Том 44, № 5 (2016)

Рак почки  – часто встречающееся онкологическое заболевание мочеполовой системы, самой распространенной формой которого является светлоклеточная карцинома. В  большинстве случаев диагностика заболевания и оценка его прогноза основываются на данных инструментальных методов обследования. Между тем остается актуальным поиск и  характеристика новых молекулярных маркеров рака почки. В  основе канцерогенеза рака почки лежат молекулярно-генетические нарушения, сопровождающиеся изменением экспрессии генов, однако диагностические панели экспрессионных маркеров опухолей по- чек в рутинной клинической практике пока не имеют широкого использования. В  обзоре представлены результаты исследований последних лет в  области экспрессионных генетических маркеров рака почки с целью формирования прогностических тест-систем. Применение методологии NotI-микрочипов позволило идентифицировать множество новых генов, связанных с  патогенезом заболевания. Выявлена связь изменений уровня экспрессии и  метилирования генов хромосомы 3 с  прогрессией рака почки и  метастазированием. На основе этих данных предложена диагностическая система маркеров рака почки по идентификации профилей экспрессии, метилирования, а  также новых генов, что представляет актуальную задачу современной онкоурологии.

Офтальмологические проявления лейкоза разнообразны и  преимущественно представлены лейкемической инфильтрацией оболочек глаза и  гемодинамическими нарушениями в  сосудах сетчатки. Лейкемическую инфильтрацию сетчатки необходимо отличать от воспали- тельного процесса  – ретинита, хориоретинита вирусной или грибковой этиологии, нередко развивающегося у  гематологических больных. Вовлечение в  процесс сетчатки в  основном наблюдается у  взрослых пациентов с  острым миелолейкозом, реже у  больных острым лимфолейкозом. Ретинопатия чаще возникает при рецидиве заболевания. Описаны случаи, когда глазные симптомы были первым проявлением рецидива заболевания. Ретинопатия может быть и  первой манифестацией заболевания. Лейкоз должен быть включен в  дифференциально-диагностический ряд заболеваний, сопровождающихся отеком диска зрительного нерва и  ретинальными кровоизлияниями. Характер изменений на глазном дне коррелирует с  показателями периферической крови. Ретинопатия и  лейкозная оптическая нейропатия являются неблагоприятными про- гностическими признаками. Ранняя диагностика и  своевременное назначение адекватного лечения полностью нивелируют глазные симптомы и улучшают качество жизни больных гемобластозами. 

Актуальность. Врачи-офтальмологи демонстрируют сниженную онкологическую настороженность, а онкологи – низкую осведомленность о частоте распространения метастазов в  хориоидею. Цель  – оценить распространенность метастазов в  хориоидею в России и проанализировать частоту встречаемости опухолей, метастазирующих в  сосудистую оболочку глаза. Материал и методы. Использованы данные литературы для эмпирического расчета частоты встречаемости метастатического поражения хориоидеи в России. Собственное исследование включало 70 человек (56 женщин и 14 мужчин) с метастазами в хориоидею. Всем пациентам проведено комплексное офтальмологическое и общеклиническое обследование. Результаты. В 2014 г. оценочное число новых случаев метастазов в хориоидею в России составило 5561, что в 6 раз больше, чем оценочное число первичных увеальных меланом. Из 70 больных с метастазами в хорио- идею первичный очаг опухоли известен у  58  (82,8%), у  остальных 12  пациентов (17,2%) диагностирован метастаз опухоли без выявленного первичного очага. Подавляющее большинство (91,4%, 53 пациента) первичных опухолей относилось к карциномам. В 4 (6,9%) наблюдениях выявлена меланома, в 1 (1,7%) – острый лейкоз. У 34 (48,6%) пациентов метастаз в хориоидею оказался первым признаком генерализации злокачественного процесса. Срок от момента диагностики первичной опухоли до диагностики внутриглазного новообразования варьировался от 0 до 192 месяцев. Заключение. Эмпирический расчет свидетельствует, что метастаз в хориоидею встречается у взрослых чаще, чем первичная увеальная меланома. В  связи с  высокой частотой встречаемости метастазов в  хориоидею их необходимо включать в диагностический поиск при выявлении внутриглазного новообразования. При выборе алгоритма диагностики следует учитывать онкологический анамнез. Обоснована необходимость пожизненного офтальмологического скрининга больных со злокачественными новообразованиями. 

Актуальность. Прогресс в лечении онкологических заболеваний, включая злокачественные опухоли костей, связывают с  достижениями молекулярной биологии. На основании результатов ряда исследований в  лечении сарком костей стали использовать препараты целенаправленного действия (таргетная терапия), в  том числе антиангиогенные, в  частности бевацизумаб. Он ингибирует связывание ключевого активатора неоангиогенеза фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с его рецепторами 1-го и 2-го типа (Flt-1 и KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и  угнетению роста опухоли. Наряду с  VEGF выделены другие активаторы неоангиогенеза, среди которых интерлейкин  16 (IL-16). Цель  – сравнительное изучение исходных уровней IL-16 и  VEGF в сыворотке крови больных злокачественными, пограничными и  доброкачественными новообразованиями костей. Материал и  методы. Иммуноферментным методом проведено сравнительное исследование содержания IL-16 (реактивы “Biosource”, США) и  VEGF (реактивы “R&D”, США) в сыворотке крови 138 больных опухолями костей: доброкачественными (n=10), по- граничными – гигантоклеточная опухоль кости (n=22), злокачественными (n=106) в  возрасте от 14 до 50  лет до начала специфического лечения. Злокачественные новообразования были представлены остеосаркомой (n=45; типичная – в 35 наблюдениях, паростальная – 6, периостальная – 4), хондросаркомой (n=24), саркомой Юинга (n=27), недифференцированной плеоморфной саркомой (n=7) и хордомой (n=3). Результаты. Частота выявления IL-16 в сыворотке крови у 138 больных при новообразованиях костей составила 93%, достоверных различий в  уровнях IL-16 с  учетом гистологического строения опухоли не выявлено. Взаимосвязи между размером первичной опухоли и  содержанием IL-16 в сыворотке крови не обнаружено. Общая 3- и 5-летняя выживаемость больных злокачественными опухолями костей при содержании IL-16 в  сыворотке крови более 33 пг/мл была значительно ниже, чем у пациентов с  уровнями IL-16 33  пг/мл и  ниже. При остеосаркоме общая 5-летняя выживаемость среди пациентов с  высоким содержанием IL-16 в  сыворотке крови была в 1,6 раза, при саркоме Юинга в 1,7, при хондросаркоме в  1,8  раза ниже, чем у  пациентов с  содержанием IL-16 в  сыворотке крови 33  пг/мл и  менее. При саркомах костей уровни VEGF были значительно выше, чем при пограничных и  доброкачественных новообразованиях, статистический анализ не выявил достоверных различий в  уровнях VEGF с  учетом гистологического строения первичной опухоли. Максимальные показатели VEGF отмечены при периостальной остеосаркоме, минимальные  – при паростальной остеосаркоме. При содержании VEGF в сыворотке крови выше среднего по группе (> 493 пг/мл) общая 3- и 5-летняя выживаемость у  пациентов со злокачественными опухолями костей была выше, чем при низких уровнях этого показателя. Такие же результаты получены и  при остеосаркоме, тогда как при саркоме Юинга и  хондросаркоме высо- кие показатели 3- и 5-летней выживаемости отмечены у  пациентов с  содержанием VEGF в  сыворотке крови менее 493  пг/мл. Заключение. Полученные данные позволяют предположить, что экспрессия IL-16 и VEGF может иметь связь с патогенетическими изменениями, сопряженными с ростом и метастазированием сарком костей, и может служить предметом дальнейших исследований по определению уровня этих показателей и их значения в  прогнозе злокачественных новообразований костей. 

Актуальность. Внедрение ингибитора протеасомы препарата бортезомиб для лечения множественной миеломы позволило улучшить выживаемость пациентов с этим злокачественным заболеванием, характеризующимся непрерывно рецидивирующим течением  – клиническим проявлением феномена множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). В предшествующих исследованиях получены противоречивые данные о  воздействии экспрессии отдельных генов МЛУ на эффективность бортезомиба. Цель  – определить влияние экспрессии мРНК генов MDR1, MRP1, LRP, BCRP, ответственных за развитие МЛУ, в аспиратах костного мозга пациентов с  впервые выявленной множественной миеломой до начала бортезомибсодержащей терапии на клиническое течение заболевания, ответ на проводимое лечение и общую выживаемость. Материал и методы. В группе из 15 па- циентов с  впервые выявленной множественной миеломой III стадии по классификации Дьюри  – Салмона до начала цитостатического лечения бортезомибсодержащими программами полихимиотерапии изучали экспрессию генов МЛУ. Исследование проводили в клетках мононуклеарной фракции костного мозга, содержащей плазмоциты, экспрессию генов МЛУ определяли методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Результаты. Экспрессия генов МЛУ обнаружена у всех пациентов с  впервые выявленной множественной миеломой до начала цитостатической терапии: MDR1 экспрессирован у 14 (93%) больных, MRP1 и  LRP  – у  11  (73%), BCRP  – у  15  (100%). Между подгруппами пациентов с  высокой и  низкой экспрессией генов МЛУ не выявлено статистически значимых отличий по таким клиническим показателям заболевания, как уровень гемоглобина, эритроцитов, общего кальция, креатинина, общего белка, лактатдегидрогеназы, альбумина. На момент диагностики множественной миеломы только абсолютное количество парапротеина оказалось статистически значимо ниже у больных с высокой экспрессией гена MDR1 (31,52±3 против 44,27±3,62  г/л, p<0,05). После завершения 6  курсов индукци- онного лечения в подгруппе с низкой экспрес- сией гена MDR1 зарегистрировано достоверное снижение количества парапротеина (с 44,3±3,6 до  16,8±5,2  г/л, p><0,05). На общую выживае- мость отрицательное влияние оказала высокая экспрессия только гена LRP (медиана общей вы- живаемости у пациентов с высокой экспресси- ей гена LRP была 17 месяцев, с низкой – 62 меся- ца, р><0,05). Заключение. Высокая экспрессия генов МЛУ у пациентов с впервые диагностиро- ванной множественной миеломой не связана с  клиническими особенностями течения забо- левания, но ухудшает непосредственный ответ на бортезомибсодержащее лечение и  общую выживаемость. Ключевые слова: множественная миелома, множественная лекарственная устойчивость, бортезомибсодержащая терапия> <0,05). После завершения 6  курсов индукционного лечения в подгруппе с низкой экспрессией гена MDR1 зарегистрировано достоверное снижение количества парапротеина (с 44,3±3,6 до  16,8±5,2  г/л, p <0,05). На общую выживаемость отрицательное влияние оказала высокая экспрессия только гена LRP (медиана общей выживаемости у пациентов с высокой экспрессией гена LRP была 17 месяцев, с низкой – 62 месяца, р <0,05). Заключение. Высокая экспрессия генов МЛУ у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой не связана с  клиническими особенностями течения заболевания, но ухудшает непосредственный ответ на бортезомибсодержащее лечение и  общую выживаемость.

Актуальность. Более чем у  половины женщин с раком молочной железы (РМЖ) диагностируется люминальный подтип, однако особенности его метастазирования в  головной мозг в отличие от HER2-позитивного и триплнегативного подтипов изучены недостаточно. Цель  – сравнительный анализ показателей, характеризующих особенности метастатического поражения головного мозга у  пациенток с  люминальным подтипом РМЖ. Материал и  методы. У  41  пациентки с  люминальным подтипом РМЖ (медиана возраста 49,5 ± 9,6  года) оценивали интервалы времени от хирургического вмешательства по поводу РМЖ до 1-го  рецидива и  до метастатического поражения головного мозга (по данным магнитно-резонансной томографии с  контрастированием) в  зависимости от диаметра первичной опухоли и  количества пораженных метастазами аксиллярных лимфатических узлов. Результаты. Временные интервалы метастатического поражения головного мозга при люминальном подтипе РМЖ не зависят от размера самой опухоли. В  случае метастатического поражения  4  и  более аксиллярных лимфоузлов (N2–3) метастазы в  головной мозг выявляются значительно раньше (р < 0,05), чем у больных с N0–1 (34,5 ± 23,9 и 62,7 ± 50 месяцев соответственно). Ни размер опухоли, ни состояние аксиллярных лимфоузлов не оказывают существенного влияния на частоту манифестации метастатического поражения головного мозга во время 1-го  рецидива. Заключение.  Метастатическое поражение головного мозга возникает в значительно более короткие сроки у пациенток с люминальным подтипом РМЖ в случае выявления у них 4 и более пораженных метастазами аксиллярных лимфоузлов. В среднем у 50% пациенток манифестация метастазов в  головной мозг происходит во время 1-го рецидива. 

Представлено редкое сочетание солитарной фиброзной опухоли орбиты и  рака тела матки у  больной нейрофиброматозом I  типа. У  больной 77 лет в течение 2 лет развился левосторонний безболезненный экзофтальм и  снизилась острота зрения левого глаза. В возрасте 20 лет ей был установлен диагноз нейрофиброматоза I  типа. Полгода назад перенесла гистероовариоэктомию по поводу аденокарциномы матки. Острота зрения левого глаза снижена до 0,3, внутриглазное давление повышено до 30  мм рт. ст. Отмечался левосторонний экзофтальм в 13 мм со смещением глаза книзу и латерально на 40°. Резко затруднена репозиция левого глаза. Его подвижность была ограничена во всех направлениях. При офтальмоскопии выявлена деколорация диска зрительного нерва, «стушеванность» его внутренней границы. Больной была произведена трансконъюнктивальная орбитотомия, в ходе которой удалено три инкапсулированных узла опухоли. При гистологическом и  иммуногистохимическом исследованиях удаленного материала выявлена солитарная фиброзная опухоль левой орбиты с неопределенным потенциалом злокачественности. В послеоперационном периоде острота зрения левого глаза 0,2. Экзофтальма нет, положение левого глаза правильное. Имелось незначительное ограничение подвижности левого глаза влево и вправо. Рентгеноконтрастная томография подтвердила радикальное удаление опухоли. Заключение. Солитарная фиброзная опухоль – редкая опухоль орбиты. Тем не менее она должна быть включена в  дифференциально-диагностический ряд веретеноклеточных опухолей орбиты. Необходимо стремиться удалять опухоль наименее травматичным орбитальным доступом. Рецидивирующий характер опухоли определяет целесообразность длительного динамического наблюдения за больными после удаления солитарной фиброзной опухоли орбиты. 

В последние годы с  помощью полноэкзомного секвенирования обнаружены мутации в  генах, которые не являются по определению онкогенами или генами-супрессорами, но играют важную роль в  канцерогенезе и  кодируют белки, осуществляющие ремоделинг хроматина. Среди систем ремоделинга хроматина, функционирующих по аденозинтрифосфат(АТФ)-зависимому механизму, наибольшее внимание привлекает комплекс SWI/SNF. Kомплекс состоит из каталитической АТФазы (SMARCA2/4), группы консервативных субъединиц (SMARCB1, SMARCC1/2) и  вариантных субъединиц. Изменения в генах каждого из указанных компонентов были идентифицированы как мутации-драйверы в тех или иных опухолях человека. С  точки зрения практической онкогенетики интересен ген SMARCB1, для которого характерны генофенотипические корреляции. Герминальные инактивирующие мутации (ин- серции/делеции со сдвигом рамки считывания, делеции всего гена, нонсенс-мутации) приводят к развитию рабдоидных опухолей в почках и головном мозге у детей первых лет жизни или даже внутриутробно, характеризуются высокой злокачественностью (синдром предрасположенности к  рабдоидным опухолям 1-го  типа  – Rhabdoid Tumor Predisposition Syndrome  1; RTPS1). Если носитель мутации пережил четырехлетний возраст без манифестации RTPS1 с  миссенс-мутацией или имеет мутацию в  «горячей точке» первого или последнего экзона, то у  него не будет рабдоидных опухолей, но после 20 лет может развиться шванноматоз  – множественные доброкачественные опухоли периферических нервов. Наконец, определенные точковые мутации в  районе 8–9-го экзо- нов могут вызвать синдром Коффина – Сириса, характеризующийся умственной отсталостью и  пороками развития, но без возникновения новообразований. В связи с этим большую роль играет аргументированное направление пациента на прямую ДНК-диагностику по каждой из описанных нозологических форм, исходя из соответствующих минимальных критериев, а  также дальнейшее развитие технологий полногеномного и  полноэкзомного секвенирования (next-generation sequencing  – NGS), позволяющих полностью секвенировать не отдельные экзоны гена, а  все гены-кандидаты заболеваний.