Оценка противоопухолевого эффекта 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополона на подкожных ксенографтах культуры опухолевых клеток А-549

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Химиотерапия – один из методов лечения рака легкого. В связи с невысокой эффективностью цитотоксических препаратов и  их побочными эффектами актуален поиск новых веществ. Перспективную группу соединений, проявляющих различные виды биологической активности, в том числе противоопухолевую, составляют алкалоиды трополонового ряда  – семичленные небензоидные ароматические соединения. 2-(6,8-диметил-5-нитро-4- хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополон, синтезированный в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета, относится к новым соединениям в ряду 2-хинолин-2-ил-производных 1,3-трополона.

Цель  – оценить противоопухолевый эффект 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)- 5,6,7-трихлор-1,3-трополона в  отношении подкожных ксенографтов культуры рака легкого А-549 на иммунодефицитных мышах Balb/c Nude.

Материал и  методы. Исследование проводили на 50  иммунодефицитных мышах линии Balb/c Nude, разделенных на 4  опытные группы в  зависимости от дозы исследуемого вещества  – 0,0055, 0,055, 0,55 и  2,75  мг/г и  на 5-ю  – контрольную. В  качестве ксенотрансплантата использовали клеточную линию рака легкого А-549. Противоопухолевый эффект трополона оценивали с учетом показателя торможения роста опухоли и  индекса роста опухоли. Длительность эксперимента составляла 36 дней начиная с первого введения веществ.

Результаты. Показатель среднего объема опухоли на 36-е  сутки эксперимента в  группе контроля и  опытных группах  1, 2, 3 и  4 составил 2729,5; 2150,8; 1746,4; 952,3 и  678,9  мм3 соответственно. Значения индекса роста опухоли в  группах  1, 2, 3 и  4 были статистически значимо ниже в сравнении с 5-й группой (контроль) начиная с  24, 21, 21 и  15  суток соответственно и до конца эксперимента. Наибольшие различия между группами 4 и 5 наблюдались на 33- и  36-е  сутки исследования  – в  3,7  (р=0,01) и 4,1 (p=0,003) раза соответственно.

Обсуждение. Выявленный в  данном исследовании противоопухолевый эффект 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7- трихлор-1,3-трополона может быть связан с  различными механизмами. Например, его близкородственное соединение хиноктиол, по результатам многочисленных исследований, проявляет цитотоксическое действие, связанное с остановкой клеточного цикла, индукцией апоптоза, повреждением ДНК, аутофагической гибелью опухолевых клеток.

Заключение. Получены статистически значимые различия показателей объемов ксенографтов во всех опытных группах по сравнению с  группой контроля. Наиболее эффективной дозой исследуемого соединения, приводящей к  медленному снижению темпов роста опухолей и уменьшению объемов подкожных ксенографтов, была 2,75 мг/г массы мыши.

Об авторах

Е. А. Лукбанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: katya.samarskaja@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3036-6199

Лукбанова Екатерина Алексеевна – научный сотрудник Испытательного лабораторного центра 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

Е. В. Заикина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-0088-2990

Заикина Екатерина Владиславовна – младший научный сотрудник Испытательного лабораторного центра 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

Ю. А. Саяпин

ФГБУН «Федеральный исследовательский центр Южный научный центр Российской академии наук»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-3180-1762

Саяпин Юрий Анатольевич – кандидат химических наук, заведующий лабораторией физической органической химии 

344006, г. Ростов-на-Дону, пр-т Чехова, 41

Россия

Е. А. Гусаков

Научно-исследовательский институт физической и органической химии ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет»

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-7593-1334

Гусаков Евгений Александрович – кандидат химических наук, научный сотрудник

344090, г. Ростов-на-Дону, пр-т Стачки, 194/2

Россия

С. Ю. Филиппова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-4558-5896

Филиппова Светлана Юрьевна – научный сотрудник лаборатории клеточных технологий 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

Е. Ю. Златник

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1410-122X

Златник Елена Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

А. В. Волкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-7823-3865

Волкова Анастасия Владимировна – младший научный сотрудник Испытательного лабораторного центра 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

Л. З. Курбанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-3436-1325

Курбанова Луиза Зулкаидовна – младший научный сотрудник Испытательного лабораторного центра 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

Д. В. Ходакова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-3753-4463

Ходакова Дарья Владиславовна – младший научный сотрудник Испытательного лабораторного центра 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

Д. О. Каймакчи

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-7556-9897

Каймакчи Дмитрий Олегович – врач-хирург отделения абдоминальной онкологии № 2 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

Ю. Н. Лазутин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6655-7632

Лазутин Юрий Николаевич – врач-онколог отделения торакальной хирургии 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

А. Н. Шевченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-9468-134X

Шевченко Алексей Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением онкоурологии 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

О. В. Пандова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2218-9345

Пандова Ольга Витальевна – младший научный сотрудник отделения нейроонкологии 

344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Россия

Список литературы

  1. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2020: Lung [Internet]. 2020 Dec. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf.
  2. Leonetti A, Wever B, Mazzaschi G, Assaraf YG, Rolfo C, Quaini F, Tiseo M, Giovannetti E. Molecular basis and rationale for combining immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in non-small cell lung cancer. Drug Resist Updat. 2019;46:100644. doi: 10.1016/j.drup.2019.100644.
  3. Xiao W, Hong M. Concurrent vs sequential chemoradiotherapy for patients with advanced non-small-cell lung cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2021;100(11):e21455. doi: 10.1097/MD.0000000000021455.
  4. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО, ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена−филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 239 с. [Интернет]. Доступно на: https://glavonco.ru/cancer_register/%D0%9F%D0%BE%D0%BC%D0%BE%D1%89%D1%8C%202019.pdf.
  5. Цыганов ММ, Родионов ЕО, Миллер СВ, Литвяков НВ. Обоснование использования экспрессионных маркеров для персонализации химиотерапии рака легкого. Антибиотики и химиотерапия. 2015;60(9–10):38–45.
  6. Wu LG, Zhou DN, Wang T, Ma JZ, Sui H, Deng WL. The efficacy and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors versus chemotherapy in patients with previously treated advanced nonsmall-cell lung cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021;100(12):e25145. doi: 10.1097/MD.0000000000025145.
  7. Бурнашева ЕВ, Шатохин ЮВ, Снежко ИВ, Мацуга АА. Поражение почек при противоопухолевой терапии. Нефрология. 2018;22(5):17–24. doi: 10.24884/1561-6274-2018-22-5-17-24.
  8. Coburn JM, Kaplan DL. Engineering biomaterial-drug conjugates for local and sustained chemotherapeutic delivery. Bioconjug Chem. 2015;26(7):1212–1223. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00046.
  9. Nakamura H, Fang J, Maeda H. Development of next-generation macromolecular drugs based on the EPR effect: challenges and pitfalls. Expert Opin Drug Deliv. 2015;12(1):53–64. doi: 10.1517/17425247.2014.955011.
  10. Максимов АЮ, Лукбанова ЕА, Саяпин ЮА, Гусаков ЕА, Гончарова АС, Лысенко ИБ, Протасова ТП. Противоопухолевая активность алкалоидов трополонового ряда in vitro и in vivo. Современные проблемы науки и образования. 2020;(2) [Интернет]. Доступно на: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29722.
  11. Wen T, Song L, Hua S. Perspectives and controversies regarding the use of natural products for the treatment of lung cancer. Cancer Med. 2021;10(7):2396–2422. doi: 10.1002/cam4.3660.
  12. Банг ЗН, Саяпин ЮА, Лам Х, Дык НД, Комиссаров ВН. Синтез и цитотоксическая активность производных [бензо[b][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолин-2-ил]-1,3-трополонов. Химия гетероциклических соединений. 2015;51(3):291–294.
  13. Jansen van Vuuren L, Visser HG, SchutteSmith M. Crystal structure of 2-(methyl-amino)-tropone. Acta Crystallogr E Crystallogr Commun. 2019;75(Pt 8):1128–1132. doi: 10.1107/S2056989019009502.
  14. Seo JS, Choi YH, Moon JW, Kim HS, Park SH. Hinokitiol induces DNA demethylation via DNMT1 and UHRF1 inhibition in colon cancer cells. BMC Cell Biol. 2017;18(1):14. doi: 10.1186/s12860-017-0130-3.
  15. Skidmore IF, Whitehouse MW. Biochemical properties of anti-inflammatory drugs. IV. Uncoupling of oxidative phosphorylation by resorcinols, tropolones and diones. Biochem Pharmacol. 1965;14:547–555. doi: 10.1016/0006-2952(65)90227-3.
  16. Kurek J, Kwaśniewska-Sip P, Myszkowski K, Cofta G, Barczyński P, Murias M, Kurczab R, Śliwa P, Przybylski P. Antifungal, anticancer, and docking studies of colchiceine complexes with monovalent metal cation salts. Chem Biol Drug Des. 2019;94(5):1930–1943. doi: 10.1111/cbdd.13583.
  17. Минкин ВИ, Кит ОИ, Гончарова АС, Лукбанова ЕА, Саяпин ЮА, Гусаков ЕА, Туркин ИН, Ситковская АО, Филлипова СЮ, Лейман ИА, Лазутин ЮН, Чубарян АВ, Пащенко ДГ, Тищенко ИС, авторы; ФГАОУ ВО Южный федеральный университет, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, патентообладатели. Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких А 549. Пат. RU2741311C1 Рос. Федерация. Опубл. 25.01.2021.
  18. Li LH, Wu P, Lee JY, Li PR, Hsieh WY, Ho CC, Ho CL, Chen WJ, Wang CC, Yen MY, Yang SM, Chen HW. Hinokitiol induces DNA damage and autophagy followed by cell cycle arrest and senescence in gefitinib-resistant lung adenocarcinoma cells. PLoS One. 2014;9(8):e104203. doi: 10.1371/journal.pone.0104203.
  19. Трещалина ЕМ, Жукова ОС, Герасимова ГК, Андронова НВ, Гарин АМ. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. В: Хабриев РУ, ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд. М.: Медицина; 2005. c. 637–651.
  20. Zhang G, He J, Ye X, Zhu J, Hu X, Shen M, Ma Y, Mao Z, Song H, Chen F. β-Thujaplicin induces autophagic cell death, apoptosis, and cell cycle arrest through ROS-mediated Akt and p38/ERK MAPK signaling in human hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019;10(4):255. doi: 10.1038/s41419-019-1492-6.
  21. Заборовский AВ, Кокорев AВ, Бродовская ЕП, Фирстов СA, Минаева ОВ, Куликов ОА, Червякова НН, Медвежонков ВЮ. Направленная доставка доксорубицина с помощью экзогенных биосовместимых нановекторов при экспериментальных неоплазиях. Вестник Мордовского университета. 2017;27(1):93–107. doi: 10.15507/0236-2910.027.201701.093-107.
  22. Tu DG, Yu Y, Lee CH, Kuo YL, Lu YC, Tu CW, Chang WW. Hinokitiol inhibits vasculogenic mimicry activity of breast cancer stem/progenitor cells through proteasome-mediated degradation of epidermal growth factor receptor. Oncol Lett. 2016;11(4):2934–2940. doi: 10.3892/ol.2016.4300.
  23. Chen SM, Wang BY, Lee CH, Lee HT, Li JJ, Hong GC, Hung YC, Chien PJ, Chang CY, Hsu LS, Chang WW. Hinokitiol up-regulates miR-494-3p to suppress BMI1 expression and inhibits self-renewal of breast cancer stem/progenitor cells. Oncotarget. 2017;8(44):76057–76068. doi: 10.18632/oncotarget.18648.
  24. Yamato M, Ando J, Sakaki K, Hashigaki K, Wataya Y, Tsukagoshi S, Tashiro T, Tsuruo T. Synthesis and antitumor activity of tropolone derivatives. 7. Bistropolones containing connecting methylene chains. J Med Chem. 1992;35(2): 267–273. doi: 10.1021/jm00080a010.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Лукбанова Е.А., Заикина Е.В., Саяпин Ю.А., Гусаков Е.А., Филиппова С.Ю., Златник Е.Ю., Волкова А.В., Курбанова Л.З., Ходакова Д.В., Каймакчи Д.О., Лазутин Ю.Н., Шевченко А.Н., Пандова О.В., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах