Отправить статью по E-mail Дифференциальная диагностика опухолей надпочечников с неопределенным или злокачественным фенотипом по данным компьютерной томографии: ретроспективное исследование
- Авторы: Иловайская И.А.1, Луговская А.Ю.1, Глазков А.А.1, Бритвин Т.А.1, Гуревич Л.Е.1, Шикина В.Е.1
-
Учреждения:
- ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
- Выпуск: Том 53, № 2 (2025)
- Страницы: 71-82
- Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
- URL: https://almclinmed.ru/jour/article/view/17415
- DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2025-53-010
- ID: 17415
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Обоснование. Компьютерная томография (КТ) считается золотым стандартом диагностики опухолей надпочечников. На основании размера и нативной плотности опухоли (КТ-фенотип) можно судить о ее злокачественном потенциале, однако диагностическая точность этих параметров нуждается в изучении. Не определено и значение клинико-анамнестических данных в дифференциальной диагностике новообразований надпочечников.
Цель – выявить дифференциально-диагностические признаки феохромоцитомы (ФХЦ), адренокортикального рака (АКР) и гормонально-неактивной опухоли надпочечника (ГНОН) у пациентов c образованием надпочечника неопределенного или злокачественного КТ-фенотипа.
Материал и методы. В одноцентровое наблюдательное ретроспективное выборочное неконтролируемое исследование включены 123 пациента с образованиями надпочечников с неопределенным (нативная плотность ≥ 10 HU либо размер опухоли ≥ 4 см) или злокачественным (нативная плотность ≥ 10 HU и размер опухоли ≥ 4 см) КТ-фенотипами, которые были прооперированы с января 2011 по декабрь 2023 г. На основании гистологического и иммуногистохимического исследований у 63 пациентов верифицирован диагноз ФХЦ, у 30 – АКР и у 30 – ГНОН. Оценивали наличие клинических проявлений, сопутствующих заболеваний, данные лабораторно-инструментальных обследований.
Результаты. Артериальная гипертензия (АГ) кризового течения доминировала во всех группах пациентов, и наличие АГ не было отличительным признаком. Тем не менее при ФХЦ превалировала АГ 3-й степени (80,9%, 51/63), и шансы выявить ФХЦ у пациентов с опухолью надпочечника и АГ 3-й степени были повышены (отношение шансов (ОШ) 5,978, 95% доверительный интервал (ДИ) 2,620–13,640; р < 0,001). Для пациентов с ФХЦ были характерны головная боль (57,1%, 36/63) и учащенное сердцебиение (48,3%, 27/63), а также сопутствующая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (25,4%, 16/30). Общая слабость и боль в поясничной области оказались симптомами, типичными для большей части пациентов с АКР (63,3%, 19/30 и 60%, 18/30 соответственно) и ГНОН (56,7%, 17/30 и 73,3%, 22/30 соответственно), что отличало их от больных с ФХЦ. Показатели систолического и диастолического артериального давления, степень и характер течения АГ были сходны в группах АКР и ГНОН. Нативная КТ-плотность опухоли ≥ 10 HU и размеры более 4 см (злокачественный КТ-фенотип) отмечены в 90% (27/30) случаев АКР, 62% (39/63) – ФХЦ и 36,7% (11/30) – ГНОН; шансы выявить ГНОН при этом КТ-фенотипе низкие (ОШ 0,237, 95% ДИ 0,097–0,555; р < 0,001). Данный фенотип позволяет обнаруживать злокачественную опухоль (ФХЦ или АКР) с чувствительностью 71% и специфичностью 63,3%. Неопределенный КТ-фенотип c нативной плотностью ≥ 10 HU и размерами опухоли < 4 см отмечался одинаково часто при ФХЦ (36,5%, 23/63) и ГНОН (30%, 9/30), но значительно реже при АКР (10%, 3/30); при этом КТ-фенотипе были низкие шансы выявить АКР (ОШ 0,212, 95% ДИ 0,048–0,659; р = 0,016). Другой неопределенный КТ-фенотип с нативной плотностью < 10 HU и размерами ≥ 4 см отмечен только у 1 из 63 (1,6%) пациентов с ФХЦ и в 10 из 30 (33,3%) наблюдений ГНОН; шансы выявить при таком КТ-фенотипе злокачественную опухоль надпочечников низкие (ОШ 0,022, 95% ДИ 0,001–0,123; р < 0,001). Этот фенотип с низкой чувствительностью (33,3%), но высокой специфичностью (98,9%) говорит о наличии у пациента ГНОН.
Заключение. При злокачественном КТ-фенотипе опухоли надпочечника дифференциальная диагностика проводится между АКР и ФХЦ, при этом шансы выявить ГНОН крайне низкие. При неопределенном КТ-фенотипе опухоли надпочечника с высокой нативной плотностью образования > 10 HU и размерами < 4 см дифференциальную диагностику следует проводить в первую очередь между ФХЦ и ГНОН, в этом случае низкие шансы выявить АКР. Неопределенный КТ-фенотип опухоли надпочечника с нативной плотностью < 10 HU и размерами образования ≥ 4 см свойственен для доброкачественных ГНОН, при данном КТ-фенотипе крайне низкие шансы выявить злокачественную опухоль.
Полный текст
Частота случайного выявления опухолей надпочечников при проведении компьютерной томографии (КТ) составляет 1,2–1,9%, увеличившись на порядок с момента внедрения визуализационных методов диагностики в практическое здравоохранение [1–3]. Так, по данным популяционного когортного исследования, проведенного в Миннесоте (США), стандартизированные показатели заболеваемости (количество случаев на 100 тыс. человеко-лет) возросли с 4,4 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,3–8,6) в 1995 г. до 47,8 (95% ДИ 36,9–58,7) в 2017 г., в основном за счет аденом диаметром менее 40 мм у пациентов старше 40 лет [4]. Частота обнаружения новообразований надпочечников увеличивается с возрастом, но не имеет гендерных различий [1, 4]. В каждом случае требуется оценка возможного злокачественного потенциала опухоли и исключение ее гормональной активности, так как от этого зависит тактика ведения пациента [5–7].
Для дифференцировки доброкачественного и злокачественного характера опухоли надпочечника достаточно проведения КТ без внутривенного контрастного усиления с определением размера образования и его нативной плотности, измеренной в единицах Хаунсфилда (англ. Haunsfield units, HU) [5–7]. КТ-признаками, указывающими на доброкачественный характер опухоли надпочечника (доброкачественный КТ-фенотип), принято считать размеры опухоли менее 4 см и нативную плотность менее 10 HU (низкая нативная плотность). Злокачественный КТ-фенотип характеризуется размерами опухоли надпочечника 4 см и более и нативной КТ-плотностью 10 HU и выше (высокая нативная плотность), особенно в случае наличия признаков опухолевого или сосудистого тромбоза, инвазивного роста в соседние органы. Если выявляется только один из указанных признаков – либо размер опухоли 4 см и более, либо нативная плотность 10 HU и выше, это трактуется как неопределенный КТ-фенотип. Таким образом, сразу после обнаружения образования надпочечников можно классифицировать КТ-фенотип [5–7] и стратифицировать риск злокачественного процесса.
Большинство новообразований надпочечников (до 80–84%) доброкачественные и гормонально-неактивные [2, 3, 8]. Доля злокачественных опухолей надпочечников, среди которых встречаются в первую очередь феохромоцитомы (ФХЦ) и адренокортикальный рак (АКР), не превышает 20%, однако именно их лечение представляет наибольшие сложности.
Феохромоцитомы составляют 1–5% от всех опухолей надпочечников и находятся на 2-м месте по распространенности среди злокачественных образований надпочечников (после метастазов в надпочечники рака другой локализации) [2, 8, 9]. Накопленные данные о генетической природе ФХЦ, патоморфологических особенностях опухоли, метастатическом потенциале изменили трактовку заболевания: все катехоламин-продуцирующие опухоли рассматриваются как злокачественные, что отражено в последней редакции классификации нейроэндокринных опухолей и опухолей эндокринных органов Всемирной организации здравоохранения [10]. АКР – злокачественная опухоль коркового слоя надпочечников, его доля среди всех опухолей надпочечников варьирует от 0,4 до 4% [2, 3, 11]. В связи с вышесказанным особую важность приобретают вопросы ранней дифференциальной диагностики образований надпочечников и определение злокачественного потенциала опухоли. Однако исследований, сопоставляющих клинико-анамнестические данные и КТ-фенотип опухоли, недостаточно.
Цель – выявить дифференциально-диагностические признаки ФХЦ, АКР и гормонально-неактивной опухоли надпочечника (ГНОН) у пациентов c образованием надпочечника неопределенного или злокачественного КТ-фенотипа.
Материал и методы
Проведено одноцентровое наблюдательное ретроспективное выборочное неконтролируемое исследование. В анализ включены данные медицинских карт 123 пациентов с образованиями надпочечников, которые были прооперированы с 1 января 2011 по 31 декабря 2023 г. в отделении хирургической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Протокол исследования одобрен независимым комитетом по этике ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол № 3 от 11.02.2021).
Критериями включения были возраст более 18 лет, наличие образования надпочечника размером ≥ 4 см и/или нативной плотностью ≥ 10 HU, наличие гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследований, подтверждающих диагноз ФХЦ, АКР, ГНОН. Критерии исключения: отсутствие данных о нативной плотности и размерах образования надпочечника по результатам КТ-исследования, другие подтвержденные с помощью гистологического и ИГХ-исследований опухоли надпочечников или метастазы других злокачественных опухолей, отсутствие данных ИГХ-исследования послеоперационного материала.
Для анализа из медицинских карт стационарного больного (форма 003у) выбирали анамнестические данные и результаты клинического и лабораторно-инструментального обследования до проведения хирургического лечения. Оценивали частоту таких симптомов, как чувство учащенного сердцебиения, головная боль, потливость, бледность или покраснение лица, тошнота, рвота, запоры, боли в животе, боли в поясничной области и в области сердца, онемение рук, дрожь в теле, чувство тревоги, чувство жара, озноб, одышка, головокружение, повышение температуры тела и слабость, показатели максимального систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), характер течения артериальной гипертензии (АГ), частоту сердечных сокращений (ЧСС). Кризовым считалось течение АГ с эпизодами подъема артериального давления (АД), сопровождавшимися ухудшением самочувствия, при этом между эпизодами АД могло быть как повышенным, так и целевым – в таких случаях в анализ включали показатели максимального САД и ДАД, зафиксированные в момент криза. Степень АГ определяли по максимальным показателям САД и ДАД в соответствии с критериями Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Евразийской ассоциации кардиологов [12]. На момент оценки АД данные о проводимой антигипертензивной терапии были доступны у 44 пациентов с ФХЦ, 29 пациентов с АКР и 26 пациентов с ГНОН (рис. 1).
Рис. 1. Сведения об антигипертензивной терапии на момент оценки артериального давления у обследованных пациентов в зависимости от вида опухоли надпочечника: доля пациентов, получавших лечение (А), и частота применения различных видов антигипертензивной терапии в качестве монотерапии или в комбинации (Б). Над столбцами указано абсолютное количество пациентов. АКР – адренокортикальный рак, АПФ – ангиотензинпревращающий фермент, БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
Проанализировано наличие сопутствующих заболеваний: нарушений углеводного обмена, узлового нетоксического зоба, медуллярного рака щитовидной железы, первичного гиперпаратиреоза, опухолей гипофиза и нейроэндокринных опухолей, хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения, цереброваскулярных болезней, желчнокаменной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, мочекаменной болезни, хронического пиелонефрита, заболеваний органов дыхания, других онкологических заболеваний, аутоиммунных и хронических инфекционных заболеваний.
КТ надпочечников проводили без контрастного усиления с толщиной среза 1,25 мм, с последующей мультипланарной реконструкцией. По данным КТ оценивали расположение, размеры, нативную плотность образования надпочечника. Объем образования надпочечника рассчитывали по формуле:
Объем (см3) = Длина (мм) × Ширина (мм) × Толщина (мм) × 0,0005.
Уровень экскреции свободных метанефринов и норметанефринов в суточной моче определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией, референсные значения составили: метанефрины– менее 320 мкг/сут, норметанефрины – менее 390 мкг/сут. Процент повышения метанефринов и норметанефринов рассчитывали по формуле:
% = [(Y - ВПКЗ) / ВПКЗ] × 100,
где Y – полученный параметр, ВПКЗ – верхний предел контрольных значений (0%).
Пациенты были разделены на 3 группы исходя из верифицированного гистологического диагноза: ФХЦ (n = 63), АКР (n = 30), ГНОН (n = 30).
Расчеты проводили в программе RStudio 2024.04.2 (Posit PBC) с помощью языка R версии 4.3.3. Количественные данные представлены в виде медианы [25-й процентиль; 75-й процентиль], минимальных и максимальных значений (min-max). Для сравнения количественных переменных применяли критерий Крускала – Уоллиса с апостериорными попарными сравнениями тестом Данна с поправкой Холма – Бонферрони. Сравнение качественных признаков выполняли с помощью критерия хи-квадрат либо точного критерия Фишера. Отношение шансов (ОШ) при сравнении двух групп рассчитывали как частное от деления шансов развития исхода в одной группе к шансам развития исхода в другой, где шансами считали отношение числа исследуемых с наличием исхода к числу исследуемых с отсутствием исхода; для рассчитанного ОШ определяли 95% ДИ. Статистически значимым считали уровень p менее 0,05.
Результаты
Демографические характеристики
В исследование включены 123 пациента с опухолями надпочечников, из них 63 пациента с ФХЦ в возрасте от 22 лет до 81 года (40 женщин, 23 мужчины), 30 – с АКР в возрасте от 28 до 68 лет (23 женщины, 7 мужчин) и 30 – с ГНОН в возрасте от 27 до 79 лет (26 женщин, 4 мужчины) (табл. 1). На момент установления диагноза возраст пациентов статистически значимо различался при множественном сравнении; при попарном сравнении групп пациенты с ФХЦ и АКР были моложе пациентов с ГНОН. Статистически значимых различий в распределении пациентов по полу не отмечено.
Таблица 1. Половозрастная характеристика
Параметр | Группа пациентов | Значение p | |||
ФХЦ (n = 63) (1) | АКР (n = 30) (2) | ГНОН (n = 30) (3) | множественные сравнения | попарные сравнения | |
Возраст на момент установления диагноза, годы: | |||||
Me [25Q; 75Q] | 0,015* | 1–2: 0,801 1–3: 0,014 2–3: 0,055 | |||
min-max | 22–81 | 28–68 | 27–79 | ||
Пол м/ж, n (%) | 40/23 (63,5/36,5) | 23/7 (76,7/23,3) | 26/4 (86,7/13,3) | 0,054** | 1–2: 0,603 1–3: 0,119 2–3: 0,603 |
АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
* Критерий Крускала – Уоллиса
** Критерий хи-квадрат
Клиническая симптоматика
В группе ФХЦ наиболее частыми клиническими проявлениями были головная боль и чувство учащенного сердцебиения (табл. 2). Частота этих симптомов была статистически значимо выше при ФХЦ по сравнению с АКР и ГНОН, но не имела отличий в группах АКР и ГНОН. В группах АКР и ГНОН самыми распространенными симптомами были общая слабость и боль в поясничной области, которые беспокоили более половины пациентов и встречались статистически значимо чаще по сравнению с группой ФХЦ. Других статистически значимых отличий частоты симптомов между группами не выявлено (см. табл. 2).
Таблица 2. Клинические проявления у обследованных пациентов в зависимости типа опухоли надпочечника
Частота признака, n (%) | Группа пациентов | Значение р (точный критерий Фишера) | |||
ФХЦ (n = 63) (1) | АКР (n = 30) (2) | ГНОН (n = 30) (3) | множественные сравнения | попарные сравнения | |
Головная боль | 36 (57,1) | 9 (30) | 3 (10) | < 0,001 | 1–2: 0,016 1–3: < 0,001 2–3: 0,062 |
Боль в поясничной области | 12 (19) | 18 (60) | 22 (73,3) | < 0,001 | 1–2: < 0,001 1–3: < 0,001 2–3: 0,411 |
Общая слабость | 10 (15,9) | 19 (63,3) | 17 (56,7) | < 0,001 | 1–2: < 0,001 1–3: < 0,001 2–3: 0,792 |
Чувство учащенного сердцебиения | 21 (33,3) | 4 (13,3) | 3 (10) | 0,016 | 1–2: 0,048 1–3: 0,022 2–3: 1 |
Боль в области сердца | 3 (4,8) | 1 (3,3) | 2 (6,7) | 0,867 | – |
Потливость | 12 (19) | 6 (20) | 3 (10) | 0,493 | – |
Бледность / покраснение лица | 6 (9,5) | 1 (3,3) | 0 | 0,205 | – |
Головокружение | 6 (9,5) | 1 (3,3) | 0 | 0,205 | – |
Тошнота / рвота | 5 (7,9) | 3 (10) | 0 | 0,217 | – |
Боли в животе | 5 (7,9) | 2 (6,7) | 3 (10) | 0,913 | – |
Запоры | 1 (1,6) | 1 (3,3) | 0 (0%) | 0,749 | – |
Онемение рук | 2 (3,2) | 2 (6,7) | 0 | 0,563 | – |
Дрожь в теле | 3 (4,8) | 2 (6,7) | 1 (3,3) | 0,862 | – |
Чувство тревоги | 3 (4,8) | 2 (6,7) | 0 | 0,424 | – |
Мышечная слабость | 5 (7,9) | 5 (16,7) | 3 (10) | 0,427 | – |
Чувство жара | 6 (9,5) | 0 | 2 (6,7) | 0,274 | – |
Озноб | 3 (4,8) | 0 | 0 | 0,424 | – |
Повышение температуры тела | 0 (0) | 1 (3,3) | 0 (0) | 0,483 | – |
АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
Кардиоваскулярные проявления
АГ зафиксирована у большинства пациентов с различными опухолями надпочечников: при ФХЦ – у 58/63 (92,1%), при АКР – у 23/30 (76,7%), при ГНОН – у 24/30 (80%); различий частоты АГ в группах не отмечено (р = 0,089). Показатели САД и ДАД оказались статистически значимо выше в группе ФХЦ как при множественном сравнении, так и при попарном сравнении с группами АКР и ГНОН (р < 0,001 при критическом уровне значимости < 0,0167 для обоих сравнений), при этом показатели в группах АКР и ГНОН не отличались (рис. 2).
Рис. 2. Показатели максимального систолического (САД, А) и диастолического артериального давления (ДАД, Б) у обследованных пациентов в зависимости от вида опухоли надпочечника. АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
Доля пациентов с АГ 3-й степени также была наибольшей в группе ФХЦ как при множественном (p < 0,001), так и при попарном сравнении с группами АКР и ГНОН (р = 0,004 для обоих сравнений); различий между группами АКР и ГНОН не установлено (рис. 3А). У пациентов с неопределенным или злокачественным КТ-фенотипом опухоли надпочечника и АГ 3-й степени оказались высокие шансы выявить ФХЦ, а не АКР или ГНОН (ОШ 5,978, 95% ДИ 2,620–13,640; р < 0,001). Во всех группах преобладали пациенты с кризовым течением АГ (рис. 3Б), доля которых не имела статистически значимых отличий при множественном сравнении (p = 0,222).
Рис. 3. Степень (А) и характер течения артериальной гипертензии (АГ, Б) в группах обследованных пациентов в зависимости от вида опухоли надпочечника. Над столбцами указано абсолютное количество пациентов. АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
ЧСС не различалась между группами (р = 0,058) (рис. 4). Вместе с тем доля пациентов с ЧСС > 90 уд/мин, зафиксированной при осмотре и/или по данным электрокардиографии, отличалась при множественном сравнении (p = 0,016) и была выше в группе ФХЦ (15/63, 23,8%) по сравнению с группой ГНОН (1/30, 3%) (р = 0,016), но статистически значимо не отличалась по сравнению с группой АКР (р = 0,122). Ощущение учащенного сердцебиения (как субъективная жалоба, см. табл. 1) и тахикардия с ЧСС более 90 уд/мин одновременно фиксировались у 10 пациентов с ФХЦ, у 2 – с АКР и 2 – с ГНОН. Если суммировать эти проявления, их превалирование в группе ФХЦ становится более очевидным (рис. 5).
Рис. 4. Частота сердечных сокращений (ЧСС) у обследованных пациентов в зависимости от вида опухоли надпочечника. АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
Рис. 5. Процент превышения верхней границы референсных значений (ВГРЗ) уровней метанефринов (А) и норметанефринов (Б) в суточной моче в группах обследованных пациентов в зависимости от вида опухоли надпочечника. АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
Сопутствующие заболевания
Частота таких эндокринопатий, как нарушения углеводного обмена, медуллярный рак щитовидной железы, первичный гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза и нейроэндокринные опухоли, значимо не отличалась между группами (табл. 3). Из других сопутствующих заболеваний статистически значимо различалась частота язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, которая была выше при ФХЦ по сравнению с АКР и ГНОН.
Таблица 3. Сопутствующие заболевания у обследованных пациентов в зависимости от типа опухоли надпочечника
Частота признака, n (%) | Группа пациентов | Значение р (точный критерий Фишера) | |||
ФХЦ (n = 63) (1) | АКР (n = 30) (2) | ГНОН (n = 30) (3) | множественные сравнения | попарные сравнения | |
Нарушения углеводного обмена | 12 (19) | 9 (30) | 7 (23,3) | 0,499 | – |
Узловой зоб | 13 (20,6) | 5 (16,7) | 7 (23,3) | 0,423 | – |
Первичный гиперпаратиреоз | 3 (4,8) | 0 | 0 | 0,232 | – |
Нейроэндокринные опухоли | 2 (3,2) | 0 | 0 | 0,498 | – |
Медуллярный рак щитовидной железы | 1 (1,6) | 0 | 0 | 1 | – |
Опухоли гипофиза | 0 | 1 (3,3) | 0 | 0,493 | – |
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки | 16 (25,4) | 2 (6,7) | 2 (6,7) | 0,020 | 1–2: 0,048 1–3: 0,048 2–3: 1 |
Желчнокаменная болезнь | 3 (4,8) | 4 (13,3) | 1 (3,3) | 0,381 | – |
Мочекаменная болезнь / хронический пиелонефрит | 5 (7,9) | 4 (13,3) | 3 (10) | 0,667 | – |
Хроническая сердечная недостаточность | 2 (3,2) | 1 (3,3) | 0 | 1 | – |
Цереброваскулярные заболевания | 3 (4,8) | 0 | 2 (6,7) | 0,441 | – |
Заболевания органов дыхания | 2 (3,2) | 2 (6,7) | 1 (3,3) | 0,833 | – |
Онкологические заболевания | 9 (14,3) | 2 (6,7) | 2 (6,7) | 0,535 | – |
Аутоиммунные заболевания | 1 (1,6) | 2 (6,7) | 1 (3,3) | 0,357 | – |
Хронические инфекционные заболевания | 1 (1,6) | 1 (3,3) | 0 | 0,746 | – |
АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
Гиперсекреция катехоламинов
В группе ФХЦ у 60/63 (95,2%) пациентов отмечено повышение уровня катехоламинов в суточной моче. Смешанный тип секреции (гиперсекреция как метанефринов, так и норметанефринов) зарегистрирован в 34/60 (56,7%) случаях, повышенный уровень только норметанефринов – у 18/60 (30%) пациентов и только метанефринов – у 8/60 (13,3%). В группе АКР повышение уровня катехоламинов (смешанный тип гиперсекреции) выявлено лишь у 1 пациента; в группе ГНОН – у 4/30 пациентов (в 2 наблюдениях было изолированное повышение уровня норметанефринов, а в 2 – смешанный тип секреции) (рис. 6).
Рис. 6. Максимальные размеры (А) и объемы образований надпочечника (Б) в группах обследованных пациентов в зависимости от вида опухоли надпочечника. АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
Размер, объем и нативная плотность опухоли надпочечника по данным компьютерной томографии
Показатели размера и объема опухоли надпочечника, а также нативной плотности имели статистически значимые отличия при множественном сравнении (р < 0,001 для всех КТ-признаков). При попарном сравнении размер и объем опухоли надпочечника были статистически значимо больше в группе АКР по сравнению с группами ФХЦ и ГНОН (р < 0,001 при критическом уровне значимости < 0,0167 для обоих сравнений), однако не отличались в группах ФХЦ и ГНОН (рис. 7). Показатели нативной плотности образований надпочечников были статистически значимо выше при ФХЦ и АКР по сравнению с ГНОН (р < 0,001 при критическом уровне значимости < 0,0167 для обоих сравнений). При сравнении нативной плотности ФХЦ и АКР статистически значимых различий не обнаружено (рис. 8).
Рис. 7. Максимальная нативная плотность образования надпочечника по данным компьютерной томографии у обследованных пациентов в зависимости от вида опухоли. АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, ФХЦ – феохромоцитома
Рис. 8. Частота встречаемости КТ-признаков опухоли надпочечника у обследованных пациентов в зависимости от ее вида. Над столбцами указано абсолютное количество пациентов. АКР – адренокортикальный рак, ГНОН – гормонально-неактивные опухоли надпочечников, КТ – компьютерная томография, ФХЦ – феохромоцитома
Распределение типов опухоли надпочечника в зависимости от КТ-фенотипа
Злокачественный КТ-фенотип опухоли отмечен у большинства пациентов с АКР (90%) и ФХЦ (62%) и в трети случаев при ГНОН (36,7%) (р < 0,001 для множественного сравнения) (см. рис. 8). При АКР этот КТ-фенотип встречался статистически значимо чаще, чем при ГНОН (р < 0,001) и ФХЦ (р = 0,005); при ФХЦ – статистически значимо чаще по сравнению с ГНОН (р = 0,022). Среди всех опухолей надпочечников со злокачественным КТ-фенотипом (39 ФХЦ, 27 АКР, 11 ГНОН) доля ГНОН составила 14,3% (8/77). При злокачественном КТ-фенотипе образования надпочечника шансы выявить ГНОН были статистически значимо низкими (ОШ 0,237, 95% ДИ 0,097–0,555; р = 0,001), тогда как шансы обнаружить ФХЦ или АКР – высокими (ОШ 4,22, 95% ДИ 1,803–10,333; р = 0,001). Злокачественный КТ-фенотип позволял обнаруживать ФХЦ или АКР с чувствительностью 71% и специфичностью 63,3%.
Неопределенный КТ-фенотип опухоли надпочечника с высокой нативной КТ-плотностью и размерами < 4 см отмечался со сходной частотой при ФХЦ и ГНОН (36,5% и 30%) и лишь у небольшой доли пациентов с АКР (10%) (см. рис. 8). Частота данного КТ-фенотипа была статистически значимо ниже при АКР по сравнению с ФХЦ (р = 0,007), в сравнении с ГНОН уровень значимости не достигался (р = 0,053), что скорее всего связано с недостатком мощности теста на данной величине различий. Шансы дифференцировать злокачественную опухоль надпочечника (ФХЦ или АКР) с ГНОН не имели статистической значимости (ОШ 0,905, 95% ДИ 0,374–2,315; р = 0,829), при этом шансы выявить АКР были статистически значимо низкие (ОШ 0,212, 95% ДИ 0,048–0,659; р = 0,016).
Другой неопределенный КТ-фенотип опухоли надпочечника – с низкой нативной КТ-плотностью и размерами ≥ 4 см – отмечен только у 1 (1,6%) пациента с ФХЦ и у 10 (33,3%) пациентов с ГНОН (р < 0,001) (см. рис. 8). В этой ситуации шансы выявить злокачественную опухоль надпочечника были статистически значимо низкими (ОШ 0,022, 95% ДИ 0,001–0,123; р < 0,001), а обнаружить ГНОН – высокими (ОШ 46, 95% ДИ 8,143–868,736; р < 0,001). Этот фенотип с низкой чувствительностью (33,3%), но высокой специфичностью (98,9%) говорит о наличии у пациента ГНОН.
Обсуждение
В ходе проведенного исследования мы выделили клинические, анамнестические и лабораторно-инструментальные признаки, по которым можно провести дифференциальную диагностику между ФХЦ, АКР и ГНОН до хирургического лечения у пациентов со злокачественным или неопределенным КТ-фенотипом опухоли надпочечника.
К отличительным характеристикам ФХЦ, которые отмечались статистически значимо чаще по сравнению с пациентами с АКР и ГНОН, можно отнести головную боль, ощущение учащенного сердцебиения (как субъективная жалоба) и/или тахикардию с ЧСС более 90 уд/мин, АГ 3-й степени, сопутствующую язвенную болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, высокую нативную плотность опухоли надпочечника, размеры которой могут быть и менее 4 см. Наличие АГ у большинства больных с ФХЦ зафиксировано в различных исследованиях [13–17]. В нашей работе показано, что при ФХЦ, в отличие от АКР и ГНОН, наблюдалась преимущественно АГ 3-й степени с наибольшими показателями САД и ДАД. Головная боль и учащенное сердцебиение оказались характерными признаками ФХЦ как в нашем, так и в предыдущих исследованиях [13–17], но мы не зарегистрировали высокую частоту потливости, бледности кожных покровов, головокружения. Классической триадой признаков ФХЦ считается сочетание головной боли, потливости и чувства учащенного сердцебиения у пациента с АГ [15–17], однако в нашем исследовании эта комбинация признаков отмечена только у 4 (6,3%) пациентов. Еще у 4 (6,3%) пациентов с ФХЦ полностью отсутствовали кардиоваскулярные проявления, при этом опухоли надпочечников характеризовались нативной плотностью от +26 до +38 HU и размерами менее 4 см. В клинической практике описаны случаи «молчащих» ФХЦ, которые могут быть в том числе и значительных размеров [18–20]. Нормальные уровни АД и ЧСС не исключают наличия ФХЦ у пациентов с опухолью надпочечника с высокой нативной плотностью вне зависимости от размеров образования.
Нам показалась интересной взаимосвязь ФХЦ и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Несмотря на относительно невысокую частоту язвенной болезни при ФХЦ (25,4%), сравнение с группами пациентов с другими видами опухолей надпочечников позволило выявить эту ассоциацию. Ранее были описаны случаи повышения уровня гастрина у пациентов с ФХЦ [21], есть экспериментальные работы с животными моделями, где показано стимулирующее влияние избытка катехоламинов на секрецию гастрина [22]. L. Bardram и соавт. представили 4 клинических наблюдения секреции гастрина самой ФХЦ [23]. Однако все эти публикации значительной давности – 1970–80-х годов. Полагаем, нужны исследования для уточнения ассоциации гиперкатехоламинемии и гипергастринемии, в том числе в рамках синдромов множественных эндокринных неоплазий.
Общая слабость и боли в поясничной области оказались симптомами, характерными для большей части пациентов с АКР и ГНОН, что отличало их от пациентов с ФХЦ. Показатели САД и ДАД, степень АГ, характер течения АГ были сходны в группах АКР и ГНОН, но при этом различались характеристики опухоли надпочечника: при АКР во всех случаях отмечена высокая нативная плотность опухоли надпочечника и в подавляющем большинстве наблюдений – размеры более 4 см, тогда как при ГНОН большинство опухолей имело либо низкую нативную плотность, либо размеры менее 4 см. У 5 пациентов (у 1 с АКР и у 4 с ГНОН) выявлено повышение уровней катехоламинов в суточной моче, вместе с тем степень превышения верхней границы референсных значений была значительно меньше по сравнению с ФХЦ.
Злокачественный КТ-фенотип опухоли надпочечника не всегда указывает на злокачественный морфологический характер новообразования, по данным нашего исследования чувствительность и специфичность метода составили 71 и 63,3% соответственно. Неопределенный КТ-фенотип опухоли надпочечника с нативной КТ-плотностью < 10 HU и размерами ≥ 4 см с высокой вероятностью указывает на ГНОН (специфичность 98,9%), однако ГНОН могут выявляться и при других КТ-фенотипах.
Ограничением нашего исследования следует считать его ретроспективный характер. В исследование не были включены пациенты с образованиями надпочечников другого происхождения (например, метастазами в надпочечник опухолей другой локализации). При оценке АД не учитывалась проводимая антигипертензивная терапия, хотя доли пациентов, получавших и не получавших антигипертензивные препараты, были сопоставимы. Кроме того, в настоящем исследовании представлена смещенная выборка пациентов с ГНОН, так как не все ГНОН подлежат хирургическому лечению, а в исследование включены только прооперированные пациенты. Тем не менее в наш анализ вошли пациенты с неопределенным или злокачественным КТ-фенотипом опухоли надпочечника, что может быть поводом для активной тактики лечения. Несмотря на то что определение нативной плотности и размеров опухоли надпочечника по данным КТ считается достаточным для дифференциальной диагностики доброкачественного и злокачественного характера новообразования данной локализации [1–2], дополнительную информацию могла бы дать оценка фаз контрастирования с дальнейшим расчетом коэффициента вымывания контрастного препарата; однако контрастирование проводилось у небольшой части пациентов и даже в случае проведения не всегда было подробно отражено в заключении.
Заключение
В нашем исследовании клиническими признаками ФХЦ были АГ 3-й степени, тахикардия и/или ощущение учащенного сердцебиения, а также сопутствующая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тогда как для АКР и ГНОН были более характерны общая слабость и боли в поясничной области.
Среди всех опухолей надпочечников со злокачественным КТ-фенотипом доля доброкачественных ГНОН составила 10,8%. При злокачественном КТ-фенотипе опухоли надпочечника дифференциальную диагностику следует проводить между АКР и ФХЦ, тогда как шансы выявить ГНОН крайне низкие.
При неопределенном КТ-фенотипе опухоли надпочечника с нативной плотностью образования > 10 HU и размерами < 4 см дифференциальная диагностика должна проводиться в первую очередь между ФХЦ и ГНОН, в этом случае низкие шансы выявить АКР. Неопределенный КТ-фенотип опухоли надпочечника с нативной плотностью < 10 HU и размерами образования ≥ 4 см свойственен доброкачественным ГНОН, при данном КТ-фенотипе крайне низкие шансы выявить злокачественную опухоль.
Дополнительная информация
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта программы «УМНИК-22» (в), ФГБУ «Фонд содействия развития малых форм предприятий в научно-технической сфере» (Фонд содействия инновациям), в рамках реализации научного проекта «Разработка диагностической панели предикторов прогрессирования и метастазирования феохромоцитомы», договор № 18730ГУ/2023 от 14.09.2023 (код 0087033).
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов
И.А. Иловайская – концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание и редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; А.Ю. Луговская – набор клинического материала, формирование групп пациентов, анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста, редактирование рукописи; А.А. Глазков – анализ полученных результатов, статистическая обработка данных, написание и редактирование рукописи; Т.А. Бритвин, Л.Е. Гуревич – набор клинического материала, анализ и интерпретация результатов исследования, редактирование рукописи; В.Е. Шикина – анализ и интерпретация полученных результатов, редактирование рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.
Об авторах
Ирэна Адольфовна Иловайская
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Автор, ответственный за переписку.
Email: irena.ilov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3261-7366
SPIN-код: 7006-5669
ResearcherId: I-1159-2014
д-р мед. наук, доцент, руководитель отделения нейроэндокринных заболеваний отдела общей эндокринологии
Россия, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2Анна Юрьевна Луговская
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Email: a.lugovskaya@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0002-5187-1602
SPIN-код: 3654-8794
Scopus Author ID: 58862248400
ResearcherId: ACJ-4929–2022
науч. сотр. отделения нейроэндокринных заболеваний отдела общей эндокринологии
Россия, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2Алексей Андреевич Глазков
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Email: aaglazkov@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-6122-0638
SPIN-код: 3250-1882
канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории медико-физических исследований
Россия, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2Тимур Альбертович Бритвин
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Email: t.britvin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6160-1342
д-р мед. наук, руководитель отделения эндокринной хирургии
Россия, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2Лариса Евсеевна Гуревич
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Email: larisgur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9731-3649
д-р биол. наук, профессор, вед. науч. сотр. отделения морфологической диагностики отдела онкологии
Россия, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2Валентина Евгеньевна Шикина
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Email: shik-val@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6672-4269
канд. мед. наук, профессор кафедры онкологии факультета усовершенствования врачей
Россия, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2Список литературы
- Sherlock M, Scarsbrook A, Abbas A, Fraser S, Limumpornpetch P, Dineen R, Stewart PM. Adrenal incidentaloma. Endocr Rev. 2020;41(6):775–820. doi: 10.1210/endrev/bnaa008.
- Jing Y, Hu J, Luo R, Mao Y, Luo Z, Zhang M, Yang J, Song Y, Feng Z, Wang Z, Cheng Q, Ma L, Yang Y, Zhong L, Du Z, Wang Y, Luo T, He W, Sun Y, Lv F, Li Q, Yang S. Prevalence and characteristics of adrenal tumors in an unselected screening population: A cross-sectional study. Ann Intern Med. 2022;175(10):1383–1391. doi: 10.7326/M22-1619.
- Hanna FWF, Hancock S, George C, Clark A, Sim J, Issa BG, Powner G, Waldron J, Duff CJ, Lea SC, Golash A, Sathiavageeswaran M, Heald AH, Fryer AA. Adrenal incidentaloma: Prevalence and referral patterns from routine practice in a large UK university teaching hospital. J Endocr Soc. 2021;6(1):bvab180. doi: 10.1210/jendso/bvab180.
- Ebbehoj A, Li D, Kaur RJ, Zhang C, Singh S, Li T, Atkinson E, Achenbach S, Khosla S, Arlt W, Young WF, Rocca WA, Bancos I. Epidemiology of adrenal tumours in Olmsted County, Minnesota, USA: A population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(11):894–902. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30314-4.
- Бельцевич ДГ, Трошина ЕА, Мельниченко ГА, Платонова НМ, Ладыгина ДО, Шевэ А. Проект клинических рекомендаций «Инциденталома надпочечника». Эндокринная хирургия. 2021;15(1):4–26. doi: 10.14341/serg12712.
- Fassnacht M, Tsagarakis S, Terzolo M, Tabarin A, Sahdev A, Newell-Price J, Pelsma I, Marina L, Lorenz K, Bancos I, Arlt W, Dekkers OM. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2023;189(1):G1–G42. doi: 10.1093/ejendo/lvad066.
- Lee JM, Kim MK, Ko SH, Koh JM, Kim BY, Kim SW, Kim SK, Kim HJ, Ryu OH, Park J, Lim JS, Kim SY, Shong YK, Yoo SJ; Korean Endocrine Society, Committee for Clinical Practice Guidelines. Clinical guidelines for the management of adrenal incidentaloma. Endocrinol Metab (Seoul). 2017;32(2):200–218. doi: 10.3803/EnM.2017.32.2.200.
- Cyranska-Chyrek E, Szczepanek-Parulska E, Olejarz M, Ruchala M. Malignancy risk and hormonal activity of adrenal incidentalomas in a large cohort of patients from a single tertiary reference center. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(10):1872. doi: 10.3390/ijerph16101872.
- Aggarwal S, Prete A, Chortis V, Asia M, Sutcliffe RP, Arlt W, Ronchi CL, Karavitaki N, Ayuk J, Elhassan YS. Pheochromocytomas most commonly present as adrenal incidentalomas: A large tertiary center experience. J Clin Endocrinol Metab. 2023;109(1):e389–e396. doi: 10.1210/clinem/dgad401.
- Mete O, Asa SL, Gill AJ, Kimura N, de Krijger RR, Tischler A. Overview of the 2022 WHO classification of paragangliomas and pheochromocytomas. Endocr Pathol. 2022;33(1):90–114. doi: 10.1007/s12022-022-09704-6.
- Libé R, Huillard O. Adrenocortical carcinoma: Diagnosis, prognostic classification and treatment of localized and advanced disease. Cancer Treat Res Commun. 2023;37:100759. doi: 10.1016/j.ctarc.2023.100759.
- Чазова ИЕ, Чихладзе НМ, Блинова НВ, Аксенова АВ, Алексеева ТА, Амбатьелло ЛГ, Баланова ЮА, Брагина АЕ, Данилов НМ, Драпкина ОМ, Дроздова ЛЮ, Ежов МВ, Елфимова ЕМ, Жернакова ЮВ, Жиров ИВ, Кисляк ОА, Литвин АЮ, Небиеридзе ДВ, Остроумова ОД, Подзолков ВИ, Сергиенко ИВ, Сивакова ОА, Стародубова АВ, Стрюк РИ, Терещенко СН, Трушина ОЮ, Щелкова ГВ. Клинические рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Евразийской ассоциации кардиологов (ЕАК) по диагностике и лечению артериальной гипертонии (2024). Системные гипертензии. 2024;21(4):5–110. doi: 10.38109/2075-082X-2024-4-5-109.
- Реброва ДВ, Ворохобина НВ. Клинико-эпидемиологические характеристики пациентов с феохромоцитомой и забрюшинной параганглиомой. Медицинский совет. 2024;(16):206–215. doi: 10.21518/ms2024-329.
- Geroula A, Deutschbein T, Langton K, Masjkur J, Pamporaki C, Peitzsch M, Fliedner S, Timmers HJLM, Bornstein SR, Beuschlein F, Stell A, Januszewicz A, Prejbisz A, Fassnacht M, Lenders JWM, Eisenhofer G. Pheochromocytoma and paraganglioma: Clinical feature-based disease probability in relation to catecholamine biochemistry and reason for disease suspicion. Eur J Endocrinol. 2019;181(4):409–420. doi: 10.1530/EJE-19-0159.
- Pourian M, Mostafazadeh DB, Soltani A. Does this patient have pheochromocytoma? A systematic review of clinical signs and symptoms. J Diabetes Metab Disord. 2016;15:11. doi: 10.1186/s40200-016-0230-1.
- Мельниченко ГА, Трошина ЕА, Бельцевич ДГ, Кузнецов НС, Юкина МЮ. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы. Эндокринная хирургия. 2015;9(3):15–33. doi: 10.14341/serg2015315-33.
- Блинова НВ, Иловайская ИА, Чихладзе НМ, Луговская АЮ, Бритвин ТА, Гуревич ЛЕ, Нефедова ЛН, Шикина ВЕ, Чазова ИЕ. Диагностика и ведение пациентов с феохромоцитомой/параганглиомой. Консенсус экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и междисциплинарной группы по диагностике и лечению нейроэндокринных опухолей. Терапевтический архив. 2024;96(7):645–658. doi: 10.26442/00403660.2024.07.202779.
- Machairas N, Papaconstantinou D, Papala A, Ioannidis A, Patapis P, Misiakos EP. A huge asymptomatic pheochromocytoma. Clin Case Rep. 2018;6(7):1366–1367. doi: 10.1002/ccr3.1566.
- Shah SK, Tiwari M, Acharya S, Shah A. Asymptomatic pheochromocytoma associated with MEN syndrome and subclinical Cushing's syndrome. Int J Surg Case Rep. 2023;108:108408. doi: 10.1016/j.ijscr.2023.108408.
- Spiro A, Usman A, Ajmal A, Hoang TD, Shakir MKM. Asymptomatic and biochemically silent pheochromocytoma with characteristic findings on imaging. Case Rep Endocrinol. 2020;2020:8847261. doi: 10.1155/2020/8847261.
- Tatsuta M, Baba M, Itoh T. Increased gastrin secretion in patients with pheochromocytoma. Gastroenterology. 1983;84(5 Pt 1):920–923.
- Hayes JR, Kennedy TL, Ardill J, Shanks RG, Buchanan KD. Stimulation of gastrin release by catecholamines. Lancet. 1972;1(7755):819–821. doi: 10.1016/s0140-6736(72)90802-1.
- Bardram L, Hilsted L, Rehfeld JF. Cholecystokinin, gastrin and their precursors in pheochromocytomas. Acta Endocrinol (Copenh). 1989;120(4):479–484. doi: 10.1530/acta.0.1200479.
Дополнительные файлы
