РАЗРАБОТКА СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АУТОИММУННОЙ ПУЗЫРЧАТКОЙ АЗАТИОПРИНОМ ПРИ СТЕРОИДНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ НА ОСНОВАНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ ЕЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ НА ПОСТРЕЦЕПТОРНОМ УРОВНЕ

Актуальность. Аутоиммунная пузырчатка  – самое тяжелое заболевание кожи и  слизистых оболочек, при котором образуются аутоантитела иммуноглобулина класса  G к  десмоглеи-нам 1 и 3. Применение системных глюкокортикостероидов позволяет купировать активные проявления пузырчатки. Однако у  некоторых больных не наблюдается выраженного поло-жительного терапевтического эффекта при лечении системными глюкокортикостероидами в  качестве монотерапии, а  также в  комбинации с  иммунодепрессантами и  цитостатиками. Цель  – разработка схемы лечения больных аутоиммунной пузырчаткой со стероидной резистентностью с использованием азатиоприна. Материал и методы. На первом этапе для раз-работки схемы лечения стероидрезистентных больных пузырчаткой проводился ретроспективный анализ архивных клинических данных 23  больных, проходивших лечение с  2000 по 2014  г. и  получавших наряду с  основной терапией системными глюкокортикостероидами дополнительную терапию азатиоприном. На втором этапе были обследованы и  по разработанной схеме комплексной терапии азатиоприном и  системными глюкокортикостероидами пролечены в  период с  2013 по 2015  г. 24  пациента с  аутоиммунной пузырчаткой, из них 14  стероидрезистентных и  10  стероидчувствительных (контрольная группа). Для определения молекулярных механизмов стероидной резистентности на пострецепторном уровне (влияние преднизолона на включение ³Н-уридина в мРНК лимфоцитов, динамика внутриклеточного содержания ядерного фактора транскрипции NF-κB) использовали полимеразную цепную реакцию в  режиме реального времени, радиоизотопный метод и жидкостную сцинтилляционную радиометрию. Результаты. На первом этапе разработана схема лечения больных со стероидрезистентной формой аутоиммунной пузырчатки с применением азатиоприна. Начальная доза азатиоприна составила 150 мг/сут. При достижении положительного эффекта доза препарата снижалась до 100 мг/сут. После снижения дозы системных глюкокортикостероидов до 20  мг/сут дозу азатиоприна снижали до 50  мг/сут (стероидрезистентные больные получали дозу азатиоприна 50 мг/сут от 3 месяцев до 2,5 года). При изучении молекулярных механизмов стероидной резистентности на втором этапе исследования было выявлено, что у 28% стероидрезистентных пациентов при воздействии преднизолона на включение ³Н-уридина в  мРНК лимфоцитов обнаруживалось пониженное включение ³Н-уридина, что выражалось в  увеличении синтеза тотальной мРНК в лимфоцитах (интервал значений 68,67– 78,35%, р < 0,05). У  всех стероидрезистентных пациентов (n = 14) выявлялось увеличение уровня экспрессии гена NF-κB в  лимфоцитах по сравнению с  контролем (интервал значе-ний 88,8–98,61 и 65,39–86,17% соответственно, р < 0,05). В  результате сочетанной терапии системными глюкокортикостероидами и  азатиоприном у  стероидрезистентных больных установлено снижение внутриклеточного уровня экспрессии гена NF-κB (p < 0,01), что лежит в  основе стероидсберегающего эффекта азатиоприна. Заключение. Показано статистически значимое угнетение экспрессии гена NF-κB при изначально повышенных его показателях у  больных аутоиммунной пузырчаткой до назначения комбинированной терапии. Наличие такого стероидсберегающего действия азатиоприна позволяет эффективно использовать препарат в случаях стероидрезистентной пузырчатки.