормональных препаратов. Так, например, повышение параметра скорости роста сгустка более 37,5 мкм/мин при проведении теста тромбодинамики было важной информацией, позволяющей отнести пациентку к группе с повышенной тромботической готовностью и наибольшим риском развития тромбоэмболических осложнений. И, что особенно важно, данная информация должна быть доступна еще до назначения ГТ [24].
С этой точки зрения весьма полезным представляется интегральный метод оценки параметров системы гемостаза. С его помощью можно выявлять пациенток с высоким гемостатическим потенциалом, которые могут иметь наибольший риск развития ВТЭО при использовании ГК.
Заключение
Нарушения свертывания крови служат прямой или косвенной причиной смерти и инвалидности, поэтому проблема их эффективной диагностики остается крайне острой. Учитывая распространенность применения ГТ, для предупреждения рисков развития ВТЭО целесообразно проводить исследование свертывающей системы крови до начала приема гормональных препаратов. Особого внимания в этом отношении заслуживают пациентки с неопределенностью в принятии решения об инициации терапии. На основании настоящего исследования, выполненного на большом клиническом материале, можно с уверенностью сказать, что полезным лабораторным тестом в этом отношении является интегральный метод тромбодинамики, XIIа-зависимый фибринолиз и определение концентрации FVIII и vWF как маркеров воспаления сосудистой стенки.
Интегральный метод оценки системы гемостаза – тест тромбодинамики – позволяет своевременно выявить нарушения функционального состояния системы гемостаза на этапе принятия клинического решения о назначении ГК с той или иной целью. Подобный подход позволит определить группу женщин, которым антитромботическая (антиагрегантная и антикоагулянтная) терапия потенциально принесет пользу при настоятельной необходимости приема ГТ.
Дополнительная информация
Финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Участие авторов
О.Н. Старцева – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, выполнение лабораторных исследований, анализ полученных данных, статистическая обработка данных, написание текста; Н.Н. Зыбина – обсуждение концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Е.Я. Жарова – проведение обследования пациенток, назначение и коррекция терапии, анализ полученных клинических данных, утверждение итогового варианта текста рукописи; Т.В. Вавилова – обсуждение дизайна исследования, анализ клинической части полученных результатов, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.
About the authors
Olga N. Startseva
Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine
Author for correspondence.
Email: startceva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3524-3603
PhD (in Biol.), Biologist, Laboratory of Clinical Chemistry, Department of Laboratory Diagnostics
Russian Federation, ul. Akademika Lebedeva 4/2, Saint Petersburg, 194044Natalia N. Zybina
Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine; Almazov National Medical Research Centre
Email: zybinan@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-5422-2878
Doctor of Biol. Sci., Professor, Head of Department of Laboratory Diagnostics; Associate Professor, Chair of Laboratory Medicine with Clinic, Faculty of General Medicine, Institute of Medical Education
Russian Federation, ul. Akademika Lebedeva 4/2, Saint Petersburg, 194044; ul. Akkuratova 2, Saint Petersburg, 197341Elena Y. Zharova
Maternity Hospital No. 1, Saint Petersburg
Email: elena-yakovlevna@bk.ru
Obstetrician-Gynaecologist, Head of Outpatient-Polyclinic Department, Centre of Miscarriage Prevention and Treatment
Russian Federation, Bol'shoy pr-t Vasil'evskogo ostrova 49/51, Saint Petersburg, 199178Tatiana V. Vavilova
Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine; Almazov National Medical Research Centre
Email: vtv.lab.spb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8537-3639
MD, PhD, Professor, Head of Chair of Clinical Laboratory Diagnostics and Genetics
Russian Federation, ul. Akademika Lebedeva 4/2, Saint Petersburg, 194044; ul. Akkuratova 2, Saint Petersburg, 197341References
- Meaidi A, Mascolo A, Sessa M, Toft-Petersen AP, Skals R, Gerds TA, Wessel Skovlund C, Morch LS, Rossi F, Capuano A, Lidegaard O, Torp-Pedersen C. Venous thromboembolism with use of hormonal contraception and non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide cohort study. BMJ. 2023;382:e074450. doi: 10.1136/bmj-2022-074450.
- Gris JC, Bourguignon C, Bouvier S, Nouvellon É, Laurent J, Perez-Martin A, Mousty È, Nikolaeva MG, Khizroeva J, Bitsadze V, Makatsariya A. Combined oral contraceptive-associated venous thromboembolism revealing an antiphospholipid syndrome: International retrospective study of outcomes. Thromb Res. 2022;219:102–108. doi: 10.1016/j.thromres.2022.09.013.
- Khamani NM, Saidova RA, Khamani IV, Mashkova TYa, Egorova ES, Kalashnikova IS. [Retrospective analysis of risk factors for thrombotic events due to the use of combined oral contraceptives]. Obstetrics and Gynecology. 2019;(6):108–114. Russian. doi: 10.18565/aig.2019.6.108-114.
- van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009;339:b2921. doi: 10.1136/bmj.b2921.
- LaVasseur C, Neukam S, Kartika T, Samuelson Bannow B, Shatzel J, DeLoughery TG. Hormonal therapies and venous thrombosis: Considerations for prevention and management. Res Pract Thromb Haemost. 2022;6(6):e12763. doi: 10.1002/rth2.12763.
- Andreeva MD, Novosartyan MG, Samburova NV, Khamani IV. [Cerebral circulation disorders in women using combined oral contraceptives]. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2021;15(2):173–181. Russian. doi: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.205.
- Misharina EV, Khachaturyan AR, Yarmolinskaya MI, Abashova EI. [Efficacy and safety of a combined contraceptive with chrolmadinone acetate in women of middle reproductive age]. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2018;17(1):33–40. Russian. doi: 10.20953/1726-1678-2018-1-33-40.
- Prud VA. [Homeostasis indexes' changes in patients receiving hormonal contraceptives]. The Far Eastern Medical Journal. 2016;(4):27–30. Russian.
- Olina AA, Meteleva TA. [Hormonal contraception: choice algorithm]. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(2):76–82. Russian. doi: 10.32364/2618-8430-2019-2-2-76-82.
- Novosartyan MG. [Risks of cerebrovascular disorders associated with combined hormonal contraceptives]. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2021;15(2):143–155. Russian. doi: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.202.
- Gabelova KA, Shabanova NA, Bezhenar VF, Zvartau EE, Akishina YuA. [Risks of venous thromboembolic complications in related to combined oral contraceptives]. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2021;15(6):777–787. Russian. doi: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.207.
- National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Russian Society of Obstetricians and Gynaecologists, Russian Society for Contraception. [National medical eligibility criteria for contraception use: WHO medical criteria for eligibility of contraception use (adapted). 5th ed. 2015] [Internet]. Upd. and revis. Moscow; 2023. 272 p. Russian. Available from: https://drive.google.com/file/d/1eO4kz5jjSNxJzHvAklVN3CdPwOW8ZH10/view.
- Lipets EN, Ataullakhanov FI, Panteleev MA. [Integrated laboratory coagulation tests in hypercoagulation diagnosis and thrombosis risk assessment. Part I. The pathophysiology of thrombosis and hypercoagulation]. Oncohematology. 2015;10(3):73–77. Russian. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-3-10-25.
- Dementeva GI, Lobastov KV, Skopintsev VB, Laberko LA. [The possibility of global assessment tests of the hemostatic system in the prediction of venous thromboembolism in surgical practice]. Surgeon. 2017;(4):27–37. Russian.
- de Kruijf P, Naji S, Krijnen C, Jespersen J, Kluft C. A New Pharmacodynamic Test to Evaluate Effects of Oral Contraceptives on Coagulation [abstract]. Res Pract Thromb Haemost. 2021;5 (Suppl 2). Accessed 2023 Nov 20. Available from: https://abstracts.isth.org/abstract/a-new-pharmacodynamic-test-to-evaluate-effects-of-oral-contraceptives-on-coagulation/.
- Shibeko AM, Balandina AN, Panteleev MA. [New approaches to the diagnosis and treatment of coagulation disorders]. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2020;19(4):243–250. Russian. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-4-243-250.
- Lobastov KV, Barinov VE, Schastlivtsev IV, Laberko LA. [Caprini score as individual risk assessment model of postoperative venous thromboembolism in patients with high surgical risk]. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2014;(12):16–23. Russian.
- Podoplelova NA, Sulimov VB, Ilin IS, Tashilova AS, Panteleev MA, Ledeneva IV, Shikhaliev KS. [Blood coagulation in the 21st century: existing knowledge, current strategies for treatment and perspective]. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2020;19(1):139–157. Russian. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-1-139-157.
- Marinkin IO, Sokolova TM, Mishenina SV, Emedova TA, Madonov PG, Mazarchuk NE, Baykalov GI. [Management of risks of vascular and thrombotic complications development under the use of hormonal contraception]. The Siberian Scientific Medical Journal. 2017;37(5):21–25. Russian.
- Novosartyan MG, Samburova NV, Anichkova EV, Bayanduryan EA, Andreeva MD, Bitsadze VO. [Combined hormonal contraceptives as a risk factor for cerebrovascular accident]. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2020;14(1):69–79. Russian. doi: 10.17749/2313-7347.2020.14.1.69-79.
- Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, Buroker AB, Goldberger ZD, Hahn EJ, Himmelfarb CD, Khera A, Lloyd-Jones D, McEvoy JW, Michos ED, Miedema MD, Muñoz D, Smith SC Jr, Virani SS, Williams KA Sr, Yeboah J, Ziaeian B. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;140(11):e596–e646. doi: 10.1161/CIR.0000000000000678.
- Vereina NK, Movchan TV, Chulkov VS. [Risk factors venous and arterial thrombosis in young women out of pregnancy]. Aterotromboz = Atherothrombosis. 2020;(1):18–32. Russian. doi: 10.21518/2307-1109-2020-1-18-32.
- Kirakosyan EV, Sosnova EA. [The effect of combined oral contraceptives and hormone therapy during assisted reproductive technologies on the function of the hemostatic system in non-pregnant and pregnant women]. V.F.Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology. 2020;7(1):10–18. doi: 10.18821/2313-8726-2020-7-1-10-18.
- Startseva ON, Vavilova TV, Zybina NN. [Hormonal therapy in women, thromboembolic complications and laboratory characteristics of the hemostasis system for personalized solutions]. Russian Journal for Personalized Medicine. 2023;3(4):52–58. Russian. doi: 10.18705/2782-3806-2023-3-4-52-58.
Supplementary files
