Функциональный полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 при различных клинических вариантах синдрома раздраженного кишечника

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Синдром раздраженного кишечника (СРК) относится к многофакторным заболеваниям, генетический аспект которых находится в фокусе внимания исследователей.

Цель – изучить функциональный полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 при разных формах СРК.

Материал и методы. Проведено поперечное (одномоментное) одноцентровое исследование. Основную группу составили 79 пациентов европеоидной расы с диагнозом СРК (установлен в соответствии с Римскими критериями IV пересмотра), которых распределили на 2 подгруппы: СРК с преобладанием диареи (СРК-Д, n = 45) и СРК с преобладанием запоров (СРК-З, n = 34). В контрольную группу вошли 59 пациентов европеоидной расы гастроэнтерологического профиля без СРК. Всем включенным в исследование пациентам проводился генетический анализ с целью оценки полиморфизма 5-HTTLPR гена SLC6A4. В основной группе также определяли уровень содержания серотонина в крови, проводили психологическое тестирование с оценкой реактивной и личностной тревожности с использованием опросника Спилбергера – Ханина, оценивали качество жизни с помощью опросников SF-36 и GSRS, выраженность астении с помощью шкалы астенического состояния, интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале.

Результаты. У пациентов с СРК-Д частота носительства мутантного аллеля S составила 77,8% (35 пациентов из 45), что оказалось статистически значимо выше, чем в группе СРК-З (р = 0,002) и в контрольной группе (р = 0,005). Между группой пациентов с СРК-З и контролем не получено статистически значимых различий (р = 0,54) в частоте обнаружения гомозиготного генотипа по нормальному аллелю (LL) и гетерои гомозиготного генотипа с мутантным аллелем (SL и SS). В группе СРК-Д выявлено гендерное различие: гомозиготный генотип по мутантному аллелю (SS) 5-HTTLPR статистически значимо чаще определялся у женщин (p = 0,0147); у пациентов c СРК-З и контрольной группы статистически значимых гендерных различий в распределении генотипа не было. Уровень серотонина в крови пациентов с СРК в зависимости от генотипа 5-HTTLPR не различался (p = 0,086) и был в пределах референсных значений, однако следует отметить тенденцию к снижению уровня серотонина у носителей LL по сравнению с носителями полиморфизмов SS/SL. Анализ гастроэнтерологического опросника GSRS показал статистически значимое (p = 0,013) повышение суммарного балла констипационного синдрома у пациентов с гомозиготным LL полиморфизмом 5-HTTLPR по сравнению с генотипом SS/SL.

Заключение. Выявленные особенности могут быть обусловлены сниженной экспрессией гена SLC6A4 у носителей мутантного аллеля в промоторе 5-HTTLPR и как результат – замедленной скоростью поглощения серотонина, который оказывает стимулирующее влияние на желудочно-кишечный тракт. Полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 заслуживает дальнейшего изучения как потенциальный ген-кандидат в патофизиологии СРК.

Об авторах

А. В. Пушкина

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Пушкина Анна Васильевна – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

Е. Б. Авалуева

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: avalueva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6011-0998

Авалуева Елена Борисовна – доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

195067, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр-т, 47–24

Россия

И. Г. Бакулин

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021

Бакулин Игорь Геннадьевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

А. А. Топанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Топанова Александра Александровна – кандидат медицинских наук, заместитель директора Института медицинского образования по воспитательной и социальной работе

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2А

Россия

А. А. Мурзина

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Мурзина Алла Александровна – научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

С. И. Ситкин

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России;
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России;
ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-0331-0963

Ситкин Станислав Игоревич – Dr. med., кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России; заведующий научно-исследовательской группой эпигенетики и метагеномики Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; ведущий научный сотрудник лаборатории микробиологии ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41, 

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2А, 

197110, г. Санкт-Петербург, ул. Пудожская, 7

Россия

И. В. Лапинский

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Лапинский Игорь Вадимович – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

Е. В. Сказываева

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Сказываева Екатерина Васильевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Россия

Список литературы

  1. Lovell RM, Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(7): 712–21.e4. doi: 10.1016/j.cgh.2012.02.029.
  2. Drossman DA, Hasler WL. Rome IV – Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology. 2016;150(6): 1257–61. doi: 10.1053/j.gastro.2016.03.035.
  3. Waehrens R, Ohlsson H, Sundquist J, Sundquist K, Zoller B. Risk of irritable bowel syndrome in first-degree, second-degree and third-degree relatives of affected individuals: a nationwide family study in Sweden. Gut. 2015;64(2): 215–21. doi: 10.1136/gutjnl2013-305705.
  4. Gazouli M, Wouters MM, Kapur-Pojskić L, Bengtson MB, Friedman E, Nikčević G, Demetriou CA, Mulak A, Santos J, Niesler B. Lessons learned – resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(2): 77–87. doi: 10.1038/nrgastro.2015.206.
  5. Ringel-Kulka T, Choi CH, Temas D, Kim A, Maier DM, Scott K, Galanko JA, Ringel Y. Altered colonic bacterial fermentation as a potential pathophysiological factor in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2015;110(9): 1339–46. doi: 10.1038/ajg.2015.220.
  6. Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G. Irritable bowel syndrome: a microbiomegut-brain axis disorder? World J Gastroenterol. 2014;20(39): 14105–25. doi: 10.3748/wjg.v20.i39.14105.
  7. Ситкин CИ. Воспаление, микробиота, висцеральная гиперчувствительность – новые и «старые» терапевтические мишени при синдроме раздраженного кишечника. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014;(3): 43–52.
  8. Ohman L, Simren M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7(3): 163–73. doi: 10.1038/nrgastro.2010.4.
  9. Guilarte M, Santos J, de Torres I, Alonso C, Vicario M, Ramos L, Martinez C, Casellas F, Saperas E, Malagelada JR. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut. 2007;56(2): 203–9. doi: 10.1136/gut.2006.100594.
  10. O'Malley D. Immunomodulation of enteric neural function in irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2015;21(24): 7362–6. doi: 10.3748/wjg.v21.i24.7362.
  11. Пушкина АВ, Авалуева ЕБ, Эллиниди ВН, Данилова ИА, Бакулин ИГ, Ситкин СИ, Лапинский ИВ, Сказываева ЕВ. Изучение некоторых показателей локального иммунного статуса пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;136(12): 43–8.
  12. Chang JY, Talley NJ. An update on irritable bowel syndrome: from diagnosis to emerging therapies. Curr Opin Gastroenterol. 2011;27(1): 72–8. doi: 10.1097/MOG.0b013e3283414065.
  13. Tillisch K, Labus JS. Advances in imaging the brain-gut axis: functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology. 2011;140(2): 407–11.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2010.12.014.
  14. Hamaguchi T, Kano M, Rikimaru H, Kanazawa M, Itoh M, Yanai K, Fukudo S. Brain activity during distention of the descending colon in humans. Neurogastroenterol Motil. 2004;16(3): 299–309. doi: 10.1111/j.13652982.2004.00498.x.
  15. Ткаченко ЕИ, Авалуева ЕБ, Ситкин СИ, Жигалова ТН, Сказываева ЕВ, Миргородская ЕВ, Петренко ВВ. Интестинальная двигательная активность у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2008;(4): 7–10.
  16. Rajilić-Stojanović M, Jonkers DM, Salonen A, Hanevik K, Raes J, Jalanka J, de Vos WM, Manichanh C, Golic N, Enck P, Philippou E, Iraqi FA, Clarke G, Spiller RC, Penders J. Intestinal microbiota and diet in IBS: causes, consequences, or epiphenomena? Am J Gastroenterol. 2015;110(2): 278–87. doi: 10.1038/ajg.2014.427.
  17. Gibson PR, Varney J, Malakar S, Muir JG. Food components and irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2015;148(6): 1158–74.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2015.02.005.
  18. Lackner JM, Gudleski GD, Thakur ER, Stewart TJ, Iacobucci GJ, Spiegel BM. The impact of physical complaints, social environment, and psychological functioning on IBS patients' health perceptions: looking beyond GI symptom severity. Am J Gastroenterol. 2014;109(2): 224–33. doi: 10.1038/ajg.2013.410.
  19. Lee YJ, Park KS. Irritable bowel syndrome: emerging paradigm in pathophysiology. World J Gastroenterol. 2014;20(10): 2456–69. doi: 10.3748/wjg.v20.i10.2456.
  20. Горчакова НМ, Одинцова ВВ. Доминирующие психические состояния у пациентов разных клинических групп. Профилактическая и клиническая медицина. 2015;(1): 104–9.
  21. Fichna J, Storr MA. Brain-Gut Interactions in IBS. Front Pharmacol. 2012;3:127. doi: 10.3389/fphar.2012.00127.
  22. Moloney RD, Johnson AC, O'Mahony SM, Dinan TG, Greenwood-Van Meerveld B, Cryan JF. Stress and the microbiota-gut-brain axis in visceral pain: relevance to irritable bowel syndrome. CNS Neurosci Ther. 2016;22(2): 102–17. doi: 10.1111/cns.12490.
  23. Osadchuk AM, Osadchuk MA, Balashov AV, Kvetnoĭ IM. [The role of diffuse endocrine system and colonocytes cellular renovation in formation of clinical variants of irritable colon syndrome in young persons]. Klin Med (Mosk). 2008;86(3): 33–7. Russian.
  24. Crowell MD. The role of serotonin in the pathophysiology of irritable bowel syndrome. Am J Manag Care. 2001;7(8 Suppl):S252–60.
  25. Garvin B, Wiley JW. The role of serotonin in irritable bowel syndrome: implications for management. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(4): 363–8. doi: 10.1007/s11894-008-0070-3.
  26. Gershon MD. Review article: serotonin receptors and transporters – roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20 Suppl 7:3–14. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.02180.x.
  27. Hansen MB. Neurohumoral control of gastrointestinal motility. Physiol Res. 2003;52(1): 1–30.
  28. Wang H, Steeds J, Motomura Y, Deng Y, Verma-Gandhu M, El-Sharkawy RT, McLaughlin JT, Grencis RK, Khan WI. CD4+ T cell-mediated immunological control of enterochromaffin cell hyperplasia and 5-hydroxytryptamine production in enteric infection. Gut. 2007;56(7): 949–57. doi: 10.1136/gut.2006.103226.
  29. Ghia JE, Li N, Wang H, Collins M, Deng Y, ElSharkawy RT, Cote F, Mallet J, Khan WI. Serotonin has a key role in pathogenesis of experimental colitis. Gastroenterology. 2009;137(5): 1649–60. doi: 10.1053/j.gastro.2009.08.041.
  30. Motomura Y, Ghia JE, Wang H, Akiho H, ElSharkawy RT, Collins M, Wan Y, McLaughlin JT, Khan WI. Enterochromaffin cell and 5-hydroxytryptamine responses to the same infectious agent differ in Th1 and Th2 dominant environments. Gut. 2008;57(4): 475–81. doi: 10.1136/gut.2007.129296.
  31. Spiller R. Serotonin and GI clinical disorders. Neuropharmacology. 2008;55(6): 1072–80. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.07.016.
  32. Coates MD, Mahoney CR, Linden DR, Sampson JE, Chen J, Blaszyk H, Crowell MD, Sharkey KA, Gershon MD, Mawe GM, Moses PL. Molecular defects in mucosal serotonin content and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2004;126(7): 1657–64. doi: 10.1053/j.gastro.2004.03.013.
  33. Houghton LA, Atkinson W, Whitaker RP, Whorwell PJ, Rimmer MJ. Increased platelet depleted plasma 5-hydroxytryptamine concentration following meal ingestion in symptomatic female subjects with diarrhoea predominant irritable bowel syndrome. Gut. 2003;52(5): 663–70. doi: 10.1136/gut.52.5.663.
  34. Dunlop SP, Coleman NS, Blackshaw E, Perkins AC, Singh G, Marsden CA, Spiller RC. Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(4): 349–57. doi: 10.1016/s1542-3565(04)00726-8.
  35. Zou BC, Dong L, Wang Y, Wang SH, Cao MB. Expression and role of 5-HT7 receptor in brain and intestine in rats with irritable bowel syndrome. Chin Med J (Engl). 2007;120(23): 2069–74.
  36. Копытов АВ, Объедков ВГ, Голоенко ИМ. Роль генетического полиморфизма транспортера серотонина 5-HTTLPR в прогредиентности алкоголизма у мужчин молодого возраста (в белорусской популяции). Медицинский журнал. 2012;(1): 118–23.
  37. Heils A, Teufel A, Petri S, Stober G, Riederer P, Bengel D, Lesch KP. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem. 1996;66(6): 2621–4. doi: 10.1046/j.1471-4159.1996.66062621.x.
  38. Lesch KP, Mossner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? Biol Psychiatry. 1998;44(3): 179–92. doi: 10.1016/s00063223(98)00121-8.
  39. Stoltenberg SF, Twitchell GR, Hanna GL, Cook EH, Fitzgerald HE, Zucker RA, Little KY. Serotonin transporter promoter polymorphism, peripheral indexes of serotonin function, and personality measures in families with alcoholism. Am J Med Genet. 2002;114(2): 230–4. doi: 10.1002/ajmg.10187.
  40. Saito YA. The role of genetics in IBS. Gastroenterol Clin North Am. 2011;40(1): 45–67. doi: 10.1016/j.gtc.2010.12.011.
  41. Fukudo S, Hongo M. On the organ choice in psychosomatic disorders. Irritable bowel syndrome: a disorder of abnormal brain-gut interactions. Japanese Journal of Psychosomatic Medicine. 1999;39:159–66.
  42. Wang YM, Chang Y, Chang YY, Cheng J, Li J, Wang T, Zhang QY, Liang DC, Sun B, Wang BM. Serotonin transporter gene promoter region polymorphisms and serotonin transporter expression in the colonic mucosa of irritable bowel syndrome patients. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(6): 560–5, e254–5. doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01902.x.
  43. Beyder A, Mazzone A, Strege PR, Tester DJ, Saito YA, Bernard CE, Enders FT, Ek WE, Schmidt PT, Dlugosz A, Lindberg G, Karling P, Ohlsson B, Gazouli M, Nardone G, Cuomo R, Usai-Satta P, Galeazzi F, Neri M, Portincasa P, Bellini M, Barbara G, Camilleri M, Locke GR, Talley NJ, D'Amato M, Ackerman MJ, Farrugia G. Loss-of-function of the voltage-gated sodium channel NaV1.5 (channelopathies) in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014;146(7): 1659–68. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.054.
  44. Fukudo S, Kanazawa M, Mizuno T, Hamaguchi T, Kano M, Watanabe S, Sagami Y, Shoji T, Endo Y, Hongo M, Itoyama Y, Yanai K, Tashiro M, Aoki M. Impact of serotonin transporter gene polymorphism on brain activation by colorectal distention. Neuroimage. 2009;47(3): 946–51. doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.04.083.
  45. Camilleri M, Busciglio I, Carlson P, McKinzie S, Burton D, Baxter K, Ryks M, Zinsmeister AR. Candidate genes and sensory functions in health and irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;295(2):G219–25. doi: 10.1152/ajpgi.90202.2008.
  46. Choi YJ, Hwang SW, Kim N, Park JH, Oh JC, Lee DH. Association between SLC6A4 serotonin transporter gene lainked polymorphic region and ADRA2A -1291C>G and irritable bowel syndrome in Korea. J Neurogastroenterol Motil. 2014;20(3): 388–99. doi: 10.5056/jnm14020.
  47. Mohammadi M, Tahmasebi Abdar H, Mollaei HR, Hajghani H, Baneshi MR, Hayatbakhsh MM. Serotonin Transporter Gene (SLC6A4) Polymorphism and mucosal serotonin levels in Southeastern Iranian patients with irritable bowel syndrome. Middle East J Dig Dis. 2017;9(1): 26–32. doi: 10.15171/mejdd.2016.48.
  48. Sikander A, Rana SV, Sinha SK, Prasad KK, Arora SK, Sharma SK, Singh K. Serotonin transporter promoter variant: Analysis in Indian IBS patients and control population. J Clin Gastroenterol. 2009;43(10): 957–61. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181b37e8c.
  49. Yeo A, Boyd P, Lumsden S, Saunders T, Handley A, Stubbins M, Knaggs A, Asquith S, Taylor I, Bahari B, Crocker N, Rallan R, Varsani S, Montgomery D, Alpers DH, Dukes GE, Purvis I, Hicks GA. Association between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhoea predominant irritable bowel syndrome in women. Gut. 2004;53(10): 1452–8. doi: 10.1136/gut.2003.035451.
  50. Park JM, Choi MG, Park JA, Oh JH, Cho YK, Lee IS, Kim SW, Choi KY, Chung IS. Serotonin transporter gene polymorphism and irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2006;18(11): 995–1000. doi: 10.1111/j.13652982.2006.00829.x.
  51. Kumar S, Ranjan P, Mittal B, Ghoshal UC. Serotonin transporter gene (SLC6A4) polymorphism in patients with irritable bowel syndrome and healthy controls. J Gastrointestin Liver Dis. 2012;21(1): 31–8.
  52. Zhang ZF, Duan ZJ, Wang LX, Yang D, Zhao G, Zhang L. The serotonin transporter gene polymorphism (5-HTTLPR) and irritable bowel syndrome: a meta-analysis of 25 studies. BMC Gastroenterol. 2014;14:23. doi: 10.1186/1471230X-14-23.
  53. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxietyrelated traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 1996;274(5292): 1527–31. doi: 10.1126/science.274.5292.1527.
  54. Bellivier F, Leroux M, Henry C, Rayah F, Rouillon F, Laplanche JL, Leboyer M. Serotonin transporter gene polymorphism influences age at onset in patients with bipolar affective disorder. Neurosci Lett. 2002;334(1): 17–20. doi: 10.1016/s0304-3940(02)01029-7.
  55. McGuffin P, Alsabban S, Uher R. The truth about genetic variation in the serotonin transporter gene and response to stress and medication. Br J Psychiatry. 2011;198(6): 424– 7. doi: 10.1192/bjp.bp.110.085225.
  56. Karg K, Burmeister M, Shedden K, Sen S. The serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR), stress, and depression meta-analysis revisited: evidence of genetic moderation. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(5): 444–54. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.189.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Пушкина А.В., Авалуева Е.Б., Бакулин И.Г., Топанова А.А., Мурзина А.А., Ситкин С.И., Лапинский И.В., Сказываева Е.В., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах