Первичные иммунодефицитные состояния, имитирующие воспалительные заболевания кишечника: клинические аспекты и проблемы дифференциальной диагностики

Полный текст

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) представляют собой заболевания, обусловленные генетическими дефектами, приводящими к нарушению иммунного ответа с развитием рецидивирующих инфекций, повышенному риску злокачественных новообразований и возникновению аутоиммунных болезней [1]. В настоящее время в мире около 10 млн человек наблюдаются с различными вариантами ПИДС; с начала XXI в. число некоторых идентифицированных форм ПИДС увеличилось в 10 раз [2]. C начала 2000-х гг. повсеместно регистрируется значительный рост заболеваемости и распространенности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и у взрослых, и у детей [3]. В патогенезе ВЗК важную роль, помимо нарушений кишечной микрофлоры, влияния окружающей среды, играют генетически обусловленные дефекты врожденного иммунитета. У пациентов с ВЗК обнаружено 206 специфических генов, четверть из которых свойственны как болезни Крона [4], так и язвенному колиту [5]. Использование в практике молекулярно-генетического секвенирования позволило выделить в группе воспалительных заболеваний кишечника так называемые моногенные ВЗК или ВЗК-подобные заболевания, которые представлены первичными иммунодефицитными состояниями [6]. Сегодня известно около 70 генов, дефекты которых обусловливают развитие моногенного ВЗК [7], фенотипически проявляющегося «классическим» заболеванием, что затрудняет верификацию ПИДС [8].

В настоящем обзоре отражены современные представления о многообразии вариантов ПИДС с гастроинтестинальными проявлениями и этапы диагностики при подозрении на ПИДС у пациентов с ВЗК. Для раскрытия темы был осуществлен поиск, отбор и анализ систематических обзоров и оригинальных статей в электронных базах данных PubMed и eLIBRARY с использованием следующих ключевых слов: Crohn’s disease; ulcerative colitis; inflammatory bowel disease; primary immunodeficiency diseases / болезнь Крона; язвенный колит; воспалительные заболевания кишечника; первичные иммунодефицитные состояния. Заданная глубина поиска библиографических источников – период с 2000 по 2023 г.

Эпидемиология и классификация первичных иммунодефицитных состояний

Частота встречаемости вариантов ПИДС различна. Наиболее часто – до 1:500 случаев в год – регистрируется врожденный селективный дефицит иммуноглобулина А (англ. immunoglobulin A, IgA). В разных странах мира заболеваемость ПИДС варьирует: от 1:10 000 в Швеции, 1:25 000 в Нидерландах до 1 на 38 000 в Великобритании [9]. В Российской Федерации распространенность и заболеваемость ПИДС достоверно не известны.

При большинстве вариантов ПИДС дебютирует сразу после рождения, однако все чаще выявляют больных с иммунодефицитными состояниями, которые манифестировали во взрослом возрасте [10]. Так, в исследовании M. Carneiro-Sampaio и соавт. показано, что около 30% пациентов с вновь диагностированными ПИДС были старше 20 лет [11]. Проявлением врожденных дефектов иммунитета могут быть аутоиммунные заболевания либо их комбинации, например, с поражением клеток крови, почек, кишечника или других органов, возможно также атипичное течение заболевания или слишком раннее его начало. Иногда в детском возрасте могут работать компенсаторные механизмы, которые со временем истощаются, и тогда развиваются тяжелые иммунодефицитные состояния [12].

После внедрения в практику молекулярно-генетического секвенирования появились данные о многих заболеваниях, дебютирующих в подростковом возрасте и имеющих в основе врожденные дефекты иммунитета. Так, например, активирующая мутация гена PIK3CD (фосфоинозитид-3-киназы дельта) обусловливает дисиммуноглобулинемию с возникновением симптоматики только во взрослом возрасте [13].

Изучены и описаны около 300 генетических вариантов, определяющих развитие ПИДС [14]. Международный союз иммунологических обществ (англ. International Union of Immunological Societies, IUIS) предлагает использовать классификацию ПИДС [15], учитывающую молекулярно-генетические дефекты иммунитета. Современная классификация IUIS показывает: с одной стороны, при мутации одного гена могут наблюдаться разные фенотипы заболевания, а с другой – при дефектах в разных генетических локусах может быть сходная клиническая картина [16, 17]. В связи с тем что слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является самым мощным иммунным органом, где местная иммунная система постоянно взаимодействует с огромным множеством пищевых и микробных антигенов, ПИДС нередко сопровождаются рецидивирующими кишечными симптомами: диареей, признаками мальабсорбции, эпизодами гематохезии. Краткая характеристика основных групп и вариантов ПИДС [15] с верифицированными генетическими мутациями [16], ВЗК-подобным фенотипом и соответствующими клиническими проявлениями [7, 18] представлена в таблице.

 

Классификация основных вариантов первичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с ВЗК-подобными проявлениями, с верифицированными генетическими вариантами [7, 15, 16, 18]

Варианты ПИДС	Известные гены	ВЗК-фенотип / локализация, клиника
Дефекты клеточного и гуморального звена
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (TКИН Т-В+)	1L-2RG, JAK3, IL7RA, PTPRC, CD3D, CD3E, ZAP70, RAG2	К, ЭК / гастроинтестинальные инфекции, АГА, нефротический синдром, аутоиммунные болезни
Атипичные формы ТКИН (Т-В+)	LIG4, AK2, RAG 1/2, (ARTEMIS), IL2RG, IL7R, JAK3, ADA	ЭК / АГА, гепатоспленомегалия, рецидивирующий кандидоз
Синдром Оменна	Гипоморфные мутации RAG1, RAG2, IL-2RG	К, ЭК / рецидивирующие инфекции, рецидивирующий кандидоз
ОВИН – дефицит LRBA, дефицит CTLA4, ОВИН-подобный синдром	LRBA, CTLA4, IL21, TACI, BAFF-R, ICOS	ЭК, БК / узловатая эритема, АГА, панкреатит, увеит, СД1, гепатит, ПСХ, рот (афты)
Редкие иммунодефициты: синдром дефицита RIPK1 синдром дефицита Caspase-8	RIPK1 CASP8	К, БК / стриктуры, свищи, рот (язвы), перианальные поражения
Комбинированные ПИДС, ассоциированные с синдромальными проявлениями
Врожденная тромбоцитопения (синдром Вискотта – Олдрича)	WAS, WIPF1	ЯК, К / артрит, АГА, дерматит, синдром мальабсорбции
Дефекты тимуса в сочетании с врожденными аномалиями (Синдром Ди Джорджи)	Делеция 22q11.2, TBX1	ВЗК / ювенильный ревматоидный артрит
Врожденный дискератоз, синдром Хойераала–Хрейдассона	RTEL1, DKC1	ЭК, БК (с язвами и стриктурами) / рот, кожа (пигментация), ногти (дистрофия), анемия, микроцефалия
Ангидротическая эктодермальная дисплазия (синдром NEMO)	NEMO (IKBKG)	ЭК / кожа, пневмонии, псоас-абсцессы
Преимущественно дефекты гуморального звена иммунитета
Выраженное снижение всех изотипов Ig со снижением или полным отсутствием В-клеток (агаммаглобулинемия; PI3KD)	BTK, PIK3R1, PIK3CD	БК, К / респираторные инфекции, синдром мальабсорбции, узловатая эритема, АГА
Выраженное снижение 2 изотипов иммуноглобулинов с нормальным или сниженным уровнем В-клеток (селективный дефицит IgA)	TNFRSF13B	ЭК / синдром мальабсорбции, непереносимость лактозы, рот (афты)
Выраженное снижение IgG и IgA с нормальным/повышенным содержанием IgM и нормальным уровнем В-клеток (гипер-IgM)	CD40LG, AICDA	БК, ЭК / рот (афты), ПСХ, АГА, перианальные поражения (язвы, свищи), энтеропатия
ПИДС с иммунной дисрегуляцией
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз без гипопигментации (XLP1 и XLP2)	XIAP/BIRC4, SH2D1A	БК / кожа (абсцессы), артрит, холангит, перианальные поражения (свищи)
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз с гипопигментацией (синдром Германски – Пудлака)	HPS1, HPS4, HPS6, AP3B1, PLDN	БК, ЭК / кожа (альбинизм), нистагм, перианальные поражения (свищи, абсцессы), кишечные кровотечения и перфорации, рецидивирующие инфекции
Дефекты Т-регуляторных клеток (аутоиммунная энтеропатия: I типа / IPEX-синдром, II типа / IPEX-подобный синдром и др.)	FОХP3, IL-2RA/CD25, STAT1 GOF, MALT1, STAT3 GOF, JAK1 GOF	ЭК / кожа (атопический дерматит, экзема), артрит, АГА, СД1, гепатит, нефропатия, эндокринопатия, бактериальные/грибковые инфекции
Иммунная дисрегуляция с колитом (дефекты IL-10 и IL-10R)	IL10, IL10RA, IL10RB	БК / кожа (фолликулит, экзема, пиодермия), перианальные поражения (свищи), артрит, АГА
Количественные и качественные дефекты фагоцитов
Дефекты респираторного взрыва (хроническая гранулематозная болезнь)	CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, NCF4, GATA2	БК / рот (афты, язвы), кожа (экзема), перианальные поражения (свищи), кишечные стриктуры
Врожденные нейтропении Другие дефекты (гликогеноз типа 1b)	G6PC3, G6PT1 SLC37A4	БК / кожа (фолликулит, сосудистые мальформации), рот (язвы), стриктуры, перианальные и урогенитальные поражения (афты, язвы)
Дефекты молекул адгезии лейкоцитов CD11/CD18	ITGB2, SLC35C1	ЭК, БК со стриктурами / рот (язвы, гингивит, периодонтит), кожа (длительно незаживающие раны, язвы), стенозы/стриктуры кишки
Дефекты врожденного иммунитета
Дефекты звена ИФН-γ/ИЛ-12 (менделевская чувствительность к микобактериям, вирусным инфекциям, инвазивным микозам; эпидермоплазия)	IL12RB1, IL12RB1, IFNGR1, IFNGR2, STAT1, STAT2, IRF7, CYBB, IRF8, TYK2, ISG15, RORC	Пневмония, инфекция кожи и подкожной клетчатки, лимфаденит, аспления, бактериемия
Аутовоспалительные заболевания
Дефекты инфламмасомы (дефицит мевалонат-киназы, гипер-IgD-синдром)	MVK	ЯК, ЭК / стриктуры, перфорации кишечника, спаечная болезнь, полиартрит, кожа (отеки), рецидивирующая лихорадка
Не связанные с инфламмасомой дефекты (TRAPS)	TNFRS1A	ЯК, ЭК / рот (афтозный стоматит), боли в животе, диарейный синдром
Дефекты системы комплемента
Дефекты компонентов системы комплемента	C1QA, C1QB, C1QC, C1R	Менингит, пневмонии
Дефекты регуляции системы комплемента	SERPING1, CFB, CFP, CFD, CFH, CFI, CFHR1-5, CHBD, CD21, ITGAM, CD46	Гломелуронефриты, васкулиты, гемолитическая анемия
Фенокопии ПИДС, вызванные соматическими мутациями
Связанные с антителами	Герминальные мутации в AIRE-аутоантителах к IL-17 и/или IL-22, аутоантитела к ИФН-γ, IL-6, GM-ГКСФ, C1-ингибитору	«Взрослые» ПИДС, рецидивирующие кожные инфекции, ангионевротический отек
Связанные с соматическими мутациями	TNFRSF6, NRAS, KRAS, NLRP3	Спленомегалия, лимфаденопатия, аутоиммунная цитопения, артропатия

АГА – аутоиммунная гемолитическая анемия, БК – болезнь Крона, ВЗК – воспалительное заболевание кишечника, ГКСФ – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ – интерлейкин, ИФН-γ – интерферон гамма, К – колит, рот – ротовая полость, ОВИН – общая вариабельная иммунная недостаточность, ПИДС – первичное иммунодефицитное состояние, ПСХ – первичный склерозирующий холангит, СД1 – сахарный диабет I типа, ТКИН – тяжелый комбинированный иммунодефицит, ЭК – энтероколит, ЯК – язвенный колит

 

В последние годы в рамках педиатрических ВЗК была выделена отдельная группа заболеваний, развитие которых обусловлено патогенным вариантом в одном конкретном гене [18–20]. В Парижской классификации ВЗК [21] предусмотрено подразделение на две возрастные группы в зависимости от дебюта заболевания: А1а – до 10 лет и А1b – от 10 до 17 лет. Позднее было выдвинуто предложение выделить группу больных с очень ранним началом ВЗК – до 6 лет (ОРН ВЗК), а также особую «младенческую, или инфантильную» форму ВЗК – у детей первых 2 лет жизни и даже неонатальную ВЗК – до 28 дней жизни [22, 23]. В консенсусе Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) отмечено, что у детей с ОРН ВЗК, особенно с дебютом в возрасте младше 2 лет, необходимо исключать ПИДС [24].

Для лечения пациентов с ПИДС помимо симптоматической, антибактериальной и противогрибковой терапии используют заместительную терапию иммуноглобулинами, лечение генно-инженерно-биологическими препаратами и таргетными иммуносупрессивными средствами; кроме этого, важной терапевтической опцией является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [25, 26]. При некоторых вариантах ПИДС проведение трансплантации стволовых гемопоэтических клеток позволяет улучшить качество жизни и увеличить ее продолжительность, в большинстве случаев приводит к достижению стойкой ремиссии заболевания и даже выздоровлению [27]. Отдельной важной опцией лечения ПИДС с перианальными поражениями выступают малоинвазивные оперативные вмешательства, такие как формирование отводящей кишечной стомы и лигатурное дренирование свищей, что обеспечивает безопасность проводимой терапии, снижая риск септических осложнений [28].

Ниже представлены основные варианты ПИДС, имитирующих ВЗК, с кратким патогенезом и существенными клинико-лабораторными проявлениями.

Дефекты клеточного и гуморального звена

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН; англ. severe combined immunodeficiency, SCID) – Х-сцепленная или аутосомно-рецессивная патология с нарушением формирования зрелых Т-лимфоцитов, проводящая к тяжелым рецидивирующим инфекциям различной этиологии [29]. Известны более 20 форм ТКИН, но до настоящего времени не все генетические дефекты верифицированы. ТКИН регистрируют с частотой 1 на 58 тыс. новорожденных (разброс от 1:46 000 до 1:80 000), преобладают мальчики [30]. Клинически ТКИН проявляется в первые месяцы жизни в виде инфекционного поражения дыхательного тракта, кожи и слизистых (чаще грибковой этиологии), а также диарейного синдрома.

Атипичная тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (атипичный ТКИН; англ. “atypical” SCID) характеризуется дефектами различных генов: IL2RG, LIG4, ADA, CD3G, JAK3 и др. [31]. Врожденные нарушения функции Т-лимфоцитов фенотипически могут проявляться гастроинтестинальными симптомами, большинство атипичных форм ТКИН протекают со слабовыраженной клинической картиной.

Синдром Оменна (англ. Omenn syndrome) наследуется аутосомно-рецессивно, в основе лежат варианты генов, кодирующих RAG1 и RAG2 [32]. Патогенез заболевания сравнивают с реакцией «трансплантат против хозяина», когда материнские лимфоциты выступают в роли трансплантата. Клинически синдром Оменна проявляется эритродермией, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и диарейным синдромом. Морфологически можно выявить инфильтрацию Т-лимфоцитами как слизистой кишечника, так и клеток кожи, селезенки и печени. В анализах часто снижен уровень иммуноглобулинов А, М и G, повышен уровень Ig E.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН; англ. common variable immunodeficiency, CVID) – наиболее частый вариант ПИДС, клинически проявляется к 20–30 годам, у каждого пятого манифестирует в детстве [33]. Распространенность ОВИН составляет около 1–5:10 000 [34]. Отмечены этнические различия в частоте распространенности, особенно низкий уровень наблюдается в Северо-Восточной Азии [35, 36]. В основе данного заболевания лежат множественные генетические дефекты (дефицит CTLA4, LRBA), большинство из которых до сих пор неизвестны, иммунологически проявляется выраженной гипогаммаглобулинемией [37, 38]. ОВИН чаще дебютирует рецидивирующими инфекциями дыхательной системы, однако поражения ЖКТ (такие как хроническая диарея, болезнь Крона или язвенный колит, целиакия и аденокарцинома желудка) также могут быть первыми проявлениями ОВИН [39]. Некоторые варианты ОВИН имеют в основе моногенные дефекты: ОВИН 1-го типа вызван мутациями гена ICOS, ОВИН 8-го типа – дефектом гена LRBA (известно, что данные типы ОВИН всегда имеют гастроинтестинальные ВЗК-подобные проявления) [40].

Комбинированные первичные иммунодефицитные состояния, ассоциированные с синдромальными проявлениями

Синдром Вискотта – Олдрича (англ. Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) – комбинированный Х-сцепленный первичный иммунодефицит, который может сопровождаться ВЗК-подобным неинфекционным колитом в младенческом возрасте [41]. Характерно поражение кожи в виде атопического дерматита, нередко сочетающееся с рецидивирующими инфекциями разной локализации, кишечными кровотечениями и тромбоцитопенией.

При наличии синдрома Ди Джорджи (синдром делеции 22-й хромосомы, синдром Ди Георга; англ. DiGeorge syndrome) ребенок рождается с множественными аномалиями развития (расщелина твердого нёба, врожденный порок сердца, гипоплазия/аплазия тимуса) [42]. Делеция хромосомы 22q11.2 вызывает мутацию гена ТВХ1 (ген фактора транскрипции, участвующего в развитии фарингеальных дуг) и фенотипически проявляется максимально вариабельным количеством симптомов (включая ВЗК-подобные), приводит к развитию аутоиммунных заболеваний (ювенильный ревматоидный артрит, аутоиммунный увеит и гемолитическая анемия).

Синдром Хойераала – Хрейдассона (англ. Hoyeraal-Hreidarsson syndrome) – Х-сцепленный рецессивно наследуемый тип первичного иммунодефицита с мутациями RTEL1 или DKC1, проявляющийся тяжелыми энтероколитами [43]. Кроме поражения ЖКТ возможно наличие тяжелой формы дискератоза, проявляющейся с раннего возраста сетчатой пигментацией кожи и дисплазией ногтевых пластинок.

Синдром NEMO (англ. NEMO deficiency syndrome) – Х-сцепленное иммунодефицитное состояние, обусловленное мутацией гена IKBKG (ингибитор каппа В киназы гамма), кодирующего белок NEMO [44]. Клинически проявляется на первом году жизни (экземоподобные изменения кожных покровов, конические зубы, тонкие волосы), характеризуется повышенной склонностью к бактериальным инфекциям (включая туберкулез) [22]. Иммунные нарушения включают дефекты В-клеток в сочетании с гипогаммаглобулинемией, нарушением продукции специфических антител (в особенности к полисахаридным антигенам) и развитием аутовоспаления в кишечнике.

Преимущественно дефекты гуморального звена иммунитета

Наследственные агаммаглобулинемии представлены преимущественно болезнью Брутона (Х-сцепленная агаммаглобулинемия; англ. X-linked agammaglobulinemia, XLA), в 10% случаев регистрируется агаммаглобулинемия, не сцепленная с полом [45]. Частота варьирует от 1:100 000 до 1:200 000. Болезнь Брутона обусловлена мутацией гена Btk в Х-хромосоме (Xq21.3) с нарушением синтеза тирозинкиназы Вtk. Вследствие этого дефекта отсутствует созревание В-лимфоцитов в костном мозге и, соответственно, в периферической крови и лимфоидных органах, что нарушает антителопродукцию иммуноглобулинов [46]. Х-сцепленная агаммаглобулинемия может проявляться аутоиммунными заболеваниями (кроноподобный колит, ювенильный ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа), а также повышенным риском колоректального рака.

Селективный дефицит IgA (англ. selective IgA deficiency) наиболее широко встречается в популяции, не связан с полом, в большинстве случаев протекает бессимптомно [47]. Патогенез этой формы ПИДС до конца не выяснен, в настоящее время считается, что к развитию дефекта приводит нарушение созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов или переключения лимфоцитов на синтез Ig A. В некоторых публикациях отмечено, что у пациентов с селективным дефицитом IgA данный вариант ПИДС в течение жизни может трансформироваться в ОВИН, кроме того, в одной семье могут быть родственники и с ОВИН, и с селективным дефицитом IgA [46, 48]. Селективный дефицит IgA часто проявляется вариабельной гастроинтестинальной симптоматикой (гастроэнтерит, синдром мальабсорбции, непереносимость лактозы, синдром избыточного бактериального роста, афтозный стоматит). Нарушенные барьерные функции кишечного эпителия обусловливают возникновение рецидивирующих кишечных инфекций, вызванных простейшими (лямблиоз и др.).

Гипериммуноглобулинемия М (гипер-IgM-синдром; англ. hyper-IgM immunodeficiency) в большинстве случаев представляет собой Х-сцепленное заболевание и обусловлена мутациями гена Х-хромосомы, кодирующего белки – лиганды CD154 и CD40 [49]. Симптомы обычно развиваются в младенчестве либо в раннем детском возрасте, включают рецидивирующие бактериальные и оппортунистические инфекции. Кроме того, пациенты с гипер-IgM склонны к желудочно-кишечным поражениям, аутоиммунным нарушениям, гематологическим и лимфопролиферативным заболеваниям, злокачественным новообразованиям. При аутосомно-рецессивном гипер-IgM-синдроме с мутацией гена CD40LG проявления сходны с Х-сцепленной формой и связаны с дефектами В-лимфоцитов.

Первичные иммунодефицитные состояния с иммунной дисрегуляцией

Х-связанный лимфопролиферативный синдром (Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром; англ. X-linked lymphoproliferative syndrome, XLP) – первичное иммунодефицитное состояние с мутациями в генах SH2D1A, XIAP и MAGT1, при котором возникает атипичная реакция на вирусную инфекцию Эпштейна – Барр [50]. В настоящее время более распространенными (1–3 на 1 млн новорожденных мальчиков) и изученными являются первый (XLP1) и второй (XLP2) типы [51]. Ген XIAP (англ. X-linked inhibitor of apoptosis protein), или BIRC4, отвечает за ограничение инфекционного процесса. В отсутствие белка XIAP может усиливаться апоптоз регуляторных Т-лимфоцитов – NKT-клеток и CD4+ Treg, сдерживающих выраженный иммунный патоген-индуцированный ответ. У каждого пятого пациента с дефектами гена XIAP формируются свищевые перианальные поражения [52]. Течение данного кроноподобного заболевания очень тяжелое, в большинстве случаев с рефрактерностью к консервативному лечению, включая генно-инженерную биологическую терапию, с повышенным риском летального исхода. При XLP 2-го типа в 19–20% случаев развивается геморрагический ВЗК-подобный колит, гистологически напоминающий ЯК [53].

Синдром Германски – Пудлака (англ. Hermansky-Pudlak syndrome, HPS) обусловлен мутациями в генах HPS1, HPS3, HPS4 и др., кодирующими трансмембранный белок органелл. Различают 10 подтипов синдрома Германски – Пудлака, наиболее выраженными клиническими признаками сопровождается HPS 1-го типа и приближающийся к нему по тяжести проявлений синдром HPS 4-го типа. С раннего возраста выявляют альбинизм, который может сочетаться с геморрагическим диатезом и пигментированными ретикулоэндотелиальными клетками [54]. Цвет волос варьирует от белого до рыжеватого, цвет радужки глаз – от светло-серого до зеленоватого; альбинизм сопровождается выраженным нистагмом, нарушением остроты зрения и светобоязнью. В течение жизни происходит формирование фиброзов в разных органах (в первую очередь в легких), отмечается нарушение агрегации тромбоцитов, развивается ВЗК-подобный колит, почечная недостаточность и кардиомиопатия.

Аутоиммунная энтеропатия I типа, или IPEX-синдром (англ. immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome, IPEX syndrome), обусловлена мутацией гена FОХP3, что приводит к нарушению функции Т-регуляторных клеток [55]. Заболевание дебютирует в первые два года жизни поражениями тонкой и толстой кишки, напоминающими реакцию «трансплантат против хозяина». Клинически IPEX-синдром проявляется полифекалией, гематохезией, нередко наблюдается экзема, сахарный диабет 1-го типа, возможна недостаточность коры надпочечников, аутоиммунное поражение щитовидной и паращитовидных желез; в анализах выявляют гипопротеинемию, повышение уровня фекального кальпротектина и уровня Ig E.

Аутоиммунная энтеропатия II типа (IPEX-подобный синдром) не зависит от пола и развивается при нарушении сигнальной оси IL-2 и STAT1. Фенотипически IPEX-подобный синдром выражен меньше, чем IPEX-синдром, преобладает иммуноаллергическая симптоматика в виде тяжелой пищевой аллергии с экземой и диарейным синдромом (гистологически проявляется атрофией ворсин и воспалительной инфильтрацией слизистой оболочки кишечника), возможно развитие аутоиммунных заболеваний другой локализации.

Дефект IL-10 или его рецептора (англ. IL-10, IL-10 receptor) обусловлен дефектами генов IL10RA или IL10RB, клинически проявляется с первых месяцев жизни и в большинстве случаев служит причиной моногенных форм ВЗК [56, 57]. Дефекты IL-10 и его рецептора формируют провоспалительный иммунный ответ с гиперактивацией иммунной системы и развитием неконтролируемого поражения слизистой оболочки кишечника. У четверти пациентов с ОРН ВЗК выявляется генетический дефект IL-10, заболевание дебютирует в первые 3 месяца жизни, характеризуется колитом с перианальными поражениями во всех случаях. У пациентов с мутацией рецептора IL-10 (IL-10R) болезнь манифестирует позже – в возрасте 6–12 месяцев, чаще имеются внекишечные поражения суставов и кожи (при этом часто отсутствуют перианальные проявления), характерно наличие тяжелого колита.

Количественные и качественные дефекты фагоцитов

Хроническая гранулематозная болезнь (англ. chronic granulomatous disease, CGD) представляет собой первичный иммунодефицит с дефектом никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы (НАДФ-оксигеназы), при этом из-за дефицита НАДФ нарушается выработка активных форм кислорода, что приводит к срыву фагоцитоза микроорганизмов фагоцитирующими клетками. Множественные гранулематозные поражения возникают в легких, печени, лимфоузлах, желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, вызывая рецидивирующие бактериальные и грибковые поражения со склонностью к обструкции и пенетрации кишечника, у 40% пациентов с хронической гранулематозной болезнью развивается кроноподобное заболевание [58, 59].

Гликогеноз Ib типа (англ. glycogen storage disease type Ib) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, вызывается дефицитом глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к избыточному накоплению гликогена в слизистой оболочке кишечника, а также в печени и почках [60]. Клинически гликогеноз Ib проявляется кроноподобным колитом с диарейным синдромом, фебрилитетом, перианальными поражениями и стоматитом [61].

Дефицит адгезии лейкоцитов I типа (англ. leukocyte adhesion deficiency, type I; LAD) – иммунодефицит, обусловленный мутацией в гене ITGB2, при которой нарушается трансэндотелиальная миграция нейтрофилов. Клиническая симптоматика проявляется рецидивирующими бактериальными инфекциями, в анализах отмечается высокий лейкоцитоз с нейтрофилезом, у некоторых пациентов возникают ВЗК-подобные поражения [62]. Поражения слизистой оболочки ротовой полости (стоматит, гингивит, пародонтит) и параректальной области (ишиоректальные абсцессы) могут возникать при дефиците молекул адгезии лейкоцитов CD11/CD18 [63].

Аутовоспалительные заболевания

Аутовоспалительные синдромы выделены в отдельную группу иммунодефицитных состояний и характеризуются многообразными клиническими проявлениями в виде системного воспаления, симптоматикой, подобной ревматической, отсутствием инфекционных и аутоиммунных причин [64].

Примером аутовоспалительных синдромов выступает дефицит мевалонат-киназы (англ. mevalonate kinase deficiency, MKD) и одна из ее форм гипер-IgD-синдром (англ. hyper-IgD syndrome, HIDS), аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене MVK [65]. Синдром периодической лихорадки с дефицитом мевалонат-киназы проявляется с раннего возраста клинической симптоматикой в виде рецидивирующих приступов абдоминальных болей с лихорадкой, эпизодами рвоты, диарейным синдромом; течение преимущественно неосложненное [66].

Синдром, ассоциированный с мутацией TNFRS1A – гена рецептора I типа фактора некроза опухоли (англ. tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, TRAPS), проявляется периодическими эпизодами фебрилитета, болезненными высыпаниями на коже, поражением глаз, интенсивными абдоминальными болями (у 70% пациентов), также могут чередоваться диарея и запоры, у ряда больных возникает желудочно-кишечное кровотечение [67]. Гепатоспленомегалия развивается во время обострения TRAPS, а также при развитии амилоидоза ЖКТ.

Дифференциальная диагностика

Своевременная диагностика ПИДС, несмотря на внедрение в широкую практику генетических методов исследования, удается лишь у ⅔ пациентов [9]. По нашему мнению, долгий путь к правильному диагнозу и, соответственно, задержка инициации таргетной терапии, основаны на нескольких факторах: увеличении распространенности и заболеваемости как ВЗК, так и ПИДС; появлении первых симптомов и дебюта заболевания в разном возрасте; вариабельности клинической картины и наличии легких форм ПИДС; отсутствии настороженности педиатров и других специалистов (эндокринологов, гастроэнтерологов, дерматологов и др.), которые длительное время могут назначать посиндромную или симптоматическую терапию.

Наиболее ранним этапом диагностики, а также мерой профилактики рождения детей с ПИДС должно быть пренатальное генетическое консультирование в семьях, где ранее выявлены мутации в генах [68].

Следующим ценным шагом к своевременной диагностике ПИДС, на наш взгляд, является тщательный сбор анамнеза при обращении к любым специалистам (не только к педиатрам), учитывая, что клиническая симптоматика может быть вариабельна и возникать в разном возрасте. В настоящее время международные общества по изучению иммунодефицитов предлагают использовать критерии вероятности развития ПИДС, когда при наличии хотя бы одного фактора риска пациент должен быть консультирован иммунологом и обследован [10]. Достаточно известны так называемые десять признаков ПИДС, имеющие в своей основе критерии инфекционных проявлений: 1) > 4 отитов в год; 2) > 2 синуситов в год; 3) > 2 пневмоний ежегодно; 4) рецидивирующие абсцессы кожи и других органов; 5) необходимость в антибактериальной терапии, включая внутривенные формы, курсом до 2 месяцев, с минимальным эффектом; 6) рецидивирующие грибковые инфекции; 7) более 2 тяжелых инфекций в год (сепсис, пневмония, менингит и др.); 8) оппортунистические инфекции; 9) снижение массы тела на фоне диарейного синдрома; 10) семейный анамнез младенческих смертей на фоне инфекционных заболеваний, а также диагностированных ПИДС [69].

В то же время необходимо отметить неодинаковую чувствительность вышеприведенных критериев в разном возрасте. В недавней публикации J. A. Bjelac и соавт. представили ретроспективный анализ с оценкой предупреждающих признаков у детей и взрослых с ПИДС и показали, что менее чем у 45% взрослых с ПИДС было выявлено ≥ 2 признаков, в то время как диагностическая эффективность была лучше в педиатрической популяции, где обнаружено, что предупреждающие признаки чувствительны
на 64% [70].

При проведении дифференциальной диагностики ВЗК и ПИДС важно также оценить следующие факторы: наличие случаев ОРН ВЗК в семье (родители либо более двух кровных родственников), дебют ВЗК в возрасте менее 2 лет; рефрактерная к терапии форма ВЗК, особенно с перианальными проявлениями; поражения кожи (врожденная экзема) и ее придатков (дистрофия ногтей и заболевания волос), альбинизм, а также нетипичные лабораторные изменения – снижение уровня нейтрофилов, тромбоцитов и иммуноглобулинов в отсутствие лечения иммуносупрессивными препаратами [71].

Первичная лабораторная диагностика ПИДС включает оценку клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, определение уровня иммуноглобулинов A, G и M, оценку уровня поствакцинальных антител. Стоит помнить о том, что рутинные лабораторные методы могут помочь выявить некоторые формы ПИДС. Так, например, стойкая лимфопения (менее 1,5 × 109/л) указывает на поражение клеточного звена иммунитета (ТКИН, атипичный ТКИН), эозинофилия может наблюдаться при ПИДС с иммунной дисрегуляцией (IPEX-синдром), тромбоцитопения – при комбинированных ПИДС, ассоциированных с синдромальными проявлениями (синдром Вискотта – Олдрича), аутоиммунная гемолитическая анемия может сопутствовать различным вариантам ПИДС (IPEX-подобный синдром, включая дефицит LRBA и CTLA4, XIAP, ОВИН, синдром Вискотта – Олдрича). При анализе результатов базовых иммунологических исследований важно обращать внимание как на снижение уровня иммуноглобулинов A, G, M (ОВИН, ТКИН, дефицит LRBA и CTLA4, NEMO), так и на повышение уровня иммуноглобулинов M (гипер-IgM, NEMO, активирующая мутация PI3KD), иммуноглобулинов D (дефицит мевалонат-киназы) и иммуноглобулинов Е (IPEX, синдром Вискотта – Олдрича, синдром Оменна).

Данная первичная лабораторная панель может помочь заподозрить или выявить распространенные формы ПИДС и/или назначить скрининговую иммунограмму, но следует иметь в виду, что отсутствие изменений при скрининге полностью не исключает наличие ПИДС [10].

Дальнейшая расширенная лабораторная диагностика используется для дифференцирования некоторых форм ПИДС. На наш взгляд, наиболее удобен для практических врачей предложенный D. Tegtmeyer и соавт. алгоритм дифференциальной диагностики ПИДС у пациентов с ВЗК [8]. В этом алгоритме к специфическим тестам отнесены оценка экспрессии активационных маркеров, определение субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, оценка способности нейтрофилов к продукции активных радикалов кислорода, определение количества кольцевых структур TREC (англ. T-cell receptor excision circles) и KREC (англ. kappadeleting recombination excision circles). Важным этапом диагностики ПИДС считается определение функциональной активности белков (WAS, SAP, XIAP, FOXP3, BTK и др.) и окислительной способности нейтрофилов (хемилюминесценция нейтрофилов, бурст-тест, спонтанный тест с нитросиним тетразолием).

Окончательная диагностика ПИДС проводится путем молекулярно-генетических исследований (метод прямого секвенирования по Сэнгеру, таргетное секвенирование (англ. targeted next-generation sequencing, tNGS), исследование генетических панелей и полноэкзомное секвенирование генома [72]), которые выявляют определенную мутацию одного или нескольких генов.

Заключение

До настоящего времени при быстром темпе роста заболеваемости и распространенности ВЗК остается проблемой своевременное выявление моногенных форм заболеваний кишечника. Атипичные варианты ПИДС со стертой клинической картиной относятся к группе наиболее сложных для ранней диагностики заболеваний, что, в свою очередь, отодвигает сроки назначения таргетного лечения.

Информированность и настороженность практикующих специалистов, наблюдающих пациентов с ВЗК, помогут выделить больных с вероятным ПИДС и вовремя провести расширенную лабораторную диагностику или молекулярно-генетическое тестирование.

В данном обзоре представлены актуальные сведения об основных клинических вариантах ПИДС, схожих с ВЗК, и этапах дифференциальной диагностики, которые могут быть использованы в клинической практике для индивидуализации диагностического поиска. Необходимы дальнейшие исследования с поиском достоверных настораживающих признаков у пациентов с ВЗК, что будет способствовать выявлению атипичных вариантов ПИДС и моногенных форм ВЗК, а также подбору эффективной лечебной стратегии.

Дополнительная информация

Финансирование

Исследование проведено без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Ольга Вячеславовна Щербакова

Российская детская клиническая больница – филиал ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: olga-03@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8514-3080
SPIN-код: 3478-8606
Scopus Author ID: 57197037804

д-р мед. наук, заведующая хирургическим отделением

Россия, 119571, г. Москва, Ленинский пр-т, 117–1

Список литературы

Дополнительные файлы