Возможна ли оптимизация применения ингибиторов протонной помпы в реальной врачебной практике?

Полный текст

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) входят в число наиболее часто назначаемых препаратов во всем мире. Их внедрение в клиническую практику произвело революцию в лечении кислотозависимых заболеваний, а их открытие считается одним из самых весомых достижений в гастроэнтерологии прошлого века. Первый ИПП омепразол синтезирован в 1979 г. в Швеции компанией «Астра Зенека» и представлен под торговым наименованием «Лосек» в 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме. Конгресс признал ИПП основной группой кислотоконтролирующих лекарственных средств. Сегодня в мире разрешены к применению шесть ИПП: омепразол, эзомепразол, лансопразол, декслансопразол, пантопразол и рабепразол. Помимо оригинальных препаратов на российском фармацевтическом рынке присутствует множество дженерических. Все они имеют одинаковый механизм действия, хотя и незначительно различаются в отношении метаболизма и по фармакокинетическим свойствам. Все препараты этой группы ингибируют протонный насос (Н⁺/К⁺-АТФаза) в париетальных клетках желудка, снижая таким образом секрецию кислоты и вызывая глубокую гипохлоргидрию.

Определены научно обоснованные показания к применению ИПП, признанные многими научными сообществами. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило ИПП для лечения различных состояний, связанных с повышенной кислотностью желудочного сока, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), язву двенадцатиперстной кишки или желудка, инфекцию Helicobacter pylori и синдром Золлингера – Эллисона, а также для профилактики поражений желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), у пациентов из группы риска (в возрасте > 65 лет, с язвой желудочно-кишечного тракта в анамнезе или с сопутствующей терапией антиагрегантами, антикоагулянтами или кортикостероидами) [1].

Однако, несмотря на научно обоснованные показания к применению ИПП, число их назначений без четких показаний составляет до 70% случаев. Основными поводами для неправильного использования ИПП служат профилактика гастродуоденальных язв у пациентов без факторов риска развития осложнений, профилактика стрессовых язв, прием кортикостероидных препаратов, антикоагулянтов и антиагрегантов у пациентов без риска поражения желудка, чрезмерное лечение функциональной диспепсии [2]. Оценка целесообразности длительного применения ИПП (> 8 недель) показала, что 40% амбулаторных пациентов использовали препараты этой группы без показаний, и это свидетельствует о недостаточном внимании к рекомендациям. Самые высокие показатели несоответствия наблюдались при лечении диспепсии (83,3%) и антикоагулянтной терапии (100%) [3].

С момента появления ИПП на рынке в конце 1980-х гг. их использование во многих странах росло высокими темпами. В 2015 г. во Франции ИПП применяла почти треть взрослого населения, то есть 15 млн, 7 млн из которых – впервые. Показанием к терапии ИПП в этой группе в 53% случаев было применение НПВП, при этом 79,7% пациентов не имели факторов риска развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта [2]. В обзоре, посвященном 25-летнему использованию ИПП в клинической практике, отмечено, что количество назначений ИПП в этот период росло линейно без расширения показаний к применению. В частности, только в Германии в 2014 г. прописано 3,475 млрд суточных доз ИПП. По мнению авторов обзора, такое огромное количество ежедневно прописываемых ИПП должно настораживать и указывает на необходимость критического анализа спектра показаний к терапии ИПП с учетом их побочных эффектов [4].

В целом считается, что ИПП имеют мало побочных эффектов и хорошо переносятся. При кратковременном применении ИПП – не более двух недель в небольших дозировках – пациенты испытывают такие симптомы, как метеоризм, легкую диарею, неврологические проявления в виде головной боли и головокружения. Эти симптомы встречаются редко, быстро проходят самостоятельно и не становятся предметом внимания врачей. Однако большинство пациентов остаются на длительном приеме ИПП, часто на неопределенный срок. Исследования показали: после начала приема ИПП в больнице более 50% пациентов продолжают их принимать в течение 3–6 месяцев после выписки даже в отсутствие показаний, возможно, из-за опасения, что симптомы повторятся после отмены [5]. Таким образом, использование ИПП возрастает как в стационарных условиях, так и в амбулаторном режиме. А вместе с этим увеличивается число сообщений о побочных эффектах ИПП, включая поражения почек, печени, сердечно-сосудистые заболевания, слабоумие, нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, восприимчивость к респираторным и желудочно-кишечным инфекциям, нарушение всасывания питательных веществ (рис. 1) [6, 7]. Серьезную озабоченность вызывает неправильное использование ИПП, особенно у пожилых людей, которые часто страдают множественными сопутствующими заболеваниями и принимают несколько лекарств. Эта когорта пациентов подвержена повышенному риску долгосрочных побочных эффектов, связанных с приемом ИПП, вследствие их взаимодействия с другими лекарственными средствами [8].

 

Рис. 1. Побочные эффекты длительного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) (модифицированная схема M. Yibirin и соавт. [6])

 

Большинство побочных эффектов ИПП представляют собой результат прямого и сильного подавления продукции хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка, возникновения гипохлоргидрии и рефлекторной гипергастринемии.

Изменения слизистой оболочки желудка и повышение риска рака желудка при длительном приеме ингибиторов протонной помпы

Хроническое подавление кислотности, вызванное ИПП, приводит к повышению рН желудка и стимулирует вырабатывающие гастрин G-клетки в антральном отделе желудка (рис. 2). Высокий уровень гастрина индуцирует гиперплазию гистаминпродуцирующих энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, которая предшествует развитию карциноидных опухолей. Недлительное лечение утвержденными суточными дозами ИПП приводит к легкой гипергастринемии [9]. Ряд исследований не выявил четкой связи между длительным применением ИПП и развитием нейроэндокринных опухолей. Но во всех них отмечено развитие диффузной или очаговой микронодулярной гиперплазии ECL-клеток вследствие повышения уровня гастрина [10].

 

Рис. 2. Биологический механизм действия ингибиторов протонной помпы (ИПП) (модифицированная схема T.N. Poly и соавт. [9])

 

Длительное применение ИПП вызывает такие гистопатологические изменения слизистой оболочки желудка, как гиперплазия париетальных клеток с выпячиванием их в просвет железы, кистозная дилатация фундальных желез и гиперплазия фовеолярного эпителия (рис. 3). При эндоскопическом исследовании эти изменения выявляются в виде полипов фундальных желез (рис. 4), гиперпластических полипов, множественных приподнятых поражений, булыжноподобной слизистой оболочки [11]. Клиницисты не всегда уделяют должное внимание этой проблеме. Вместе с тем установить клиническую значимость данных поражений можно только на основании результатов долгосрочных проспективных исследований [12].

 

Рис. 3. Гастропатия, индуцированная приемом ингибиторов протонной помпы: дистрофия и вакуолизация париетальных клеток в главных железах желудка (А), гиперплазия нейроэндокринных клеток и участки пилорической метаплазии в главных железах желудка (Б). Окраска гематоксилином и эозином; × 500 (из личного архива С.Г. Хомерики)

 

Рис. 4. Полипы фундальных желез: А – на фоне длительного (2,5 года) приема ингибиторов протонной помпы; Б – сохраняющиеся через 3 года после отмены приема ингибиторов протонной помпы (из личного архива Н.М. Хомерики)

 

Связь между постоянным использованием ИПП и риском рака желудка обсуждается на протяжении ряда лет, и исследований в этой области достаточно. Анализ данных двух крупных наблюдательных исследований с общим числом участников более 760 тыс. подтвердил, что постоянное использование ИПП сопряжено с увеличением риска развития рака желудка. Более того, применение ИПП – независимый фактор риска рака желудка, и этот риск возрастает по мере увеличения сроков их приема [13]. В 2005–2012 гг. в Швеции проведено открытое популяционное исследование для оценки риска развития рака желудка, связанного с длительным применением ИПП (как минимум 180 дней). В группе сравнения были пациенты, которые принимали блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов по тем же показаниям. Среди 797 067 человек, находящихся на постоянной терапии ИПП, индекс заболевания раком желудка увеличился втрое во всех возрастных группах у обоих полов, но особенно повысился среди возрастной группы моложе 40 лет. Ассоциация была одинаковой для развития рака как кардиального отдела желудка, так и других его отделов. В группе пациентов, принимавших блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, риски рака выявлены не были. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что долгосрочное использование ИПП может быть независимым фактором риска рака желудка. Это бросает вызов длительному применению ИПП, особенно если нет показаний для их назначения [14].

Корейские ученые провели интересное популяционное исследование, в рамках которого оценивали риск развития рака желудка среди принимавших ИПП после эрадикации. Оказалось, что у таких пациентов частота рака желудка была в значительной степени связана с использованием ИПП в течение 180 дней по сравнению с группой, принимавшей не ИПП, а другие препараты. Авторы сделали следующие выводы: развитие рака связано с продолжительностью использования ИПП и не зависит от эрадикации H. pylori; в регионах с высоким риском развития рака желудка следует с осторожностью назначать длительное применение ИПП [15].

Данные о том, что ИПП увеличивают риск рака желудка, продолжают обсуждаться. Именно поэтому весьма актуальными и значимыми для клинициста представляются результаты обновленного в 2022 г. метаанализа эпидемиологических исследований, убедительно подтвердивших высокий риск развития рака среди принимающих ИПП (относительный риск 1,80, 95% доверительный интервал 1,46–2,22, р < 0,001) по сравнению с теми, кто не принимает препараты этой группы [9].

Среди наиболее значимых биологических факторов, объясняющих связь между использованием ИПП и раком желудка, выделяют гипергастринемию и гиперплазию ECL-клеток, обусловленные уменьшением выработки соляной кислоты на фоне блокады H⁺/K⁺-АТФазы париетальных клеток [16].

Данные о связи длительного приема ИПП с другими опухолями желудочно-кишечного тракта неоднозначны. Не установлено статистически значимых ассоциаций между использованием ИПП и развитием гепатоцеллюлярной карциномы [17] и колоректального рака [18], но в отношении рака поджелудочной железы такая связь обнаружена [19].

Ингибиторы протонной помпы и кишечные инфекции

Одна из основных функций кислоты в желудке – защита от желудочно-кишечных инфекций. У пациентов, получающих длительную терапию ИПП, развиваются выраженные изменения в кишечном микробиоме, характеризующиеся отклонением от его нормального состава, повышенным ростом в дистальных отделах кишечника представителей флоры верхних ее отделов. На фоне гипохлоргидрии повышается возможность развития кишечных инфекций, вызванных Salmonella, Shigella, Campylobacter или Escherichia coli [20], а также активизируется грибковая флора [21] (рис. 5).

 

Рис. 5. Дрожжеподобные грибы (А) и псевдомицелий Candida albicans (Б) в желудочной слизи на фоне приема ингибиторов протонной помпы. Окраска по Граму; × 1200 (из личного архива С.Г. Хомерики)

 

Микробные изменения в кишечнике, связанные с использованием ИПП, значительно более выражены, чем при применении антибиотиков или других широко используемых лекарств [22]. Даже при кратковременной терапии омепразолом наблюдается избыточный бактериальный рост в желудке и двенадцатиперстной кишке [23]. Имеется четкая связь между антисекреторной терапией и развитием инфекции Clostridioides difficile, так как кислотоподавляющая терапия способствует выживанию и росту вегетативной C. difficile, увеличивая вероятность инфекции [24]. Анализ данных 8 систематических обзоров и метаанализов, опубликованных за период с 2000 по 2020 г., показал наличие статистически значимой связи между ИПП и инфекцией C. difficile [25]. В 2012 г. FDA выпустило предупреждение в отношении использования ИПП и риска развития инфекции C. difficile (https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-clostridium-difficile-associated-diarrhea-can-be-associated-stomach). Однако современные знания о микробных изменениях, предшествующих манифестации инфекции C. difficile, очень ограничены. Предположительно, изменения в микробиоме кишечника, связанные с ИПП, могут создавать нишу, которая способствует прорастанию и активизации C. difficile [12].

Нежелательные явления, развившиеся на фоне терапии ИПП, можно классифицировать в зависимости от наличия/отсутствия связи с подавлением выделения желудочного сока. При уменьшении кислотности желудочного сока снижается рН-зависимая абсорбция кальция, магния, железа и витамина В₁₂, возникают симптомы, характерные для недостатка этих элементов. Примерами исходов применения ИПП, не связанных с подавлением кислотности, служат аллергические реакции, лекарственные взаимодействия, острый интерстициальный нефрит, развитие пневмонии, хроническое заболевание почек [26], неблагоприятные сердечно-сосудистые события, деменция, риск развития сахарного диабета 2-го типа [27], повышенный риск ревматоидного артрита у женщин [28] и др. Вместе с тем наиболее вероятным объяснением повышенного риска респираторных инфекций представляется индуцированная ИПП гипо­хлоргидрия, которая приводит к аспирации желудочного содержимого, что увеличивает бактериальную колонизацию легких с последующим развитием пневмонии [7].

Лекарственные взаимодействия

При назначении ИПП следует учитывать их взаимодействие с другими лекарственными препаратами, что особенно актуально для пожилых пациентов, у которых распространена полипрагмазия [8]. Лекарственные взаимодействия обусловлены особенностями метаболизма ИПП. Все ИПП метаболизируются в печени с участием различных изоформ цитохрома P450. Ряд исследований показал, что омепразол обладает значительным потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами, поскольку он имеет высокое сродство к CYP2C19 и более низкое сродство к CYP3A4. Препараты, которые часто применяются во врачебной практике и метаболизируются теми же изоформами цитохрома P450 печени, следует осторожно назначать с ИПП. К таким препаратам относятся антиконвульсанты, седативные препараты и миорелаксанты (например, фенитоин, мефенитоин, диазепам, флунитразепам, фенобарбитал), определенные антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, амитриптилин и др.), а также некоторые другие лекарства (пропранолол, варфарин, прогестерон, тестостерон и циклофосфамид) [29].

Данные относительно сочетанного применения ИПП (в частности омепразола) и клопидогрела противоречивы. Клопидогрел – пролекарство, которое, как и ИПП, подвергается метаболизму в печени до своей активной формы с участием изофермента CYP2C19 (CYP3A4). Конкурентное ингибирование неблагоприятно сказывается на взаимодействии ИПП и клопидогрела и снижает антитромботическую активность последнего, что увеличивает частоту серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, тромбозов стентов и приводит к замедлению реваскуляризации. Однако комбинированная терапия ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом и ИПП уменьшает частоту желудочно-кишечных кровотечений. А следовательно, пациентам с кислотозависимыми заболеваниями и высоким риском желудочно-кишечных кровотечений целесообразно продолжить прием ИПП одновременно с клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой [30].

Сообщения, посвященные нежелательным проявлениям со стороны различных систем организма на фоне терапии ИПП, публикуются регулярно. Чрезмерное применение ИПП и использование их не по показаниям отражает всеобщую тенденцию. В частности, практикуется назначение ИПП при первом обращении пациентов с симптомами диспепсии (изжоги, дискомфорта и болей в эпигастральной области). Быстрое облегчение симптомов в дальнейшем может привести к хронизации болезни и новым более частым обострениям. Снижение кислотности при наличии инфекции H. pylori способствует распространению этого микроорганизма из антрального в другие отделы желудка с вовлечением их в воспалительный процесс [31]. А изменение топографии гастрита и развитие атрофии слизистой оболочки сопряжены с риском рака желудка, о чем было сказано ранее.

Как показывает личный опыт, во всех случаях назначения НПВП специалисты любого профиля, включая врачей общей практики, рекомендуют ИПП для профилактики гастропатий. Развитие гастропатий – запрограммированный фармакологический эффект НПВП [32]. Гастротоксичность НПВП зависит от селективности в отношении фермента циклооксигеназы, а также от наличия у пациентов факторов риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта [29]. К таким факторам риска помимо возраста относятся использование одновременно нескольких НПВП, особенно в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, сопутствующее применение костикостероидов (классический вариант при ревматоидном артрите), употребление алкоголя, курение [33]. Пациенты с множественными факторами риска и осложненной язвой в анамнезе имеют высокий риск развития осложнений, и в таких случаях назначение ИПП уместно [31]. Однако в отсутствие факторов риска – бесполезно.

Особенности лечения инфекции Helicobacter pylori при атрофических гастритах с гипохлоргидрией и ахлоргидрией

При атрофических фундальных гастритах с секреторной недостаточностью использование ИПП в сочетании с антибиотиками не может быть таким же, как при гастритах с нормальным кислотообразованием в желудке [34]. Тройная терапия с ИПП не является золотым стандартом для всех больных, тем не менее на практике мы встречаемся повсеместно с ее использованием у пациентов с отсутствием кислоты в желудке. В случаях атрофического гастрита с гипохлоргидрией и ахлоргидрией целесообразно использовать тройную терапию на основе висмута без ИПП: висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в сутки или 240 мг 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки), джозамицином (1000 мг 2 раза в сутки) или метронидазолом (750 мг 2 раза в сутки) продолжительностью 10–14 дней [35].

Сочетание препаратов висмута с ИПП применяется как в схемах эрадикации H. pylori, так и в лечении H. pylori-негативных гастритов (после успешной эрадикации H. pylori или в случае ее отсутствия изначально). В условиях роста резистентности H. pylori к антибиотикам добавление соединений висмута к тройной терапии рекомендуется как терапия первой линии [36]. В экспериментальных исследованиях in vitro было показано, что противомикробное действие висмута в кислой среде желудка развивается быстро, так как при взаимодействии висмута с желудочной кислотой образуется наиболее активное соединение – оксихлорид висмута. В этой связи для временного закисления желудка может оказаться целесообразным применять соли висмута с лимонной кислотой, яблочной кислотой или даже с Coca-Cola [32]. Логично предположить, что ингибирование кислоты должно снизить эффективность терапии висмутом. Однако клинически была доказана эффективность комбинации висмута с противосекреторным препаратом (ранитидина висмута цитрат) как противоязвенного и антихеликобактерного препарата [37]. Препараты висмута обладают уникальными механизмами множественного действия против H. pylori, но их природа пока неясна. В одном из исследований установлено, что висмут (в составе металлопрепарата) выполняет свою роль через связывание и нарушение функции ключевых белков/ферментов. Описаны механизмы поглощения соединения висмута клетками млекопитающих и бактериями путем пассивного транспорта металлопрепарата, с последующим связыванием и выведением из клетки с помощью глутатиона. Этим объясняется «секрет» высокой селективности препаратов висмута против патогенов, «обедненных глутатионом», включая H. pylori [38].

Помимо использования в схемах эрадикации H. pylori, препараты висмута назначаются в сочетании с ИПП при лечении различных поражений слизистой оболочки желудка – начиная с поверхностных гастритов до эрозивно-язвенных поражений, включая НПВП-гастропатии. Цитопротективные свойства висмута напрямую зависят от присутствия кислоты в просвете желудка. Только в кислой среде, при рН < 5 в желудке образуются преципитаты оксихлорида и цитрата, которые взаимодействуют с белками в местах повреждения слизистой оболочки, образуя подобие пленки, идентичной пристеночной слизи [39]. Мы провели исследования по растворимости и седиментации препаратов висмута при различных значениях рН. Оказалось, что наибольшая устойчивость суспензии солей висмута к осаждению наблюдается в области pH 3 и ниже. При увеличении pH более 4 седиментация частиц висмута возрастает, что говорит об укрупнении их размеров и снижении контактной поверхности. Таким образом, при возрастании pH среды эффективность препаратов висмута снижается. Это следует учитывать при их одновременном приеме с повышающими pH желудка продуктами питания или препаратами (блокаторы протонной помпы, H₂-блокаторы) [40].

Депрескрайбинг ингибиторов протонной помпы

Накопившиеся сведения о побочных эффектах при длительном применении ИПП ставят перед клиницистами четкую задачу назначения препаратов по возможности в низких дозировках и короткими курсами. Депрескрайбингом (от англ. deprescribing) называют плановый и контролируемый процесс снижения дозы или прекращения приема лекарственного средства, которое потенциально может причинить вред пациенту и/или не приносит ему пользы. Цель депрескрайбинга – снизить лекарственную нагрузку и сохранить или улучшить качество жизни больного [41].

Первые национальные алгоритмы депрескрайбинга ИПП при ГЭРБ разработаны в Австралии [42] и Канаде [41]. ГЭРБ – одно из главных заболеваний, при котором пациентам приходится применять ИПП длительно, а при тяжелых формах порой пожизненно. ИПП в виде 8-недельного курса считается терапией выбора для облегчения симптомов и заживления эрозивного эзофагита [43]. Однако при легких формах эзофагита и при эндоскопически негативной форме ГЭРБ достаточно более короткого – 4-недельного – периода приема [41]. Традиционные ИПП следует принимать за 30–60 минут до еды. Лечение ИПП рекомендуется начинать с частотой 1 раз в день перед первым приемом пищи. Поддерживающую терапию ИПП следует назначать больным ГЭРБ, у которых после курса лечения ИПП сохраняются симптомы, и больным с осложнениями, включая эрозивный гастрит и пищевод Барретта [41]. Пациентам, которым требуется длительная поддерживающая терапия, ИПП нужно назначать в минимально эффективной дозе, в том числе по требованию или прерывистыми курсами. Согласно канадским алгоритмам [41] депрескрайбинг ИПП может включать в себя прекращение приема препарата (отмену), снижение дозы, а также переход на класс ниже («шаг ниже»), то есть замену на блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов.

Рациональное использование ИПП предполагает регулярное обследование пациентов, принимающих эти препараты для лечения ГЭРБ, с целью уменьшения дозы или прекращения их приема, если симптомы хорошо контролируются, особенно при неосложненном течении заболевания. Рекомендации Канадской ассоциации гастроэнтерологов призывают врачей даже в случае наличия желудочно-кишечных симптомов хотя бы 1 раз в год предпринимать попытки прекратить прием либо уменьшить дозу ИПП, тем самым предостерегая от поддержки практики длительной терапии ИПП [41]. Однако, чтобы не навредить пациенту с осложненной формой ГЭРБ, с пищеводом Барретта, решение о длительности поддерживающей терапии ГЭРБ и об ее отмене должно приниматься индивидуально и взвешенно.

Заключение

Накопленный нами клинический опыт и критический анализ обширных литературных данных, посвященных лечебному применению ИПП, подводят нас к осознанию насущной необходимости оптимизации использования этих эффективных, но далеко не безопасных лекарственных средств. Достичь этого можно только путем регулярного повышения осведомленности медицинских работников о передовых практических рекомендациях по использованию ИПП и обучения пациентов тонкостям рациональных подходов к безопасной и эффективной терапии ИПП. Эти подходы опираются на доказательную базу депрескрайбинга при ГЭРБ и включают снижение дозы препарата или использование терапии «по требованию» после завершения курса лечения по конкретному показанию, либо прекращение приема препарата в случае отсутствия адекватных показаний к лечению ИПП.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Оба автора внесли равный вклад в написание статьи. Оба автора прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Об авторах

Наталья Михайловна Хомерики

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: nataliakhomeriki@gmail.com

канд. мед. наук, доцент кафедры гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей

Россия, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Сергей Германович Хомерики

ГБУЗ г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова ДЗМ»

Автор, ответственный за переписку.
Email: xomep@mai.ru

доктор мед.наук ,профессор заведующий отдела инновационной патоморфологии

Россия, 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86–6

Список литературы

Дополнительные файлы