Болезнь Унферрихта – Лундборга как часть синдрома прогрессирующих миоклонус-эпилепсий

Полный текст

Лекция посвящена редко обсуждаемому в отечественной литературе синдрому прогрессирующих миоклонус-эпилепсий (ПМЭ). Данный синдром объединяет гетерогенную группу генетических заболеваний, для которых характерны миоклонус, прогрессирующие двигательные и когнитивные нарушения, сенсорные и мозжечковые симптомы, аномальное замедление основной биоэлектрической активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), нормальные когнитивные функции и нормальное развитие пациента до начала заболевания [1]. Прогрессирующие миоклонус-эпилепсии известны своим «изнуряющим» и тяжелым течением, фармакорезистентностью эпилепсии и плохим прогнозом [2]. В лекции приводятся современные (2022 г.) критерии диагноза синдрома ПМЭ, ключевые характеристики отдельных заболеваний и подробное описание болезни Унферрихта – Лундборга. Описывается и тактика подбора противосудорожной терапии при этой болезни.

В 2022 г. Международная противоэпилептическая лига (International League Against Epilepsy, ILAE) опубликовала новые критерии диагноза основных эпилептических синдромов и их групп, в том числе ПМЭ и болезни Унферрихта – Лундборга [1]. В документе, посвященном этой группе эпилепсий, указывается, что тяжесть течения ПМЭ зависит от этиологии. Вероятен семейный характер заболеваний (в большинстве случаев с аутосомно-рецессивным типом наследования), но ПМЭ могут быть и спорадическими. Тип наследования может быть не только аутосомно-рецессивным, но и аутосомно-доминантным и митохондриальным [3]. Распространенность варьирует – она выше в изолированных регионах или в культурах, где допустимы близкородственные браки. Считается, что ПМЭ в целом составляют около 1% всех эпилепсий детства [2]. Географический и этнический анамнез пациентов важен для поиска этиологии ПМЭ [1]. Заболевания, протекающие в рамках синдрома ПМЭ, по сути являются генетическими энцефалопатиями развития и эпилептическими [1], в то же время они имеют все признаки нейродегенеративных заболеваний. Описано более 20 генов, патогенные мутации в которых могут вызывать синдром ПМЭ [4]. К заболеваниям из группы ПМЭ относятся болезнь Унферрихта – Лундборга, болезнь Лафора, нейрональный цероидный липофусциноз, митохондриальные болезни (MERRF, POLG1, MELAS) и сиалидоз. Реже с клинической картиной синдрома ПМЭ могут протекать дентаторубро-паллидолюисова атрофия, юношеская болезнь Гентингтона, синдром миоклонуса действия – почечной недостаточности, юношеская нейроаксональная дистрофия; дефицит пантотенаткиназы, ассоциированный с нейродегенерацией; болезнь с включением телец нейросерпина, лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом, болезнь Альцгеймера с ранним началом, миоклоническая эпилепсия при синдроме Дауна, GM2-ганглиозидоз, неинфантильный нейронопатический вариант болезни Гоше, целиакия; болезнь Ниманна – Пика, тип C.

Основное клиническое проявление синдрома – миоклонус, то есть внезапное непроизвольное мышечное сокращение [5]. Существует классификация миоклонуса как феномена с анатомической и других точек зрения [6]. В данном контексте важно, что при синдроме ПМЭ он носит смешанный кортикально-субкортикальный характер, поэтому может сопровождаться или не сопровождаться коротким – в миллисекунды – разрядом на ЭЭГ. При эпилептическом миоклонусе мы в момент мышечного сокращения видим генерализованный спайк-волновый или полиспайк-волновый разряд. При ПМЭ миоклонус может служить причиной серьезных двигательных нарушений вплоть до падений и потери самостоятельной ходьбы [3]. Кроме эпилептического миоклонуса (син.: миоклонические приступы) могут отмечаться и другие типы приступов – генерализованные тонико-клонические, абсансы и фокальные приступы. В табл. 1 суммированы основные критерии, на основании которых Международная противоэпилептическая лига выделяет ПМЭ в особую группу заболеваний. В силу схожести клинической картины отдельных заболеваний из группы ПМЭ клиническая и лабораторная дифференциальная диагностика бывает затруднительна. Именно поэтому мы приводим здесь табл. 2 с описанием основных симптомов наиболее частых заболеваний.

 

Таблица 1. Основные диагностические критерии прогрессирующих миоклонус-эпилепсий (Международная противоэпилептическая лига, 2022 [1])

Показатель	Критерии
	обязательные	вызывающие сомнения (настораживающие)* или исключающие диагноз
Приступы	Миоклонические
Электроэнцефалограмма	Генерализованные спайк/полиспайк-волновые разряды	Исключающий: постоянные фокальные эпилептиформные разряды (за исключением затылочных)
Возраст начала	2–50 лет	Настораживающий: после 20 лет
Развитие	Нормальное в начале заболевания
Неврологический статус	Нормальный в начале заболевания
Коморбидности	Прогрессирующий нейрокогнитивный регресс
Магнитно-резонансная томограмма	Нормальная в начале заболевания
Течение болезни	Прогрессирующее ухудшение миоклонуса, возникновение миоклонических и генерализованных тонико-клонических судорог, когнитивный регресс, прогрессирующие мозжечковые симптомы Нарастание изменений на электроэнцефалограмме с замедлением основной биоэлектрической активности и/или нарастанием эпилептиформных аномалий

* Настораживающий симптом отсутствует у большинства пациентов, но изредка может наблюдаться. Его наличие должно приводить к более тщательному дифференциальному диагнозу

 

Таблица 2. Ключевые характеристики отдельных заболеваний из группы прогрессирующих миоклонус-эпилепсий (Международная противоэпилептическая лига, 2022 [1])

Тип ПМЭ	Возраст начала, годы	Прогрессирование	Диагностика
Болезнь Унферрихта – Лундборга	7–13	Медленный когнитивный и двигательный регресс со стабилизацией во взрослом возрасте	Варианты экспансии нуклеотидных повторов цистатина В (ген EMP1) в 90% всех случаев
Болезнь Лафора	6–19	Ранний и быстрый когнитивный, зрительный и двигательный регресс, летальность в течение десятилетия после начала, фокальные приступы со зрительными симптомами как раннее проявление	Патогенные мутации в лафорине (ген EMP2А) в 70% всех случаев, в малине (ген EMP2B) – в 27%, в 3% причина не установлена Тельца Лафора в клетках потовых желез и других тканях
Нейрональный цероидный липофусциноз 2-го типа	2–4	Начальная задержка речевого развития и приступы, последующий регресс когнитивных и двигательных навыков, потеря зрения в возрасте 4–6 лет	Патогенные мутации в генах CLN2/TPP1, сниженная активность TPP1, на электроэнцефалограмме может обнаруживаться фотопароксизмальный ответ на низкие частоты (1–3 Гц) фотостимуляции, криволинейные тельца с накоплением липофусцина в тканях (коже) и лимфоцитах
Нейрональный цероидный липофусциноз 3-го типа	4–10	Быстро прогрессирующее снижение остроты зрения с дегенерацией макулы, оптический неврит ± пигментный ретинит, продолжительность жизни до 30 лет	Патогенные мутации в гене CLN3, тельца по типу отпечатков пальцев с накоплением липофусцина в тканях (коже) или лимфоцитах, лимфоциты с вакуолями
Взрослая форма нейронального цероидного липофусциноза	11–50	Медленное развитие деменции и атаксии, острота зрения не снижается	Патогенные мутации в гене CLN6, а также в других – CTSD, PPT1, CLN3, CLN5, CTSF, GRN; включения различного характера (криволинейные, по типу отпечатка пальца, прямолинейные в тканях (коже) или лимфоцитах)

ПМЭ – прогрессирующая миоклонус-эпилепсия

 

Ниже нам представляется целесообразным привести современные данные по болезни Унферрихта – Лундборга, так как в силу редкости этого заболевания данный вопрос мало освещен в отечественной литературе.

Болезнь Унферрихта – Лундборга (cин.: прогрессирующая миоклонус-эпилепсия 1-го типа, балтийская миоклоническая эпилепсия, OMIM #254800) [7] считается тяжелым и инвалидизирующим заболеванием, но за последние годы качество жизни пациентов существенно улучшилось за счет адекватной терапии [8]. Впервые эту миоклонус-эпилепсию описали как характерную для Финляндии H. Unverricht в1891 г. и H.B. Lundborg в 1903 г.

Распространенность. Цифры по распространенности болезни в разных странах варьируют, что связано как с более высокой частотой в регионах с тенденцией к близкородственным бракам, так и с различной доступностью диагностических методов, в том числе молекулярно-генетического [8]. Можно предположить, что в некоторых странах она плохо диагностируется. Большинство случаев описывается в скандинавском и балтийском регионах, а также в странах вокруг Средиземного моря. Италия, Тунис и Алжир считаются эндемичными по этой болезни, так же как отдельные районы южной Франции. Распространенность в Финляндии наиболее высока и составляет 1,91:100 000 [9]. Распространенность в Российской Федерации неизвестна.

Генетические данные. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Болезнь в 90% всех случаев вызывается гомозиготной экспансией нуклеотидных повторов (C4GC4GCG) из-за мутации в гене цистатина В (EMP1 или CSTB), локализованного на хромосоме 21q22. По данным недавнего исследования в Финляндии уровень компаунд-гетерозигот составил 8% [9]. Нормальный уровень нуклеотидных повторов равен 2–3, пограничный составляет 12–17 повторов, вызывающий болезнь – 30–80. Тем не менее тяжесть болезни не зависит от числа повторов [10].

Клинические проявления. Пик дебюта заболевания приходится на возраст 12–13 лет, в Финляндии отмечен более ранний пик дебюта – около 10 лет [9]. Причиной обращения к врачу часто становятся генерализованные тонико-клонические приступы, как правило, во время сна или при пробуждении. На этом этапе приступы мало отличаются от таковых при юношеской миоклонической эпилепсии. Миоклонус появляется несколько позже – в среднем через 2 года [10]. В достаточно короткий период (от месяцев до нескольких лет) миоклонус, несмотря на адекватную терапию, начинает нарастать. Он провоцируется движением и стрессом, у некоторых пациентов отмечается тактильная, световая и звуковая провокация. Описана серьезная аггравация миоклонуса при применении фенитоина [10]. Миоклонус менее выражен или полностью отсутствует во сне и во время отдыха, имеет мультифокальный характер (и в дистальных, и в проксимальных частях конечностей), более выражен в начале движения; большинство мышечных сокращений имеет позитивный характер, но они перемежаются негативным миоклонусом, который преобладает в ногах [4]. Кроме миоклоний в конечностях возможны миоклонии век и периоральный миоклонус. В начале болезни мультифокальный миоклонус может иметь флюктуирующее течение на протяжении как одного дня (более выражен после пробуждения и к вечеру, при усталости пациента), так и нескольких дней (могут быть «светлые» промежутки с интервалом в несколько дней). По мере течения болезни эти флюктуации сглаживаются. Миоклонус, возникнув, нарастает по частоте до взрослого возраста, в отличие от генерализованных тонико-клонических приступов, частота которых с возрастом спонтанно уменьшается. У самых тяжелых пациентов миоклонус приводит к инвалидизации с невозможностью самостоятельно передвигаться, стоять, а также к нарушениям еды и особенно питья. У пациентов с болезнью Унферрихта – Лундборга могут отмечаться и другие типы приступов – абсансы и фокальные приступы [11].

Пациенты с тяжелым миоклонусом атаксичны, но атаксия уходит, если миоклонус полностью контролируется. На далеко зашедших стадиях болезни трудно различить интенционный тремор и миоклонус. Когнитивные нарушения могут как отсутствовать, так и присутствовать, не достигая тяжелой степени. Нетяжелые изменения памяти и внимания отмечаются более чем у 90% пациентов [10]. Нейропсихологический дефицит может медленно прогрессировать с возрастом, в течение 10 лет пациент способен потерять до 10 пунктов IQ [10].

Электроэнцефалограмма. Основная биоэлектрическая активность в начале болезни нормальна, постепенно она замедляется. Фотостимуляция провоцирует разряды на ЭЭГ в большинстве случаев. Характерны межприступные генерализованные спайк- и полиспайк-волновые разряды, а также полиспайк-медленная волна при миоклонических приступах. Большинство миоклоний не привязано к разряду [10], то есть миоклонус носит смешанный кортикально-субкортикальный характер. Именно в этом его отличие от миоклонуса при юношеской миоклонической эпилепсии.

Магнитно-резонансная томограмма (МРТ) головного мозга либо нормальная, либо демонстрирует легкую атрофию коры (у немногих пациентов).

Диагноз и дифференциальный диагноз. В клинической практике достаточно трудно отличить начальные этапы болезни Унферрихта – Лундборга от так называемых идиопатических генерализованных эпилепсий (юношеской миоклонической и эпилепсии с изолированными тонико-клоническими приступами). Подозрение на данную ПМЭ возникает, как правило, при появлении неэпилептического миоклонуса (не сопровождается разрядом на ЭЭГ), развитии атаксии и/или замедления основной биоэлектрической активности на ЭЭГ, а также в тех случаях, когда пациент оказывается фармакорезистентным по отношению к противосудорожной терапии.

Помимо общепринятых при любой эпилепсии МРТ головного мозга и ЭЭГ, необходимо проводить молекулярно-генетическое исследование. Несмотря на отсутствие специфической терапии генетически подтвержденный диагноз болезни Унферрихта – Лундборга позволяет определить правильную тактику противосудорожной терапии.

Лечение. Адекватно подобранная противосудорожная терапия может стабилизировать и улучшить состояние пациента. Считается, что бывает легче справиться с генерализованными тонико-клоническими приступами, чем с прогрессирующим миоклонусом. У пациентов с подтвержденным диагнозом следует избегать аггравирующих течение эпилепсии препаратов – блокаторов натриевых каналов (фенитоина, карбамазепина, окскарбазепина) – и некоторых ГАМКергических препаратов (тиагабина, вигабатрина, габапентина и прегабалина) [12]. Кроме усиления миоклонуса некоторые из этих препаратов в отдельных случаях могут усиливать и атаксию у пациентов [13]. Многие авторы также советуют воздержаться от назначения ламотриджина. Пока нет данных как об эффективности, так и об аггравирующем эффекте лакосамида.

Базовым препаратом считается вальпроат натрия, он может купировать большинство генерализованных тонико-клонических приступов, фотосенситивность и, отчасти, миоклонус. Однако у большинства пациентов невозможно ограничиться монотерапией данным препаратом, поэтому к нему добавляют леветирацетам, топирамат или зонисамид (все эти средства обладают антимиоклоническим эффектом). A. Lasek-Bal и соавт. [10] рекомендуют комбинацию вальпроата натрия с клоназепамом (используется и клобазам, но эффект бензодиазепинов часто бывает нестойким). У некоторых пациентов бензодиазепины могут применяться транзиторно в периоды ухудшения миоклонуса с последующей отменой после достигнутого улучшения. У взрослых пациентов иногда используют фенобарбитал и примидон, однако в высоких дозах они вызывают негативные побочные эффекты, что ухудшает течение болезни.

В последние годы появились публикации об эффективности перампанела в качестве дополнительного препарата в лечении ПМЭ. Как известно, он эффективен при генетических генерализованных эпилепсиях, что предполагает механизм ингибирования кортикально-субкортикальной синхронизации [14]. Существуют преклинические и клинические данные о том, что перампанел помогает не только бороться с приступами при ПМЭ, но и уменьшать кортикальный миоклонус как основную причину инвалидизации пациентов [15]. В дополнительной терапии эпилепсии может оказаться эффективным и бриварацетам в средних суточных дозах от 100 до 150–200 мг; до 40% пациентов длительно (до 8 лет) продолжают принимать этот препарат [16].

Что касается пирацетама, работы по исследованию эффективности его применения относятся в основном к концу прошлого века. В 1998 г. М. Koskiniemi и соавт. сообщили о существенном сокращении миоклоний и улучшении походки в двойном слепом исследовании у 20 пациентов, особенно на высоких дозах (24 г/сут) [17]. В их исследовании отмечалась линейная зависимость эффективности от дозы препарата. Р. Genton и соавт. (1999) писали о том, что высокие дозы пирацетама (до 45 г/сут) позволили добиться стабильного и долгого эффекта у 12 пациентов [18]. М. Fedi и соавт. (2001) на дозе 20 г/сут отмечали позитивный антимиоклонический эффект [19]. Существенным недостатком в применении пирацетама считается необходимость приема большого числа таблеток и связанное с этим отсутствие комплаентности.

Может применяться стимуляция блуждающего нерва, но, как правило, она не имеет значительного эффекта [8]. У единичных пациентов описано некоторое улучшение при проведении глубокой мозговой стимуляции [20].

Прогноз. Болезнь прогрессирует в подростковом возрасте в течение 5–10 лет, уровень инвалидизации разный – от пациентов, ведущих нормальный образ жизни с минимальными ограничениями, до больных, прикованных к инвалидной коляске или даже к кровати [8]. Как правило, самостоятельная ходьба утрачивается в четвертую декаду жизни [9]. Существует вероятность SUDEP (англ. sudden unexpected death in epilepsy – синдром внезапной смерти при эпилепсии), особенно у тех пациентов, которые не лечатся. В Финляндии, где болезнь, вероятно, протекает более тяжело, чем в других странах, летальность достигает 25% у пациентов в возрасте около 54 лет; как причины упоминаются респираторные инфекции и суициды [9].

Таким образом, отдельные заболевания из группы ПМЭ редки, но в клинической практике эта группа встречается, и следует знать основные диагностические критерии данного синдрома в целом. Далее диагноз основывается как на отдельных характерных клинических и энцефалографических симптомах, так и на молекулярно-генетическом обследовании (экзомном секвенировании). Каждое заболевание из синдрома ПМЭ является мультисистемным и диктует необходимость наблюдения и лечения разными специалистами. Некоторые из заболеваний (например, нейрональный цероидный липофусциноз 2-го типа) имеют специфическую терапию. При других (болезнь Унферрихта – Лундборга) лечение носит симптоматический характер. Тем не менее даже симптоматическое лечение, если оно правильно подобрано, может существенно облегчить течение болезни и улучшить качество жизни пациентов.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Елена Дмитриевна Белоусова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: edbelous56@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3594-6974

д-р мед. наук, профессор, заведующая отделом психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева

Россия, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1

Список литературы

Дополнительные файлы