Прогностическая роль аберрантной копийности генов DDB1, PRPF19, CDKN1B, с-Myc у больных раком яичников

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Рак яичников - ведущая причина смерти при гинекологических злокачественных новообразованиях. Более чем у 70% пациенток диагностируется прогрессирующее заболевание, распространяющееся за пределы малого таза. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников остается низкой (около 47%) из-за частых рецидивов и лекарственной устойчивости. Выявление маркеров для ранней диагностики и прогнозирования рецидивов улучшит прогноз при этом заболевании.

Цель - оценить относительную копийность онкоассоциированных генетических локусов c-Myc, CDK12, CDKN1B, PRPF19, ERBB2, DDB1, GAB2, COL6A3 в опухолевых клетках тканей яичников для поиска потенциальных прогностических онкомаркеров у больных раком яичников.

Материал и методы. В исследование вошли 50 женщин в возрасте от 27 до 70 лет с диагнозом рака яичников T1-3cN0-1M0-1, гр. 2 (стадии I-IV), проходивших плановое лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России в 2015-2019 гг. Материалом служили образцы геномной ДНК из парафиновых блоков опухолевой и условно здоровой ткани. Методом RT-qPCR проводили оценку относительной копийности 8 генетических локусов: c-Myc, CDK12, CDKN1B, PRPF19, ERBB2, DDB1, GAB2, COL6A3. Относительную копийность (англ. relative copy quantitation, RCQ) генетического локуса рассчитывали по формуле 2-ΔCt. Дозу исследованного локуса считали равной диплоидному набору (2n) при отношении RCQопухоль/норма ~1. Если отношение RCQопухоль/норма было> 1,5 или < 0,5, дозу локуса считали увеличенной (>3n) или уменьшенной ( ≤1n) соответственно.

Результаты. Для всех генетических локусов наблюдали увеличение относительной копий-ности в опухолевых клетках яичников по сравнению с условно здоровой тканью. Выявлена статистически значимая (р<0,05) аберрантная копийность четырех генов: c-Myc (р = 0,001), DDB1 (р = 0,002), PRPF19 (р = 0,0001), CDKN1B (р = 0,001). Установлены дифференциально разделительные уровни этих генов, которые позволили прогнозировать неблагоприятное течение заболевания у пациенток (р < 0,05). Наиболее тесная связь с риском неблагоприятных событий была характерна для повышения уровня копийности PRPF19 (отношение шансов (ОШ) 7,3; р = 0,0001) и c-Myc (ОШ 6,8; р = 0,001).

Заключение. В нашем исследовании мы определили прогностическую ценность четырех онкогенных драйверов, а именно DDB1, PRPF19, CDKN1B и с-Myc, увеличение копийности которых ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом заболевания у больных раком яичников.

Об авторах

Е. В. Вереникина

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Минздрава России

Email: ekat.veren@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1084-5176

Вереникина Екатерина Владимировна – кандидат медицинских наук заведующая отделением онкогинекологии.

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63.

Россия

Н. А. Петрусенко

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: petrusenko-natulya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7919-6111

Петрусенко Наталья Александровна – младший научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии.

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63.

Тел.: +7 (863) 200 10 00, доб. 472.

Россия

М. М. Кечерюкова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии Минздрава России

Email: adele09161@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6131-8560

Кечерюкова Мадина Мажитовна -врач-онколог отделения онкогинекологии.

344037, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63.

Россия

Список литературы

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34. doi: 10.3322/caac.21551.
  2. Jackson M, Marks L, May GHW, Wilson JB. The genetic basis of disease. Essays Biochem. 2018;62(5):643-723. doi: 10.1042/EBC20170053. Erratum in: Essays Biochem. 2020;64(4):681.
  3. Zeng M, Kwiatkowski NP, Zhang T, Nabet B, Xu M, Liang Y, Quan C, Wang J, Hao M, Palakurthi S, Zhou S, Zeng Q, Kirschmeier PT, Meghani K, Leggett AL, Qi J, Shapiro GI, Liu JF, Matulonis UA, Lin CY, Konstantinopoulos PA, Gray NS. Targeting MYC dependency in ovarian cancer through inhibition of CDK7 and CDK12/13. Elife. 2018;7:e39030. doi: 10.7554/eLife.39030.
  4. Despierre E, Moisse M, Yesilyurt B, Sehouli J, Braicu I, Mahner S, Castillo-Tong DC, Zeillinger R, Lambrechts S, Leunen K, Amant F, Moerman P, Lambrechts D, Vergote I. Somatic copy number alterations predict response to platinum therapy in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2014;135(3):415-422. doi: 10.1016/j.ygyno.2014.09.014.
  5. Macintyre G, Goranova TE, De Silva D, Ennis D, Piskorz AM, Eldridge M, Sie D, Lewsley LA, Hanif A, Wilson C, Dowson S, Glasspool RM, Lockley M, Brockbank E, Montes A, Walther A, Sundar S, Edmondson R, Hall GD, Clamp A, Gourley C, Hall M, Fotopoulou C, Gabra H, Paul J, Supernat A, Millan D, Hoyle A, Bryson G, Nourse C, Mincarelli L, Sanchez LN, Yl-stra B, Jimenez-Linan M, Moore L, Hofmann O, Markowetz F, McNeish IA, Brenton JD. Copy number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma. Nat Genet. 2018;50(9): 1262-1270. doi: 10.1038/s41588-018-0179-8.
  6. Li L, Bai H, Yang J, Cao D, Shen K. Genome-wide DNA copy number analysis in clonally expanded human ovarian cancer cells with distinct invasive/migratory capacities. Oncotarget. 2017;8(9):15136-15148. doi: 10.18632/onco-target.14767.
  7. Петрусенко НА, Никитина ВП, Спиридонова ДА, Кечерюкова ММ. Изменение копийности генов в злокачественных опухолях шейки матки с эндофитной и экзофитной формами роста. Современные проблемы науки и образования. 2019;(3):173.
  8. Колесников ЕН, Максимов АЮ, Кит ОИ, Кутилин ДС. Зависимость общей и без-рецидивной выживаемости больных от молекулярно-генетического подтипа плоскоклеточного рака пищевода. Вопросы онкологии. 2019;65(5):691-700.
  9. Кит ОИ, Водолажский ДИ, Кутилин ДС, Гудуева ЕН. Изменение копийности генетических локусов при раке желудка. Молекулярная биология. 2015;49(4):658. doi: 10.7868/S0026898415040096.
  10. Водолажский ДИ, Тимошкина НН, Маслов АА, Колесников ЕН, Татимов МЗ. Копийность 17-ти генетических локусов у пациентов с диагнозом аденокарцинома желудка. Современные проблемы науки и образования. 2017;(3):12.
  11. Galluzzi L, Vitale I, Michels J, Brenner C, Szabadkai G, Harel-Bellan A, Castedo M, Kroemer G. Systems biology of cisplatin resistance: past, present and future. Cell Death Dis. 2014;5(5):e1257. doi: 10.1038/cddis.2013.428.
  12. Marechal A, Li JM, Ji XY, Wu CS, Yazinski SA, Nguyen HD, Liu S, Jimenez AE, Jin J, Zou L. PRP19 transforms into a sensor of RPA-ssD-NA after DNA damage and drives ATR activation via a ubiquitin-mediated circuitry. Mol Cell. 2014;53(2):235-246. doi: 10.1016/j.mol-cel.2013.11.002.
  13. Zhou J, Wang W, Xie Y, Zhao Y, Chen X, Xu W, Wang Y, Guan Z. Proteomics-Based Identification and Analysis of Proteins Associated with Helicobacter pylori in Gastric Cancer. PLoS One. 2016;11(1):e0146521. doi: 10.1371/journal.pone.0146521.
  14. Yin J, Wang L, Zhu JM, Yu Q, Xue RY, Fang Y, Zhang YA, Chen YJ, Liu TT, Dong L, Shen XZ. Prp19 facilitates invasion of hepatocellular carcinoma via p38 mitogen-activated protein kinase/twist1 pathway. Oncotarget. 2016;7(16): 21939-21951. doi: 10.18632/oncotarget.7877.
  15. Lu Y, Gao K, Zhang M, Zhou A, Zhou X, Guan Z, Shi X, Ge S. Genetic Association Between CDKN1B rs2066827 Polymorphism and Susceptibility to Cancer. Medicine (Baltimore). 2015;94(46):e1217. doi: 10.1097/MD.0000000000001217.
  16. Gyorffy B, Lanczky A, Szallasi Z. Implementing an online tool for genome-wide validation of survival-associated biomarkers in ovarian-cancer using microarray data from 1287 patients. Endocr Relat Cancer. 2012;19(2):197-208. doi: 10.1530/ERC-11-0329.
  17. Li H, Liu J, Cao W, Xiao X, Liang L, Liu-Smith F, Wang W, Liu H, Zhou P, Ouyang R, Yuan Z, Liu J, Ye M, Zhang B. C-myc/miR-150/EPG5 axis mediated dysfunction of autophagy promotes development of non-small cell lung cancer. Theranostics. 2019;9(18):5134-5148. doi: 10.7150/thno.34887.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Вереникина Е.В., Петрусенко Н.А., Кечерюкова М.М., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах