Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)119910.18786/2072-0505-2019-47-072ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИFunctional polymorphism of the serotonin reuptake transporter SLC6A4 gene in various clinical variants of irritable bowel syndromeФункциональный полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 при различных клинических вариантах синдрома раздраженного кишечникаPushkinaA. V.ПушкинаА. В.
Russian Federation

Anna V. Pushkina – Assistant, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

41 Kirochnaya ul., Saint Petersburg, 191015

Пушкина Анна Васильевна – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

https://orcid.org/0000-0001-6011-0998AvaluevaA. B.АвалуеваЕ. Б.
Russian Federation

Elena B. Avalueva – MD, PhD, Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

47–24 Piskarevsky prospekt, Saint Petersburg, 195067

Авалуева Елена Борисовна – доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

195067, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр-т, 47–24

avalueva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6151-2021BakulinI. G.БакулинИ. Г.
Russian Federation

Igor G. Bakulin – MD, PhD, Professor, Head of the Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

41 Kirochnaya ul., Saint Petersburg, 191015

Бакулин Игорь Геннадьевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

TopanovaA. A.ТопановаА. А.
Russian Federation

Aleksandra A. Topanova – MD, PhD, Deputy Director of the Institute of Medical Education

2A Akkuratova ul., Saint Petersburg, 197341

Топанова Александра Александровна – кандидат медицинских наук, заместитель директора Института медицинского образования по воспитательной и социальной работе

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2А

MurzinaA. A.МурзинаА. А.
Russian Federation

Alla A. Murzina – Research Fellow, Central Research Laboratory

41 Kirochnaya ul., Saint Petersburg, 191015

Мурзина Алла Александровна – научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

https://orcid.org/0000-0003-0331-0963SitkinS. I.СиткинС. И.
Russian Federation

Stanislav I. Sitkin – Dr. med., PhD, Associate Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Head of Epigenetics and Metagenomics Research Group, Institute of Perinatology and Pediatrics Almazov National Medical Research Centre; Leading Research Fellow, Laboratory of Microbiology State Research Institute of Highly Pure Biopreparations

41 Kirochnaya ul., Saint Petersburg, 191015, 

2A Akkuratova ul., Saint Petersburg, 197341, 

7 Pudozhskaya ul., Saint Petersburg, 197110

Ситкин Станислав Игоревич – Dr. med., кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России; заведующий научно-исследовательской группой эпигенетики и метагеномики Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; ведущий научный сотрудник лаборатории микробиологии ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41, 

197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2А, 

197110, г. Санкт-Петербург, ул. Пудожская, 7

LapinskyI. V.ЛапинскийИ. В.
Russian Federation

Igor V. Lapinsky – Assistant, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

41 Kirochnaya ul., Saint Petersburg, 191015

Лапинский Игорь Вадимович – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

SkazyvaevaE. V.СказываеваЕ. В.
Russian Federation

Ekaterina V. Skazyvaeva – MD, PhD, Associate Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

41 Kirochnaya ul., Saint Petersburg, 191015

Сказываева Екатерина Васильевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

North-Western State Medical University named after I.I. MechnikovФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава РоссииAlmazov National Medical Research CentreФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииState Research Institute of Highly Pure BiopreparationsФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России221220194764965042112201921122019Copyright ©; 2019, Pushkina A.V., Avalueva A.B., Bakulin I.G., Topanova A.A., Murzina A.A., Sitkin S.I., Lapinsky I.V., Skazyvaeva E.V.Copyright ©; 2019, Пушкина А.В., Авалуева Е.Б., Бакулин И.Г., Топанова А.А., Мурзина А.А., Ситкин С.И., Лапинский И.В., Сказываева Е.В.2019Pushkina A.V., Avalueva A.B., Bakulin I.G., Topanova A.A., Murzina A.A., Sitkin S.I., Lapinsky I.V., Skazyvaeva E.V.Пушкина А.В., Авалуева Е.Б., Бакулин И.Г., Топанова А.А., Мурзина А.А., Ситкин С.И., Лапинский И.В., Сказываева Е.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/1199

Rationale: Irritable bowel syndrome (IBS) is a multifactorial disease, the genetic aspect of which is being actively studied.

Aim: To investigate functional polymorphism of the serotonin reuptake transporter (SERT) SLC6A4 gene of various clinical variants of IBS.

Materials and methods: We performed a cross-sectional single center study in 79 Caucasian patients with IBS (according to the Rome criteria IV). The patients were divided into two groups: group 1, IBS with diarrhea (IBS-D, n = 45) and group 2, IBS with constipation (IBS-C, n = 34). The control group included 59 Caucasian patients with gastrointestinal disorders without IBS. Polymorphism 5-HTTLPR of the SLC6A4 gene was assessed in all subjects. In group 1 patients, blood serotonin levels were measured and psychological tests were performed, including Spielberger's State / Trait Anxiety Inventory, quality of life by SF36 and GSRS, Asthenia scale, VAS scores for pain intensity.

Results: Thirty-five of 45 (77.8%) patients with IBS-D carried the mutant S allele, which was significantly more frequent than in the IBS-C group (p = 0.002) and in the control group (p = 0.005). There were no statistically significant differences (p = 0.54) in the frequency of detection of the homozygous LL genotype (normal allele) and the heteroand homozygous mutant alleles (SL and SS) genotype between the IBS-C and control patients. In the IBS-D group, a gender difference for the mutant SS allele of 5-HTTLPR was found, with significantly higher frequency in female patients (p = 0.0147). No significant gender differences in the genotype distribution between the patients with IBS-C and the control group were found. There were also no differences in blood serotonin levels in the IBS patients with various 5-HTTLPR types (p = 0.086); they were all in the reference range. However, there was a trend towards lower serotonin levels in the LL genotype carriers compared to those with the SS/SL polymorphisms. The Gastroenterological inventory GSRS demonstrated significantly higher total score for the constipation syndrome in the patients with homozygous LL 5-HTTLPR polymorphism, compared to that in the patients with the SS/SL genotype (p = 0.013).

Conclusion: The results may be related to lower expression of the SLC6A4 gene in the carriers of the mutant allele in the 5-HTTLPR promoter and subsequent decreased rate of serotonin uptake, with resulting stimulation of the gastrointestinal tract. The SERT polymorphism of the SLC6A4 gene is worth further investigation as a potential candidate gene in the IBS pathophysiology.

Актуальность. Синдром раздраженного кишечника (СРК) относится к многофакторным заболеваниям, генетический аспект которых находится в фокусе внимания исследователей.

Цель – изучить функциональный полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 при разных формах СРК.

Материал и методы. Проведено поперечное (одномоментное) одноцентровое исследование. Основную группу составили 79 пациентов европеоидной расы с диагнозом СРК (установлен в соответствии с Римскими критериями IV пересмотра), которых распределили на 2 подгруппы: СРК с преобладанием диареи (СРК-Д, n = 45) и СРК с преобладанием запоров (СРК-З, n = 34). В контрольную группу вошли 59 пациентов европеоидной расы гастроэнтерологического профиля без СРК. Всем включенным в исследование пациентам проводился генетический анализ с целью оценки полиморфизма 5-HTTLPR гена SLC6A4. В основной группе также определяли уровень содержания серотонина в крови, проводили психологическое тестирование с оценкой реактивной и личностной тревожности с использованием опросника Спилбергера – Ханина, оценивали качество жизни с помощью опросников SF-36 и GSRS, выраженность астении с помощью шкалы астенического состояния, интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале.

Результаты. У пациентов с СРК-Д частота носительства мутантного аллеля S составила 77,8% (35 пациентов из 45), что оказалось статистически значимо выше, чем в группе СРК-З (р = 0,002) и в контрольной группе (р = 0,005). Между группой пациентов с СРК-З и контролем не получено статистически значимых различий (р = 0,54) в частоте обнаружения гомозиготного генотипа по нормальному аллелю (LL) и гетерои гомозиготного генотипа с мутантным аллелем (SL и SS). В группе СРК-Д выявлено гендерное различие: гомозиготный генотип по мутантному аллелю (SS) 5-HTTLPR статистически значимо чаще определялся у женщин (p = 0,0147); у пациентов c СРК-З и контрольной группы статистически значимых гендерных различий в распределении генотипа не было. Уровень серотонина в крови пациентов с СРК в зависимости от генотипа 5-HTTLPR не различался (p = 0,086) и был в пределах референсных значений, однако следует отметить тенденцию к снижению уровня серотонина у носителей LL по сравнению с носителями полиморфизмов SS/SL. Анализ гастроэнтерологического опросника GSRS показал статистически значимое (p = 0,013) повышение суммарного балла констипационного синдрома у пациентов с гомозиготным LL полиморфизмом 5-HTTLPR по сравнению с генотипом SS/SL.

Заключение. Выявленные особенности могут быть обусловлены сниженной экспрессией гена SLC6A4 у носителей мутантного аллеля в промоторе 5-HTTLPR и как результат – замедленной скоростью поглощения серотонина, который оказывает стимулирующее влияние на желудочно-кишечный тракт. Полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 заслуживает дальнейшего изучения как потенциальный ген-кандидат в патофизиологии СРК.

irritable bowel syndromeserotoninserotonin reuptake transporterpolymorphismgenotypealleles5-HTTLPRSLC6A4синдром раздраженного кишечникасеротонинтранспортер обратного захвата серотонинаполиморфизмгенотипаллелиSERT5-HTTLPRSLC6A41. Lovell RM, Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(7): 712–21.e4. doi: 10.1016/j.cgh.2012.02.029.2. Drossman DA, Hasler WL. Rome IV – Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology. 2016;150(6): 1257–61. doi: 10.1053/j.gastro.2016.03.035.3. Waehrens R, Ohlsson H, Sundquist J, Sundquist K, Zoller B. Risk of irritable bowel syndrome in first-degree, second-degree and third-degree relatives of affected individuals: a nationwide family study in Sweden. Gut. 2015;64(2): 215–21. doi: 10.1136/gutjnl2013-305705.4. Gazouli M, Wouters MM, Kapur-Pojskić L, Bengtson MB, Friedman E, Nikčević G, Demetriou CA, Mulak A, Santos J, Niesler B. Lessons learned – resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(2): 77–87. doi: 10.1038/nrgastro.2015.206.5. Ringel-Kulka T, Choi CH, Temas D, Kim A, Maier DM, Scott K, Galanko JA, Ringel Y. Altered colonic bacterial fermentation as a potential pathophysiological factor in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2015;110(9): 1339–46. doi: 10.1038/ajg.2015.220.6. Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G. Irritable bowel syndrome: a microbiomegut-brain axis disorder? World J Gastroenterol. 2014;20(39): 14105–25. doi: 10.3748/wjg.v20.i39.14105.7. Ситкин CИ. Воспаление, микробиота, висцеральная гиперчувствительность – новые и «старые» терапевтические мишени при синдроме раздраженного кишечника. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014;(3): 43–52.8. Ohman L, Simren M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7(3): 163–73. doi: 10.1038/nrgastro.2010.4.9. Guilarte M, Santos J, de Torres I, Alonso C, Vicario M, Ramos L, Martinez C, Casellas F, Saperas E, Malagelada JR. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut. 2007;56(2): 203–9. doi: 10.1136/gut.2006.100594.10. O'Malley D. Immunomodulation of enteric neural function in irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2015;21(24): 7362–6. doi: 10.3748/wjg.v21.i24.7362.11. Пушкина АВ, Авалуева ЕБ, Эллиниди ВН, Данилова ИА, Бакулин ИГ, Ситкин СИ, Лапинский ИВ, Сказываева ЕВ. Изучение некоторых показателей локального иммунного статуса пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;136(12): 43–8.12. Chang JY, Talley NJ. An update on irritable bowel syndrome: from diagnosis to emerging therapies. Curr Opin Gastroenterol. 2011;27(1): 72–8. doi: 10.1097/MOG.0b013e3283414065.13. Tillisch K, Labus JS. Advances in imaging the brain-gut axis: functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology. 2011;140(2): 407–11.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2010.12.014.14. Hamaguchi T, Kano M, Rikimaru H, Kanazawa M, Itoh M, Yanai K, Fukudo S. Brain activity during distention of the descending colon in humans. Neurogastroenterol Motil. 2004;16(3): 299–309. doi: 10.1111/j.13652982.2004.00498.x.15. Ткаченко ЕИ, Авалуева ЕБ, Ситкин СИ, Жигалова ТН, Сказываева ЕВ, Миргородская ЕВ, Петренко ВВ. Интестинальная двигательная активность у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2008;(4): 7–10.16. Rajilić-Stojanović M, Jonkers DM, Salonen A, Hanevik K, Raes J, Jalanka J, de Vos WM, Manichanh C, Golic N, Enck P, Philippou E, Iraqi FA, Clarke G, Spiller RC, Penders J. Intestinal microbiota and diet in IBS: causes, consequences, or epiphenomena? Am J Gastroenterol. 2015;110(2): 278–87. doi: 10.1038/ajg.2014.427.17. Gibson PR, Varney J, Malakar S, Muir JG. Food components and irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2015;148(6): 1158–74.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2015.02.005.18. Lackner JM, Gudleski GD, Thakur ER, Stewart TJ, Iacobucci GJ, Spiegel BM. The impact of physical complaints, social environment, and psychological functioning on IBS patients' health perceptions: looking beyond GI symptom severity. Am J Gastroenterol. 2014;109(2): 224–33. doi: 10.1038/ajg.2013.410.19. Lee YJ, Park KS. Irritable bowel syndrome: emerging paradigm in pathophysiology. World J Gastroenterol. 2014;20(10): 2456–69. doi: 10.3748/wjg.v20.i10.2456.20. Горчакова НМ, Одинцова ВВ. Доминирующие психические состояния у пациентов разных клинических групп. Профилактическая и клиническая медицина. 2015;(1): 104–9.21. Fichna J, Storr MA. Brain-Gut Interactions in IBS. Front Pharmacol. 2012;3:127. doi: 10.3389/fphar.2012.00127.22. Moloney RD, Johnson AC, O'Mahony SM, Dinan TG, Greenwood-Van Meerveld B, Cryan JF. Stress and the microbiota-gut-brain axis in visceral pain: relevance to irritable bowel syndrome. CNS Neurosci Ther. 2016;22(2): 102–17. doi: 10.1111/cns.12490.23. Osadchuk AM, Osadchuk MA, Balashov AV, Kvetnoĭ IM. [The role of diffuse endocrine system and colonocytes cellular renovation in formation of clinical variants of irritable colon syndrome in young persons]. Klin Med (Mosk). 2008;86(3): 33–7. Russian.24. Crowell MD. The role of serotonin in the pathophysiology of irritable bowel syndrome. Am J Manag Care. 2001;7(8 Suppl):S252–60.25. Garvin B, Wiley JW. The role of serotonin in irritable bowel syndrome: implications for management. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(4): 363–8. doi: 10.1007/s11894-008-0070-3.26. Gershon MD. Review article: serotonin receptors and transporters – roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20 Suppl 7:3–14. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.02180.x.27. Hansen MB. Neurohumoral control of gastrointestinal motility. Physiol Res. 2003;52(1): 1–30.28. Wang H, Steeds J, Motomura Y, Deng Y, Verma-Gandhu M, El-Sharkawy RT, McLaughlin JT, Grencis RK, Khan WI. CD4+ T cell-mediated immunological control of enterochromaffin cell hyperplasia and 5-hydroxytryptamine production in enteric infection. Gut. 2007;56(7): 949–57. doi: 10.1136/gut.2006.103226.29. Ghia JE, Li N, Wang H, Collins M, Deng Y, ElSharkawy RT, Cote F, Mallet J, Khan WI. Serotonin has a key role in pathogenesis of experimental colitis. Gastroenterology. 2009;137(5): 1649–60. doi: 10.1053/j.gastro.2009.08.041.30. Motomura Y, Ghia JE, Wang H, Akiho H, ElSharkawy RT, Collins M, Wan Y, McLaughlin JT, Khan WI. Enterochromaffin cell and 5-hydroxytryptamine responses to the same infectious agent differ in Th1 and Th2 dominant environments. Gut. 2008;57(4): 475–81. doi: 10.1136/gut.2007.129296.31. Spiller R. Serotonin and GI clinical disorders. Neuropharmacology. 2008;55(6): 1072–80. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.07.016.32. Coates MD, Mahoney CR, Linden DR, Sampson JE, Chen J, Blaszyk H, Crowell MD, Sharkey KA, Gershon MD, Mawe GM, Moses PL. Molecular defects in mucosal serotonin content and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2004;126(7): 1657–64. doi: 10.1053/j.gastro.2004.03.013.33. Houghton LA, Atkinson W, Whitaker RP, Whorwell PJ, Rimmer MJ. Increased platelet depleted plasma 5-hydroxytryptamine concentration following meal ingestion in symptomatic female subjects with diarrhoea predominant irritable bowel syndrome. Gut. 2003;52(5): 663–70. doi: 10.1136/gut.52.5.663.34. Dunlop SP, Coleman NS, Blackshaw E, Perkins AC, Singh G, Marsden CA, Spiller RC. Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(4): 349–57. doi: 10.1016/s1542-3565(04)00726-8.35. Zou BC, Dong L, Wang Y, Wang SH, Cao MB. Expression and role of 5-HT7 receptor in brain and intestine in rats with irritable bowel syndrome. Chin Med J (Engl). 2007;120(23): 2069–74.36. Копытов АВ, Объедков ВГ, Голоенко ИМ. Роль генетического полиморфизма транспортера серотонина 5-HTTLPR в прогредиентности алкоголизма у мужчин молодого возраста (в белорусской популяции). Медицинский журнал. 2012;(1): 118–23.37. Heils A, Teufel A, Petri S, Stober G, Riederer P, Bengel D, Lesch KP. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem. 1996;66(6): 2621–4. doi: 10.1046/j.1471-4159.1996.66062621.x.38. Lesch KP, Mossner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? Biol Psychiatry. 1998;44(3): 179–92. doi: 10.1016/s00063223(98)00121-8.39. Stoltenberg SF, Twitchell GR, Hanna GL, Cook EH, Fitzgerald HE, Zucker RA, Little KY. Serotonin transporter promoter polymorphism, peripheral indexes of serotonin function, and personality measures in families with alcoholism. Am J Med Genet. 2002;114(2): 230–4. doi: 10.1002/ajmg.10187.40. Saito YA. The role of genetics in IBS. Gastroenterol Clin North Am. 2011;40(1): 45–67. doi: 10.1016/j.gtc.2010.12.011.41. Fukudo S, Hongo M. On the organ choice in psychosomatic disorders. Irritable bowel syndrome: a disorder of abnormal brain-gut interactions. Japanese Journal of Psychosomatic Medicine. 1999;39:159–66.42. Wang YM, Chang Y, Chang YY, Cheng J, Li J, Wang T, Zhang QY, Liang DC, Sun B, Wang BM. Serotonin transporter gene promoter region polymorphisms and serotonin transporter expression in the colonic mucosa of irritable bowel syndrome patients. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(6): 560–5, e254–5. doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01902.x.43. Beyder A, Mazzone A, Strege PR, Tester DJ, Saito YA, Bernard CE, Enders FT, Ek WE, Schmidt PT, Dlugosz A, Lindberg G, Karling P, Ohlsson B, Gazouli M, Nardone G, Cuomo R, Usai-Satta P, Galeazzi F, Neri M, Portincasa P, Bellini M, Barbara G, Camilleri M, Locke GR, Talley NJ, D'Amato M, Ackerman MJ, Farrugia G. Loss-of-function of the voltage-gated sodium channel NaV1.5 (channelopathies) in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014;146(7): 1659–68. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.054.44. Fukudo S, Kanazawa M, Mizuno T, Hamaguchi T, Kano M, Watanabe S, Sagami Y, Shoji T, Endo Y, Hongo M, Itoyama Y, Yanai K, Tashiro M, Aoki M. Impact of serotonin transporter gene polymorphism on brain activation by colorectal distention. Neuroimage. 2009;47(3): 946–51. doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.04.083.45. Camilleri M, Busciglio I, Carlson P, McKinzie S, Burton D, Baxter K, Ryks M, Zinsmeister AR. Candidate genes and sensory functions in health and irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;295(2):G219–25. doi: 10.1152/ajpgi.90202.2008.46. Choi YJ, Hwang SW, Kim N, Park JH, Oh JC, Lee DH. Association between SLC6A4 serotonin transporter gene lainked polymorphic region and ADRA2A -1291C>G and irritable bowel syndrome in Korea. J Neurogastroenterol Motil. 2014;20(3): 388–99. doi: 10.5056/jnm14020.47. Mohammadi M, Tahmasebi Abdar H, Mollaei HR, Hajghani H, Baneshi MR, Hayatbakhsh MM. Serotonin Transporter Gene (SLC6A4) Polymorphism and mucosal serotonin levels in Southeastern Iranian patients with irritable bowel syndrome. Middle East J Dig Dis. 2017;9(1): 26–32. doi: 10.15171/mejdd.2016.48.48. Sikander A, Rana SV, Sinha SK, Prasad KK, Arora SK, Sharma SK, Singh K. Serotonin transporter promoter variant: Analysis in Indian IBS patients and control population. J Clin Gastroenterol. 2009;43(10): 957–61. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181b37e8c.49. Yeo A, Boyd P, Lumsden S, Saunders T, Handley A, Stubbins M, Knaggs A, Asquith S, Taylor I, Bahari B, Crocker N, Rallan R, Varsani S, Montgomery D, Alpers DH, Dukes GE, Purvis I, Hicks GA. Association between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhoea predominant irritable bowel syndrome in women. Gut. 2004;53(10): 1452–8. doi: 10.1136/gut.2003.035451.50. Park JM, Choi MG, Park JA, Oh JH, Cho YK, Lee IS, Kim SW, Choi KY, Chung IS. Serotonin transporter gene polymorphism and irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2006;18(11): 995–1000. doi: 10.1111/j.13652982.2006.00829.x.51. Kumar S, Ranjan P, Mittal B, Ghoshal UC. Serotonin transporter gene (SLC6A4) polymorphism in patients with irritable bowel syndrome and healthy controls. J Gastrointestin Liver Dis. 2012;21(1): 31–8.52. Zhang ZF, Duan ZJ, Wang LX, Yang D, Zhao G, Zhang L. The serotonin transporter gene polymorphism (5-HTTLPR) and irritable bowel syndrome: a meta-analysis of 25 studies. BMC Gastroenterol. 2014;14:23. doi: 10.1186/1471230X-14-23.53. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxietyrelated traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 1996;274(5292): 1527–31. doi: 10.1126/science.274.5292.1527.54. Bellivier F, Leroux M, Henry C, Rayah F, Rouillon F, Laplanche JL, Leboyer M. Serotonin transporter gene polymorphism influences age at onset in patients with bipolar affective disorder. Neurosci Lett. 2002;334(1): 17–20. doi: 10.1016/s0304-3940(02)01029-7.55. McGuffin P, Alsabban S, Uher R. The truth about genetic variation in the serotonin transporter gene and response to stress and medication. Br J Psychiatry. 2011;198(6): 424– 7. doi: 10.1192/bjp.bp.110.085225.56. Karg K, Burmeister M, Shedden K, Sen S. The serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR), stress, and depression meta-analysis revisited: evidence of genetic moderation. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(5): 444–54. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.189.