Острый артрит, ассоциированный с COVID-19

Полный текст

Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (англ. severe acute respiratory syndrome coronavirus-2, SARS-CoV-2) – новый патоген, ответственный за развитие пандемии коронавирусной инфекции (COVID-19). С момента первого зарегистрированного случая заражения человека COVID-19 прошло уже более двух лет, но пандемия продолжается по всему миру. На момент написания статьи в мире зарегистрировано более 245 млн случаев заражения COVID-19, в Российской Федерации – более 8 млн случаев [1]. COVID-19 чаще всего поражает дыхательную систему и характеризуется проявлениями острого респираторного заболевания с головной болью, утомляемостью, лихорадкой, внезапной потерей запаха и/или вкуса, развитием интерстициальной пневмонии. В литературе описаны и другие симптомы (например, артромиалгии), которые наблюдаются до 50,4% случаев [2]. Поражение суставов при COVID-19 может происходить на разных стадиях заболевания и представлено неспецифическими артралгиями или острым артритом. Эти проявления обычно поддаются лечению нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), но иногда требуется применение глюкокортикостероидов (ГКС).

Развитие аутоиммунных и ревматических заболеваний у пациентов, перенесших COVID-19, представляет собой актуальную проблему здравоохранения. COVID-19 может демаскировать ранее не диагностированные ревматические состояния или провоцировать заболевание de novo [3].

С начала пандемии COVID-19 было опубликовано несколько десятков случаев острого артрита, ассоциированного с SARS-CoV-2 и классифицированного авторами как постинфекционный или реактивный артрит (РеА). РеА – воспалительное негнойное заболевание суставов, развивающееся в тесной хронологической связи (обычно не позднее чем через 1 месяц) с перенесенной кишечной или урогенитальной инфекцией. Он относится к группе серонегативных спондилоартритов и часто ассоциируется с HLA-B27 [4]. Клиническая картина разнообразна, но чаще всего включает в себя асимметричный моно- или полиартрит, энтезит, дактилит. Не исключены также разнообразные внесуставные проявления (конъюнктивит, увеит, язвы на слизистых оболочках, узловая эритема, аортит, поражение клапанного аппарата сердца, ногтей, кожи и др.), особенно при мочеполовой инфекции [5].

Концепция РеА была пересмотрена в связи с наблюдаемым эпидемиологическим сокращением случаев заболеваний, передаваемых половым путем в странах с высоким социально-экономическим уровнем, а также расширением списка патогенов, ответственных за это заболевание [6, 7]. До последнего времени не принято окончательного решения о точных этиологических факторах РеА. Наиболее частые урогенитальные инфекции-триггеры РеА – Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum; кишечные – Yersinia, Salmonella, Campylobacter, Shigella, Esсherichia coli, Clostridium difficile. Значительно реже встречаются Mycoplasma genitalium, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia psittaci, Campylobacter lari, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Hafnia alvei, Blastocystis, Giardia lamblia, Cryptosporidium, Cyclospora cayetanensis, Entamoeba histolytica/dispar, Strongyloides stercoralis, β-гемолитические стрептококки, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium bovis, бацилла Кальметта – Герена, Rickettsia, Staphylococcus lugdunensis, Rothia mucilaginosa и др. [4, 5, 8, 9].

К триггерам развития РеА причислены также некоторые вирусы (вирус гепатита B, вирус гепатита C, парвовирус B19, вирус Эпштейна – Барр, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), альфавирус и вирус Зика) [10], и появились описания первых случаев РeA, ассоциированного с SARS-CoV-2.

Распространенность РеА в общей популяции, по данным большинства авторов, составляет 4,6–13 и 5–14 случаев на 100 тыс. населения для урогенной и энтерогенной форм соответственно. Однако эти значения, по всей вероятности, занижены [4]. Трудности эпидемиологического анализа связаны с разными классификационными и терминологическими подходами к установлению диагноза РеА и, как следствие, статистическими ошибками.

Мнения авторов расходятся в определении понятий реактивного и постинфекционного артритов. Б.С. Белов и соавт. [4] считают, что РеА следует отличать от постинфекционных артритов, которые могут развиваться в рамках реакции макроорганизма на любой инфекционный агент. H. Zeidler и A.P. Hudson [9], напротив, утверждают, что подобное разделение условно и не имеет клинического значения. Все артриты, связанные с перенесенной инфекцией, рекомендуется классифицировать как реактивные ввиду постоянного расширения списка этиологических агентов, вызывающих эту форму суставной патологии.

Целью нашей работы стало обобщение данных клинических и лабораторно-инструментальных исследований, представляющих случаи острого артрита, ассоциированного с COVID-19, а также обсуждение возможных патогенетических механизмов аутоиммунных нарушений, которые могут вызывать это заболевание. Мы провели поиск статей в период с января 2020 по ноябрь 2021 г., включающий обзоры, точки зрения, комментарии, серии случаев и отчеты о случаях. Основными базами данных, использованными для поиска медицинской литературы, представленной в этом обзоре, были PubMed и eLibrary.

Характеристика клинических наблюдений острого артрита, ассоциированного с COVID-19

В таблице представлены 25 наблюдений постинфекционного артрита, возникшего после заражения COVID-19 [10–33]. Диагноз COVID-19 был подтвержден с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) при взятии мазка из носоглотки в 22 случаях и серологических методов – в 3 случаях. Мужчины болели чаще (n = 16), чем женщины (n = 9). Средний возраст заболевших составил 46 ± 14 лет. Сопутствующие заболевания включали в себя ишемическую болезнь сердца, гипертоническую болезнь, сахарный диабет, бронхиальную астму, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, ожирение, неалкогольную жировую болезнь печени и псориаз. Менее половины пациентов были госпитализированы по поводу COVID-19, и только три пациента проходили лечение в отделении интенсивной терапии. Эта информация подтверждает мнение об отсутствии связи между клинической тяжестью COVID-19 и развитием постинфекционного артрита. Проводимое лечение COVID-19 во всех случаях было различным, что исключает развитие артрита как следствие побочного действия лекарственных средств.

 

Характеристика клинических наблюдений острого артрита, ассоциированного с COVID-19

Автор	Пол/возраст	Диагностика COVID-19	Количество дней от начала болезни	Пораженные суставы	HLA-B27	РФ, АНА, АЦЦП	СЖ – кристаллы, посев	СЖ SARS-CoV-2	Лабораторные исследования	Инструментальные исследования	Лечение, исход
R.Talarico и соавт. [11]	М/45	ПЦР	1	Cуставы кистей	н/д	РФ-, АЦЦП+	н/д	н/д	СОЭ # СРБ – N	УЗИ – синовит	Метилпреднизолон 16 мг, рецидив после отмены
E.M. Saricaoglu и соавт. [12]	М/73	ПЦР	15	Cуставы стопы	н/д	отр.	н/д	н/д	СРБ, ферритин, D-димер # Мочевая кислота – N	Рентгенография – N	НПВП, ремиссия на 22-е сутки
I.Y. Liew и соавт. [13]	М/47	ПЦР	7	Правый коленный сустав	н/д	н/д	отр.	отр.	ВИЧ, сифилис, хламидиоз, гонорея – отр.	Рентгенография – выпот, легкие ОА изменения	НПВП, триамцинолон, ремиссия
K.Ono и соавт. [14]	М/50	ПЦР	21	Правый и левый голеностопные суставы	отр.	AHA-, РФ+, АЦЦП отр.	отр.	н/д	СРБ # ВИЧ, ВГ, АСЛО, микоплазма, хламидиоз – отр.	н/д	НПВП, ГКС, умеренное улучшение
J. Salvatierra и соавт. [15]	Ж/16	Серология	21	Суставы стопы	отр.	отр.	н/д	н/д	н/д	н/д	НПВП (напроксен), ремиссия на 5-й день
I. Jali [16]	Ж/39	ПЦР	21	Суставы кисти	н/д	отр.	н/д	н/д	СОЭ и СРБ – N ВИЧ, ВГ – отр.	Рентгенография – N	НПВП (целекоксиб), ремиссия через 2 недели
Z. Danssaert и соавт. [17]	Ж/37	ПЦР	12	Правый лучезапястный сустав	н/д	отр.	н/д	н/д	СОЭ и СРБ – N Болезнь Лайма, мочевая кислота, посев крови – отр.	МРТ, УЗИ – признаки тендинита	Опиоиды, местные НПВП, габапентин. Сохранение симптомов более месяца
S. Parisi и соавт. [10]	Ж/58	ПЦР	25	Голеностопный сустав слева	отр.	отр.	н/д	н/д	СРБ # анти-ЭЯА – отр.	УЗИ – синовит	НПВП (ибупрофен), ремиссия
L. De Stefano и соавт. [18]	М/30	ПЦР	26	Правый локтевой сустав	отр.	отр.	отр.	отр.	СРБ # анти-ЭЯА – отр.	н/д	НПВС, ГКС, ремиссия через 6 недель
I. Fragata, A.F. Mourão [19]	Ж/41	ПЦР	28	Суставы кисти	н/д	н/д	н/д	н/д	СРБ – N	н/д	Преднизолон, ремиссия
M. Gibson и соавт. [20]	М/37	ПЦР	35	Суставы кисти, лучезапястные, плечевые, локтевые, коленные	н/д	отр.	н/д	н/д	СРБ # анти-ЭЯА – отр.	Рентгенография – N	НВПВ, преднизолон 20 мг, ремиссия
I.G. Ghauri и соавт. [21]	М/34	ПЦР	10	Правый коленный сустав	н/д	н/д	н/д	н/д	СРБ #	МРТ – умеренный выпот	НВПВ, ГКС, ремиссия через 10 дней
S. Alivernini и соавт. [22]	М/61	ПЦР	1	Коленный сустав	н/д	отр.	отр.	н/д	СРБ #	УЗИ – выпот	Барцитиниб, преднизолон, ремиссия
N. Yokogawa и соавт. [23]	М/57	ПЦР	17	Лучезапястный, плечевой, коленные суставы	н/д	отр.	отр.	отр.	СРБ # ВИЧ, ВГ – отр.	н/д	Спонтанное разрешение на 27-й день заболевания
B.L. Hønge и соавт. [24]	М/53	ПЦР	16	Правый коленный, голеностопные суставы	отр.	отр.	отр.	н/д	СРБ # ВИЧ – отр.	н/д	Пиперациллин/тазобактам внутривенно, НПВП (ибупрофен), преднизолон 25 мг, улучшение на 5-й день
H.M. Schenker и соавт. [25]	Ж/65	Серология	10	Лучезапястные, коленные, голеностопные суставы	+	отр.	н/д	н/д	СРБ #	н/д	ГКC, ремиссия
M. Gasparotto и соавт. [26]	М/60	ПЦР	32	Коленный, голеностопный и тазобедренный суставы	отр.	отр.	отр.	отр.	СРБ # Посев мочи, кала и крови, мазок из уретры – отр.	Рентгенография – N	НПВП (ибупрофен), ремиссия через 3 недели
N.P. Sureja, D. Nandamuri [27]	Ж/27	ПЦР	14	Коленные, голеностопные, суставы кисти	отр.	РФ +, АНА, АЦЦП отр.	н/д	н/д	н/д	н/д	НПВП, ГКС, опиоидный анальгетик, ремиссия через 4 недели
K. Shokraee и соавт. [28]	Ж/58	ПЦР	15	КПС справа	н/д	н/д	н/д	н/д	СРБ и СОЭ # Бруцеллез, туберкулез – отр.	МРТ – сакроилиит, УЗИ – синовит	НПВП (индометацин), ГКС, ремиссия через 14 дней
B.F. Kocyigit, A. Akyol [29]	Ж/53	ПЦР	41	Левый коленный сустав	отр.	отр.	отр.	н/д	Посев крови, мочи, кала, мазок из уретры – отр.	Рентгенография – N	НПВП (диклофенак), ремиссия через 6 недель
G. El Hasbani и соавт. [30] (случай 1)	М/25	ПЦР	19	КПС, левый голеностопный, правый локтевой суставы	+	отр.	н/д	н/д	СРБ # Мочевая кислота – отр.	Рентгенография – сакроилиит	НПВП (напроксен), ГКС, сульфасалазин, ремиссия через месяц
G. El Hasbani и соавт. [30] (cлучай 2)	М/57	ПЦР	30	Лучезапястный сустав слева	+	отр.	н/д	н/д	СРБ # Мочевая кислота – отр.	МРТ – синовит, эрозии	НПВП (напроксен), ГКС, ремиссия
F.L. Coath и соавт. [31]	М/53	Серология	60	Правый и левый КПС, реберно-позвоночные суставы	+	н/д	н/д	н/д	СРБ #	МРТ – сакроилиит, вертебрит	НПВП (диклофенак), метилпреднизолон 120 мг внутримышечно, ремиссия
M. Di Carlo и соавт. [32]	М/55	ПЦР	37	Правый голеностопный сустав	отр.	отр.	отр.	н/д	СРБ # Урогенитальные, кишечные инфекции – отр.	УЗИ – синовит	Метилпреднизолон, ремиссия
G. Cincinelli и соавт. [33]	М/27	ПЦР	15	Суставы стоп	н/д	н/д	н/д	н/д	н/д	н/д	НВПВ, преднизолон, ремиссия

COVID-19 – коронавирусная инфекция, HLA-B27 – человеческий лейкоцитарный антиген, N – нормальное значение, # повышенное значение, + положительный результат, − отрицательный результат, АНА – антинуклеарные антитела, анти-ЭЯА – антитела к экстрагируемым ядерным антигенам, АСЛО – антистрептолизин О, АЦЦП – антитела к циклическому цитруллиновому пептиду, ВГ – вирусные гепатиты, ВИЧ – вирус иммунодефицита человека, ГКС – глюкокортикостероиды, Ж – женщины, КПС – крестцово-подвздошные суставы, М – мужчины, МРТ – магнитно-резонансная томография, н/д – нет данных, НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты, ОА – остеоартритические изменения, ПЦР – мазок из носоглотки методом полимеразной цепной реакции, РФ – ревматоидный фактор, СЖ – синовиальная жидкость, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, СРБ – С-реактивный белок, УЗИ – ультразвуковое исследование

 

Поражение суставов при инфицировании SARS-CoV-2 происходит в разное время, поскольку оно может быть начальным симптомом инфекции, возникать во время острой фазы (иногда во время госпитализации) или проявляться после выздоровления. В большинстве случаев суставные симптомы возникли через 2–4 недели (средняя продолжительность – 21 ± 13 дней) после заражения, в то время как в двух случаях суставные симптомы отмечены одновременно с установлением диагноза COVID-19. Было характерно моно- (n = 10) или полиартикулярное (n = 15) воспаление с преобладанием поражений суставов нижних конечностей. Признаки поражения суставов включали: артрит коленных суставов – у 40%, голеностопных – у 32%, суставов кистей и стоп – у 32%, лучезапястных – у 20%, локтевых – у 12%, плечевых – у 8% и тазобедренных суставов – у 4% обследованных. Наличие полиартрита с поражением суставов кисти характерно для вирус-ассоциированных артритов, протекающих по структуре, аналогичной ревматоидному артриту [29]. Об энтезите ахиллова сухожилия сообщалось в двух случаях. Внесуставные признаки присутствовали у двух больных в виде баланита и кожных поражений. У пациента с моноартритом правого локтевого сустава, возникшим после COVID-19, одновременно наблюдалось псориатическое поражение ногтей, но, несмотря на это, больному был установлен диагноз РеА [18].

Среди внесуставных проявлений РеА, вызванного традиционными возбудителями, выделяются мочеполовые симптомы, такие как уретрит, цервицит, сальпингоофорит, цистит и простатит. Что касается глазных симптомов, конъюнктивит наблюдается примерно в 51% случаев острого РеА. В хронической фазе наиболее частым глазным симптомом выступает увеит. Наиболее частыми дерматологическими проявлениями становятся афтозные язвы (до 60%), циркулярный баланит (10–40%), бленноррагическая кератодермия (более 20%), в редких случаях отмечается узловатая эритема. Онихолизис и ногтевые ямки встречаются примерно в 10% случаев. J.C. Santacruz и соавт. описан случай РeA, ассоциированный с COVID-19, который дебютировал только внесуставными проявлениями (конъюнктивит, язвенное поражение полости рта, бленноррагическая кератодермия, онихолизис, вульвовагинит), быстро регрессировавшими на фоне применения ГКС (преднизолон в дозе 15 мг в сутки) [34].

Вовлечение крестцово-подвздошных суставов после заражения COVID-19 описано в нескольких случаях. D. Colatutto и соавт. [35] представили два наблюдения острого сакроилиита, возникшего после инфицирования SARS-CoV-2. У пациенток было выявлено умеренное повышение уровня некоторых цитокинов, в частности, интерлейкина (ИЛ)-2, фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа и ИЛ-8, которые вовлечены в патогенез как COVID-19, так и воспалительного артрита. W. Saicali и S. Gharib [36] описали клиническое наблюдение нерадиографического аксиального спондилоартрита на фоне предшествующей инфекции COVID-19 у 21-летней женщины. На магнитно-резонансных изображениях виден двусторонний отек костного мозга и эрозии крестцово-подвздошных суставов. Впоследствии пациентке назначили ингибитор ФНО-альфа – цертолизумаба пэгол, и в течение 2 недель наступила полная ремиссия. Д.Г. Румянцева и соавт. [37] опубликовали клиническое наблюдение пациентки, у которой симптомы анкилозирующего спондилита (АС) впервые возникли спустя 2 недели после выздоровления от COVID-19. Диагноз АС был установлен с учетом двустороннего сакроилиита 2-й степени по Келлгрену и ограничения подвижности поясничного, грудного отделов позвоночника. Больной назначена терапия согласно российским и международным рекомендациям по ведению пациентов с АС (внутривенное введение метилпреднизолона суммарно 625 мг, сульфасалазин по схеме до 2000 мг/сут, мелоксикам 15 мг/сут) с положительным эффектом, что проявлялось купированием артритов, энтезитов и уменьшением боли в позвоночнике.

Исследование синовиальной жидкости (СЖ) на наличие SARS-CoV-2, кристаллов и бактериальной инфекции было проведено у 9 из 25 пациентов и во всех случаях было отрицательным. Определение антигена HLA-B27 выполнено у 13 пациентов, из них 4 (30%) дали положительный результат. С-реактивный белок был повышен в подавляющем числе случаев – у 16 из 20 (80%) исследованных пациентов. Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП), ревматоидный фактор (РФ) и антинуклеарные антитела (АНА) были исследованы у 18 пациентов, при этом только у одного оказались положительными АНА, у двух – РФ и еще одного – АЦЦП. Визуализирующие исследования были доступны не всем пациентам: 7 из 25 пациентов были обследованы с помощью рентгенографии, 5 проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) суставов и 5 – магнитно-резонансная томография, которые в большинстве случаев выявили признаки синовита без деструктивных изменений.

У 22 пациентов ремиссия наступила через 5–42 дня на фоне лечения НПВП и/или внутрисуставными или системными ГКС. В отдельных случаях для устранения симптомов артрита применялись сульфасалазин, гидроксихлорохин, барицитиниб, цертолизумаба пэгол, опиоиды и габапентин. У одного пациента артрит разрешился без лечения. У двух пациентов болевой синдром был купирован не полностью (дополнительная информация о наблюдении отсутствует).

Российскими и белорусскими авторами описаны несколько клинических наблюдений постинфекционного артрита, возникших после инфицирования SARS-CoV-2. Б.С. Ярошевич [38] наблюдала случай острого артрита у 23-летней женщины, жаловавшейся на боль и припухлость правого коленного и левого локтевого суставов. Дебют заболевания произошел через 3–4 недели после перенесенной инфекции COVID-19. Однако ПЦР-мазок из носоглотки или серологическое исследование, подтверждающее диагноз, не проводились, поэтому данный случай не был внесен в сводную таблицу. У пациентки не наблюдалось ни сыпи, ни конъюнктивита, ни предшествующей диареи или уретрита, были повышены скорость оседания эритроцитов до 33 мм/ч и С-реактивный белок (24 г/л). Исследования на сифилис, гонококк, ВИЧ, вирусные гепатиты, стрептококковую инфекцию, микоплазму, Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae, АНА, РФ, АЦЦП и HLA-B27 также были отрицательными. Данные рентгенологического исследования не выявили деструктивных изменений в пораженных суставах. Согласно данным УЗИ были обнаружены признаки синовита правого коленного и левого локтевого суставов. Артроцентез коленного сустава выявил слабую воспалительную реакцию, жидкость без кристаллов урата натрия и пирофосфата кальция. Культуральный посев СЖ также не показал роста микроорганизмов. Учитывая жалобы, анамнез, объективный осмотр и данные, полученные в ходе лабораторно-инструментальных обследований, был установлен диагноз «РеА, ассоциированный с инфекцией COVID-19». Медикаментозная терапия включала применение НПВП (мелоксикам 15 мг/сут), ГКС в низкой дозе (метилпреднизолон 4 мг/сут) и гидроксихлорохина (200 мг/сут). На фоне назначенного лечения через 3 месяца отмечалась стойкая ремиссия заболевания.

О.Н. Егорова и соавт. [39] описали в своей работе 21 больного с септальным панникулитом, потенциально связанным с COVID-19. Признаки поражения суставов имелись у 15 из 21 (71,4%) пациента: артралгии голеностопных суставов – у 80%, коленных – у 53,3%, лучезапястных – у 27%, плечевых – у 27% и суставов кистей – у 13,3%. Медиана продолжительности поражения суставов составляла 1,2 [0, 2; 3, 2] месяца. При УЗИ суставов признаки артрита не выявлены, имелись периартикулярные изменения в области голеностопных и коленных суставов. У всех пациентов результаты ПЦР мазка из носоглотки на SARS-CoV-2 были негативными. В 100% наблюдений выявлены антитела IgG и в 52,3% – IgM к SARS-CoV-2. В 19% случаев был повышен титр антистрептолизина О до 400 Ед/мл. Не зарегистрировано увеличения уровня антител IgG и IgM к ВИЧ, гепатитам В и С, Chlamydophila pneumoniaе и Mycoplasma pneumoniae. Авторы отмечают, что полученные результаты не исключают появления постинфекционного артрита в первые 3 недели болезни, но в 57,1% случаев поражение суставов зафиксировано в постковидный период.

В.Е. Ершов и соавт. [40], характеризуя больных с постковидным артритом, делают заключение, что триггерную инфекцию COVID-19 и воспалительные изменения в суставах можно рассматривать как «большие» диагностические критерии РеА, но необходимо изучение корреляции между возникновением артрита и тяжестью COVID-19. В том числе отмечается, что SARS-CoV-2 часто вызывает обострение ранее существовавших ревматических заболеваний у предрасположенных пациентов.

Стоит отметить, учитывая огромное количество заболевших во всем мире, что число зарегистрированных случаев острого артрита, ассоциированного с COVID-19, невелико. В представленных случаях пациенты чаще переносили COVID-19 бессимптомно или в легкой форме. Возможно, это связано с тем, что больные с более тяжелым течением COVID-19 уже получали в комплексном лечении ГКС или гидроксихлорохин, который хоть и не показал свою эффективность при COVID-19, но успешно используется в терапии ревматологических заболеваний.

Обсуждение

Большинство описанных наблюдений острого артрита, классифицированного авторами как РeA, диагностированы у мужчин молодого и среднего возраста и характеризуются типичными для него клиническими признаками: возникновением симптомов не позднее чем через 1 месяц после заражения, воспалительными изменениями крупных суставов преимущественно нижних конечностей, наличием внесуставных проявлений. У 30% обследованных пациентов был выявлен антиген HLA-B27. Не будучи необходимым условием для установления диагноза РеА, положительный HLA-B27 чаще ассоциируется с более тяжелым течением ревматических заболеваний и наличием внесуставных проявлений. Следует также отметить быстрый терапевтический ответ на НПВП и/или ГКС с полной ремиссией в большинстве случаев.

Возможность постинфекционного артрита нельзя исключать при выявлении раннего артрита после заражения SARS-CoV-2, но виремия документируется только в 15% случаев COVID-19 [41] и не была обнаружена в СЖ и/или синовиальной оболочке ни в одном из представленных наблюдений. Микробиологические (посевы крови, мочи и кала) и серологические тесты не позволили провести комплексную дифференциальную диагностику спектра бактериального РеА у всех пациентов. Для дифференциальной диагностики важно, чтобы при остром артрите, связанном с COVID-19, пункцию сустава также исследовали на наличие кристаллов с помощью поляризационной оптики, поскольку инфекционные процессы служат известными факторами риска и триггерами приступов подагры и псевдоподагры, и такие случаи также были описаны в контексте пандемии COVID-19. M.D. López-González и соавт. [42] сообщили о четырех наблюдениях артрита, индуцированного кристаллами урата натрия и пирофосфата кальция, обнаруженными с помощью микроскопии СЖ в поляризованном свете во время госпитализации по поводу инфекции SARS-CoV-2.

Потенциальные механизмы возникновения острого артрита в контексте COVID-19 остаются на стадии гипотез. Подобно большинству ревматологических заболеваний, постинфекционный артрит представляет собой результат сочетания генетической предрасположенности (в частности, наличие антигена HLA-B27) и внешних триггеров (инфекционные агенты) [29, 33]. Предполагается, что у генетически предрасположенных людей различные вирусные инфекции, включая SARS-CoV-2, могут вызывать развитие аутоиммунной патологии за счет нарушения иммунологической толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам) и «молекулярной мимикрии» [43]. Суть данного феномена состоит в том, что у человека и вируса имеются общие антигенные детерминанты. При этом иммунный ответ, инициируемый компонентами клеточной стенки возбудителей артрита (так называемыми артритогенными пептидами), может приводить к возникновению перекрестных реакций со схожими аутоантигенами поражаемых тканей человека. Высокий уровень антител к возбудителю в ряде случаев сохраняется достаточно долго, что можно объяснить персистенцией антигенов триггерных вирусов в макроорганизме [26, 29]. Согласно данным исследований, коронавирусы имеют общие молекулярные эпитопы с человеческими белками (например, гликопротеин S), которые играют ключевую роль в инвазии клеток-хозяев, давая инфекционному агенту способность уклоняться от иммунитета [26]. Имитирующие эпитопы также могут присутствовать в синовиальной мембране и вызывать по аналогичному механизму острое местное воспаление. Различные аутоиммунные неврологические и гематологические осложнения COVID-19 расценены как потенциальные результаты «молекулярной мимикрии» [44]. В частности, некоторые случаи синдрома Гийена – Барре имеют вирусное сходство с белками теплового шока (англ. heat shock proteins, HSP) в качестве патогенного механизма [45]. При воспалительном артрите HSP-60 и HSP-70 активируются и, по-видимому, стимулируют пролиферацию и активацию синовиальных и периферических Т-клеток [33].

В последние годы активно обсуждаются патогенетическая роль клеточных Toll-подобных рецепторов (англ. Toll-like receptors, TLR), активируемых лигандами хламидий, и гипотеза дисбаланса цитокинов – неэффективность иммунного ответа, заключающаяся в недостаточной элиминации возбудителей и их антигенов из суставной полости. Предполагается, что активация TLR-3 и TLR-7 выступает одним из первых шагов в элиминации SARS-CoV-2 [33]. SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецептор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)-2 и воспринимается TLR-7. АПФ-2 обнаружен в кишечнике, эндотелии мелких сосудов, гладких мышцах, скелетных мышцах и даже в синовиальной ткани. В этом свете неудивительно, что помимо кашля и одышки пациенты с COVID-19 часто испытывают лихорадку, усталость, мышечные боли или артралгию [46]. Биоинформатический анализ показал, что геном SARS-CoV-2 содержит большое количество фрагментов, распознаваемых TLR-7. Помимо клеток иммунной системы, TLR-7 экспрессируется в легких и бронхах, что позволяет SARS-CoV-2 быть высоко узнаваемым в регионах с его тропизмом. Активация TLR-7 стимулирует активацию N-концевой киназы c-Jun и передачи сигналов ядерного фактора κB, что приводит к продукции ИЛ-6 и ИЛ-12p40 [10]. Кроме того, у пациентов с COVID-19 наблюдаются другие иммунологические изменения, такие как дисфункция регуляторных клеток и повышение циркулирующих цитокинов, например, ИЛ-17 [33].

В подтверждение иммунокомплексного патогенеза заболевания H.M. Schenker и соавт. описали наблюдение HLA-B27-положительного пациента с кожным васкулитом и очень высоким титром антител IgG к SARS-CoV-2, расцененным как признак сильного иммунного ответа на вирус [25]. Дисрегулированный гипериммунный ответ, вызываемый COVID-19, безусловно, может влиять на развитие аутоиммунных процессов у предрасположенных людей. Соответственно, с точки зрения ревматолога, оценка роли SARS-CoV-2 в патогенезе воспалительного артрита имеет важное значение для его своевременной диагностики при наличии факторов, указывающих на перенесенное или текущее заболевание COVID-19 [47, 48].

Заключение

В литературе сообщается о растущем числе случаев острого артрита, ассоциированного с COVID-19. Клинические и лабораторные проявления артрита, наблюдаемые после инфицирования SARS-CoV-2, аналогичны постинфекционному артриту, вызванному другими патогенами. Однако вирус-индуцированный артрит остается в большинстве случаев диагнозом исключения, что подчеркивает важность выполнения в полном объеме лабораторных и инструментальных методов исследования с целью качественной дифференциальной диагностики. Иммуносупрессивные препараты, используемые для лечения COVID-19, могут искажать клиническое течение ревматических заболеваний, тогда как сопутствующие ревматические заболевания могут маскировать развитие новых случаев. Дальнейшие наблюдения покажут нам, как правильно трактовать такие ситуации: рассматривать ли их как проявления артрита, реактивного на вирус SARS-CoV-2, или это состояние представляет собой дебют хронического воспалительного процесса, при котором вирус мог действовать лишь в качестве провоцирующего фактора.

Анализ 25 клинических наблюдений показал: необходимо более детальное наблюдение пациентов с COVID-19 для выявления на ранних этапах симптомов ревматологического заболевания и оказания адекватной медицинской помощи. С учетом неоднозначной оценки роли SARS-CoV-2 в развитии острого воспалительного артрита важно всестороннее изучение их потенциальной взаимосвязи, а также разработка алгоритмов диагностики, лечения и профилактики изучаемого заболевания.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Г.Г. Тарадин – концепция статьи, редактирование и утверждение итогового варианта текста рукописи; Т.Е. Куглер – анализ литературы, обработка исходного материала, написание текста; И.С. Маловичко – анализ литературы, редактирование текста; Л.В. Кононенко – поиск и анализ литературы, написание текста. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Об авторах

Геннадий Геннадиевич Тарадин

ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького»; ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака» Минздрава ДНР

Email: taradin@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3984-8482

канд. мед. наук, доцент, заведующий кафедрой терапии факультета интернатуры и последипломного образования им. проф. А.И. Дядыка, старший научный сотрудник отдела неотложной кардиологии и кардиохирургии

Донецкая Народная Республика, 283003, г. Донецк, пр. Ильича, 16; 283045, г. Донецк, Ленинский пр., 47

Татьяна Евгеньевна Куглер

ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького»

Автор, ответственный за переписку.
Email: kugler2@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5547-6741

канд. мед. наук, доцент кафедры терапии факультета интернатуры и последипломного образования им. проф. А.И. Дядыка

Донецкая Народная Республика, 283003, г. Донецк, пр. Ильича, 16

Ирина Станиславовна Маловичко

ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького»

Email: irina.pogorzhel@mail.ru

канд. мед. наук, доцент кафедры терапии факультета интернатуры и последипломного образования им. проф. А.И. Дядыка

Донецкая Народная Республика, 283003, г. Донецк, пр. Ильича, 16

Людмила Викторовна Кононенко

Центр первичной медико-санитарной помощи № 2 (амбулатория № 5) г. Донецка

Email: milsik666@gmail.com

врач-терапевт

Донецкая Народная Республика, 283001, г. Донецк, ул. Челюскинцев, 53а

Список литературы

Дополнительные файлы