Association of rs3755319 and rs4148325 of the UGT1A1 gene, rs2328136 of the NUP153-AS gene, and rs16928809 of the SLC22A18 gene with benign unconjugated hyperbilirubinemia

Full Text

Доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия, также известная как синдром Жильбера (СЖ), представляет собой умеренное повышение концентрации общего и неконъюгированного билирубина в крови у лиц без патологии печени и гемолиза [1]. Тип наследования синдрома – аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Диагноз устанавливают на основании клинической картины и данных лабораторных исследований методом исключения другой патологии печени, желчного пузыря, системы крови [2]. Наиболее частый метод молекулярно-генетического анализа при СЖ – определение количества ТА-повторов в промоторе гена UGT1A1 (rs3064744): у пациентов с СЖ чаще всего идентифицируют увеличение количества ТА-повторов до 7 при норме 6. Однако у лиц с нормальным количеством ТА-повторов (6ТА/6ТА) или у носителей только одной аллели гена UGT1A1 с увеличенным количеством ТА-повторов (6ТА/7ТА) также может быть зафиксирован фенотип СЖ.

В 2012 г. в лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала ФГБУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» (НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН) была начата работа по поиску молекулярно-генетических маркеров СЖ: сформированы группа лиц с фенотипом СЖ и контрольная группа, в которых определено количество ТА-повторов в промоторе гена UGT1А1. Оказалось, что в группе СЖ носителей генотипа 7ТА/7ТА было 303 человека, 6ТА/7ТА – 84, 6ТА/6ТА – 24, генотипов 5ТА/7ТА, 6ТА/8ТА, 7ТА/8ТА – по 1 человеку. В контрольной группе 45 человек были носителями генотипа 7ТА/7ТА, 163 – 6ТА/7ТА, 171 – 6ТА/6ТА, по 1 человеку – 5ТА/6ТА, 6ТА/9ТА [3]. В группах проверена ассоциация с СЖ вариантов нуклеотидной последовательности rs34993780, rs56059937, rs4148323, rs4124874 гена UGT1А1, rs1799945 (H63D), rs1800562 (C282Y) гена HFE, ΔF508 гена CFTR, rs28929474 (PIZ), rs17580 (PIS) гена SERPINA1. Выявлено, что генотип GG rs4124874 гена UGT1А1 ассоциирован с повышенным риском СЖ. Выбор вариантов нуклеотидной последовательности для исследования был осуществлен на основании данных литературы об ассоциации этих вариантов с гипербилирубинемией, СЖ, редкими наследственными заболеваниями, при которых происходит повреждение гепатоцитов [3, 4]. Проведено прямое автоматическое секвенирование по Сэнгеру экзонов и части промотора гена UGT1А1 для 24 человек с непрямой гипербилирубинемией, идентифицированы однонуклеотидные варианты неопределенной клинической значимости rs3755319, rs28899472, rs2125984650 гена UGT1A1, а также патогенные и вероятно патогенные для СЖ rs4148323, rs1273237448 [5]. Так как вариант rs3755319 гена UGT1A1, найденный по результатам секвенирования по Сэнгеру, часто встречается в популяции, было принято решение о необходимости проверки наличия ассоциации этого варианта с СЖ в общей группе.

По результатам поиска среди опубликованных данных исследований были найдены варианты нуклеотидной последовательности rs4148325 гена UGT1A1, rs2328136 гена NUP153-AS, rs16928809 гена SLC22A18, которые ассоциированы с концентрацией билирубина [6–12]. В этих работах выявлены разные молекулярно-генетические маркеры нозологий в зависимости от этнических групп, что диктует необходимость проведения исследования этих вариантов нуклеотидной последовательности в российской популяции. Кроме того, исследований ассоциации rs4148325 гена UGT1A1, rs2328136 гена NUP153-AS, rs16928809 гена SLC22A18 непосредственно с СЖ в литературе найдено не было.

Цель – проверить наличие ассоциации rs3755319, rs4148325 гена UGT1A1, rs2328136 гена NUP153-AS, rs16928809 гена SLC22A18 с доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией.

Материал и методы

Исследование построено по принципу «случай – контроль». Группа СЖ (n = 414, средний возраст – 36,7 ± 15,9 года, 49,8% мужчин) сформирована врачами-гастроэнтерологами по результатам стандартного клинического обследования из пациентов с неконъюгированной гипербилирубинемией. В группу не включали пациентов с известными негенетическими причинами неконъюгированной гипербилирубинемии. ДНК выделена методом фенолхлороформной экстракции или экспресс-методом (набор реагентов ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА, ООО «ДНК-Технология», Россия) из венозной крови.

Контрольная группа (n = 381, средний возраст – 39,1 ± 15,9 года, 52,5% мужчин) – случайная выборка участников проекта MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease), скрининга молодых людей 25–44 лет и одномоментного исследования школьников г. Новосибирска. ДНК лиц, включенных в контрольную группу, выделена методом фенолхлороформной экстракции из венозной крови.

Для исследования были отобраны 4 варианта нуклеотидной последовательности: rs3755319 и rs4148325 гена UGT1A1, rs2328136 гена NUP153-AS, rs16928809 гена SLC22A18.

Генотипирование групп по вариантам нуклеотидной последовательности выполнено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Последовательность праймеров, температурный режим ПЦР, использованные рестриктазы, длины продуктов после амплификации и рестрикции представлены в табл. 1 и 2. Температурный режим ПЦР включал в себя 1 цикл предварительного прогрева 95 °C 5 минут и 1 завершающий цикл 72 °C 7 минут. Для рестрикции использовали 10 единиц активности рестриктазы.

 

Таблица 1. Последовательность праймеров для полимеразной цепной реакции исследованных вариантов нуклеотидной последовательности

Однонуклеотидный вариант	Последовательность праймеров (F; R)
rs3755319 гена UGT1A1	5’-ATCTTTCCCTTTTGACTTCTG-3’; 5’-GGAAACCAAATAGATAAGCA-3’
rs4148325 гена UGT1A1	5’- AATTTAAGTAAGCCATTTACCAG -3’; 5’- TGGTTTTTCTGAACTCCTT -3’
rs2328136 гена NUP153-AS	5’- GTTATACGTAGAGGAGATTAATCG -3’; 5’- TCAAAGAATAGCCTCCAA -3’
rs16928809 гена SLC22A18	5’- TGCTCAGCTGCTGAGAGGAAGTCG -3’; 5’- AACTGTCACCATTGCCTCCTGGGG -3’

 

Таблица 2. Условия полимеразной цепной реакции исследованных вариантов нуклеотидной последовательности

Однонуклеотидный вариант	Смесь для ПЦР	Условия ПЦР	Рестриктаза	Генотип – длины продуктов после рестрикции, п.н.
rs3755319	12,5 мкл реакционной смеси БиоМастер LR HS-ПЦР-Color (2×) (ООО «БИОЛАБМИКС», Новосибирск), по 1,4 мМ каждого праймера, 1,0 мМ MgCl2, 2 мкг ДНК	35 циклов: 95 °С 30 с, 56 °С 30 с, 72 °С 30 с	Ksp22I	CC – 122, AC – 122, 120, 20 AA – 102, 20
rs4148325	Трис-HCl (pH 9,0) 75 мM, (NH4)2SO4 20 мM, Тween-20 0,01%, 3,5 мМ MgCl2, по 1,2 мМ каждого праймера, 0,2 мМ смеси dNTP, 2 мкг ДНК, 1 единица активности ДНК-полимеразы	35 циклов: 95 °С 30 с, 56 °С 30 с, 72 °С 30 с	AspLEI	TT – 144, CT – 144, 119, 25 CC – 119, 25
rs2328136	12,5 мкл реакционной смеси БиоМастер LR HS-ПЦР-Color (2×) (ООО «БИОЛАБМИКС», Новосибирск), по 1,2 мМ каждого праймера, 1,0 мМ MgCl2, 2 мкг ДНК	35 циклов: 95 °С 30 с, 54 °С 30 с, 72 °С 40 с	TaqI	GG – 135, AG – 135, 113, 22 AA – 113, 22
rs16928809	12,5 мкл реакционной смеси БиоМастер LR HS-ПЦР-Color (2×) (ООО «БИОЛАБМИКС», Новосибирск), по 1,0 мМ каждого праймера, 2 мкг ДНК	35 циклов: 95 °С 30 с, 62 °С 30 с, 72 °С 30 с	TaqI	GG – 146, GA – 146, 124, 22 AA – 124, 22

П.н. – пара нуклеотидов, ПЦР – полимеразная цепная реакция

 

Этическая экспертиза. Исследование одобрено этическим комитетом НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН (протокол № 4 от 14.02.2023). Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие.

Статистический анализ. Размер выборки предварительно не рассчитывали. Частоты генотипов и аллелей в группах, отношение шансов (ОШ) по конкретной аллели или генотипу вычисляли в SPSS 16.0 с помощью таблиц сопряженности, критерия χ² Пирсона, точного двустороннего критерия Фишера с поправкой Йетса на непрерывность. Нормальность распределения концентрации общего и неконъюгированного билирубина определяли по тесту Колмогорова – Смирнова, далее использовали тесты Краскела – Уоллиса и Манна – Уитни. Уровнем значимости считали p < 0,05. Анализ неравновесного сцепления rs3064744 и rs4148325 гена UGT1A1 выполнен с помощью алгоритма CubeX [13].

Результаты

В контрольной группе частоты генотипов вариантов нуклеотидной последовательности rs3755319, rs4148325 гена UGT1A1, rs2328136 гена NUP153-AS, rs16928809 гена SLC22A18 соответствовали ожидаемым частотам согласно равновесию Харди – Вайнберга (χ² = 0,43; 0,02; 1,93; 0,76 соответственно) (табл. 3).

 

Таблица 3. Частоты генотипов и аллелей rs3755319, rs4148325 гена UGT1A1, rs2328136 гена NUP153-AS, rs16928809 гена SLC22A18 в группе синдрома Жильбера и контрольной группе

Однонуклеотидный вариант	Генотип / аллель	Группа СЖ (n = 414)		Контрольная группа (n = 381)
		n	%	n	%
rs3755319	СС	350	84,5	79	20,7
	АС	52	12,6	182	47,8
	АА	12	2,9	120	31,5
rs4148325	ТТ	63	71,6	7	8,9
	СТ	22	25,0	32	40,5
	СС	3	3,4	40	50,6
rs2328136	GG	282	68,1	232	61,0
	AG	126	30,4	136	35,8
	AA	6	1,5	13	3,2
rs16928809	GG	383	92,5	341	89,5
	GA	31	7,5	40	10,5
	AA	0	0	0	0

СЖ – синдром Жильбера

 

По частотам генотипов вариантов нуклеотидной последовательности rs3755319 и rs4148325 гена UGT1A1 установлены значимые различия между группой СЖ и контрольной группой (р < 0,001).

Генотип СС rs3755319 встречался в группе СЖ чаще, а генотип АС и АА – реже, чем в контрольной группе (СС vs АС + АА: ОШ 21,1, 95% доверительный интервал (ДИ) 14,7–30,4, р < 0,001; АС vs AA + CC: ОШ 0,16, 95% ДИ 0,11–0,22, р < 0,001; АА vs AС + CC: ОШ 0,06, 95% ДИ 0,04–0,12, р < 0,001 соответственно) (рис. 1). Носителей аллели С rs3755319 в группе СЖ было больше, чем в контрольной группе (ОШ 12,4, 95% ДИ 9,4–16,4, р < 0,001). При разделении группы СЖ и контрольной группы на три подгруппы (6ТА/6ТА, 6ТА/7ТА и 7ТА/7ТА rs3064744 гена UGT1А1) статистически значимые различия по частотам генотипов rs3755319 сохранились только в подгруппе носителей генотипов 6ТА/7ТА и 7ТА/7ТА (р < 0,001), в которых носители генотипа СС и аллели С чаще встречались среди лиц с СЖ.

 

Рис. 1. Частоты генотипов rs3755319 гена UGT1A1 в группе синдрома Жильбера (СЖ) и контрольной группе

 

Обнаружено статистически значимое различие концентрации общего (р = 0,013) и неконъюгированного (р = 0,049) билирубина в зависимости от генотипов варианта rs3755319 гена UGT1А1. Концентрация общего и неконъюгированного билирубина была больше у носителей генотипа СС rs3755319 гена UGT1А1 по сравнению с носителями генотипов АС и АА (табл. 4).

 

Таблица 4. Концентрация общего и неконъюгированного билирубина в зависимости от генотипа rs3755319 гена UGT1А1

Генотип rs3755319	Общий билирубин, Me [Q25; Q75], мкмоль/л	Неконъюгированный билирубин, Me [Q25; Q75], мкмоль/л
СС	37,2 [27, 5; 44, 0]	30,1 [21, 1; 37, 1]
АС + АА	31,6 [25, 0; 35, 3]	25,1 [19, 5; 28, 9]
р	0,003	0,012

Me – медиана, Q25 – 25-й процентиль, Q75 – 75-й процентиль

 

По однонуклеотидному варианту rs4148325 было проведено генотипирование 88 человек в группе СЖ и 79 человек в группе контроля. Генотип ТТ rs4148325 встречался в группе СЖ чаще, а генотип СТ и ТТ – реже, чем в контрольной группе (ТТ vs СТ + СС: ОШ 25,9, 95% ДИ 10,5–63,9, р < 0,001; СТ vs ТТ + CC: ОШ 0,49, 95% ДИ 0,25–0,95, р = 0,046; СС vs СТ + ТТ: ОШ 0,03, 95% ДИ 0,01–0,12, р < 0,001 соответственно) (рис. 2). Носителей аллели Т rs3755319 в группе СЖ было больше, чем в контрольной группе (ОШ 12,9, 95% ДИ 7,6–21,9, р < 0,001). При анализе результатов оказалось, что носители генотипа 7ТА/7ТА варианта rs3064744 гена UGT1А1 являются носителями генотипа ТТ варианта rs4148325, носители генотипа 6ТА/7ТА – генотипа СТ, носители генотипа 6ТА/6ТА – генотипа СС, за исключением 4 человек в группе контроля и 1 человека в группе СЖ. При анализе неравновесного сцепления между rs3064744 и rs4148325 гена UGT1A1 D’ составил -0,975, r² – 0,9388. Полученные результаты позволили сделать вывод, что варианты rs3064744 и rs4148325 гена UGT1A1 сцеплены и дальнейшее генотипирование всех участников групп нецелесообразно.

 

Рис. 2. Частоты генотипов rs4148325 гена UGT1A1 в группе синдрома Жильбера (СЖ) и контрольной группе

 

По частотам генотипов однонуклеотидного варианта rs2328136 гена UGT1A1 не обнаружено значимых различий между группой СЖ и контрольной группой (р = 0,071). Однако при использовании модели «генотип 1 vs генотип 2 + генотип 3» оказалось, что генотип GG rs2328136 встречался в группе СЖ чаще, чем в контрольной группе (GG vs AG + AA: ОШ 1,361, 95% ДИ 1,002–1,848, р = 0,048). Носители аллели G rs2328136 также встречались в группе СЖ чаще, чем в контрольной группе (ОШ 1,33, 95% ДИ 1,02–1,73, р = 0,034) (рис. 3). При разделении группы СЖ и контрольной группы по генотипам варианта rs3064744 гена UGT1А1 на три подгруппы – носители генотипа 6ТА/6ТА, 6ТА/7ТА и 7ТА/7ТА – статистически значимые различия по частотам генотипов rs2328136 не сохранились ни в одной подгруппе (р > 0,05). Ассоциации генотипов rs2328136 с концентрацией общего или неконъюгированного билирубина не обнаружено (р > 0,05).

 

Рис. 3. Частоты генотипов rs2328136 гена UGT1A1 в группе синдрома Жильбера (СЖ) и контрольной группе

 

По частотам генотипов и аллелей не установлено статистически значимых различий между группой СЖ и контрольной группой по вариантам rs16928809 гена SLC22A18 (р > 0,05) (рис. 4). Ассоциация генотипов rs16928809 с концентрацией общего или неконъюгированного билирубина также не выявлена (р > 0,05).

 

Рис. 4. Частоты генотипов rs16928809 гена SLC22A18 в группе синдрома Жильбера (СЖ) и контрольной группе

 

Обсуждение

В настоящей работе установлено, что однонуклеотидные варианты rs3755319 гена UGT1A1 и rs2328136 гена NUP153-AS ассоциированы с доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией. Однонуклеотидный вариант rs4148325 гена UGT1A1 находится в неравновесном сцеплении с вариантом rs3064744 гена UGT1A1. Нами не выявлено ассоциации однонуклеотидного варианта rs16928809 гена SLC22A18 с доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией.

Вариант нуклеотидной последовательности rs3755319 (g.234667582A>C) локализован в промоторе гена UGT1A1[1]. Вариант связывают с транзиторной семейной неонатальной гипербилирубинемией (ClinVar), метаболизмом некоторых лекарственных средств, влиянием на экспрессию гена UGT1A1 [14–18]. По результатам проведенного исследования, генотип СС и аллель С оказались генотипом и аллелью риска СЖ, что было наиболее значимо для носителей генотипов 6ТА/7ТА и 7ТА/7ТА rs3064744 гена UGT1A1. Кроме того, нами показано, что у носителей генотипа СС были более высокие концентрации общего и неконъюгированного билирубина по сравнению с носителями генотипов АА и АС. Полученные результаты не противоречат данным мировой литературы, так как низкая экспрессия гена UGT1A1 при генотипе СС, выявленная в Китае [18], объясняет низкую активность фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы и, соответственно, повышение концентрации неконъюгированного билирубина и развитие СЖ.

Вариант нуклеотидной последовательности rs4148325 (c.865-2371C>T) локализован в интроне гена UGT1A1[2]. По данным ряда исследований, вариант rs4148325 ассоциирован с концентрацией билирубина [6–9]. В настоящем исследовании выявлено, что вариант rs4148325 ассоциирован с фенотипом СЖ, но сцеплен с вариантом rs3064744 гена UGT1A1 (количество ТА-повторов в промоторе), что не позволяет говорить о высокой значимости данного варианта как ДНК-маркера СЖ. В литературе найдено только одно исследование, в котором упоминается о сцеплении варианта rs4148325, но не с rs3064744, а с миссенс-вариантами первого экзона [9].

Вариант нуклеотидной последовательности rs2328136 (g.17709551A>G) локализован рядом с геном NUP153 (NUP153-AS)[3]. В полногеномном ассоциативном исследовании, проведенном в Индии, вариант rs2328136 был идентифицирован как ассоциированный с уровнем неконъюгированного билирубина. Белок, кодируемый геном NUP153 (nucleoporin 153, 6p22.3), является регуляторным фактором транспорта макромолекул из ядра в цитоплазму и обратно ассоциирован с транспортом биливердинредуктазы, которая играет роль в конъюгации билирубина⁴ [10]. В норвежском исследовании «случай – контроль» (150 человек с уровнем общего билирубина больше 17,5 ммоль/л, 150 человек с уровнем общего билирубина меньше 17,5 ммоль/л) проведено генотипирование групп по частому варианту в промоторе гена UGT1A1 (определение количества ТА-повторов) и ряду других вариантов нуклеотидной последовательности, в том числе rs2328136 гена NUP153-AS. Вариант rs2328136 гена NUP153-AS не был ассоциирован с уровнем билирубина (р = 0,55) [11]. По результатам нашего исследования, rs2328136 гена NUP153-AS также не ассоциирован с уровнем общего или неконъюгированного билирубина, однако генотип GG и аллель G являются генотипом и аллелью риска доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии.

Вариант нуклеотидной последовательности rs16928809 (g.21002G>A) локализован в интроне гена SLC22A18[5]. Ген SLC22A18 (solute carrier family 22 member 18, 11p15.4) – один из нескольких субтрансферируемых фрагментов, подавляющих опухоли, расположенных в импринтированном генном домене 11p15.5, важной области гена-супрессора опухолей. Мутации гена обнаружены при опухоли Вильмса и раке легких. Белок SLC22A18 может действовать как переносчик органических катионов и играть роль в транспортировке хлорохина и родственных хинидину соединений в почках⁶. Вариант rs16928809 фигурирует в метаанализе трех полногеномных ассоциативных исследований, и, хотя он не показал значимость, необходимую для полногеномных исследований, умеренная ассоциация с уровнем общего билирубина в этом метаанализе все же была зафиксирована [12]. Согласно результатам нашего исследования, вариант rs16928809 гена SLC22A18 не ассоциирован с фенотипом СЖ.

Исследование по проверке ассоциации с доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией rs3755319 и rs4148325 гена UGT1A1, rs2328136 гена NUP153-AS, rs16928809 гена SLC22A18 проведено впервые в Российской Федерации. В мировых исследованиях изученные однонуклеотидные варианты были проверены в отношении концентрации билирубина (rs3755319 и rs4148325 гена UGT1A1, rs2328136 гена NUP153-AS, rs16928809 гена SLC22A18), экспрессии гена UGT1A1 (rs3755319 гена UGT1A1), фармакокинетики некоторых лекарственных средств (rs3755319 и rs4148325 гена UGT1A1). Публикаций результатов исследований вариантов в отношении риска развития СЖ мы не нашли.

Выявленные маркеры повышенного риска доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии могут быть использованы в диагностике СЖ после проведения дополнительных репликационных исследований на бо`льших по размеру выборках, с включением в группы лиц разной расы, пола, возраста. С точки зрения фундаментальной значимости результаты исследования необходимы для лучшего понимания патогенеза СЖ, индивидуальных особенностей его течения и оценки прогноза, а также планирования будущих исследований по данной нозологии.

Ограничения исследования

Контрольная группа представляет собой случайную выборку участников нескольких исследований, что не исключает наличия у них доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии, но предполагается, что количество таких лиц не превышает среднее значение в популяции. Концентрации общего и неконъюгированного билирубина в группе СЖ – случайные значения, с которыми пациент был осмотрен врачом, что не исключает более высоких значений концентрации билирубинов в истории болезни участников группы. В контрольной группе отсутствуют данные о концентрации общего и неконъюгированного билирубина.

Заключение

Генотип СС и аллель С rs3755319 гена UGT1A1, генотип GG и аллель G rs2328136 гена NUP153-AS являются генотипами и аллелями риска доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии. Однонуклеотидный вариант rs4148325 гена UGT1A1 находится в неравновесном сцеплении с вариантом rs3064744 UGT1A1. Не установлено ассоциации варианта нуклеотидной последовательности rs16928809 гена SLC22A18 с доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией.

Дополнительная информация

Финансирование

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-25-00062.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

А.А. Иванова – разработка концепции и дизайна исследования, молекулярно-генетический анализ, анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста статьи; Н.Е. Апарцева – формирование группы синдрома Жильбера и контрольной группы, молекулярно-генетический анализ; А.П. Каширина – молекулярно-генетический анализ, анализ и интерпретация результатов исследования; Е.Г. Немцова, М.В. Кручинина, С.А. Курилович – разработка дизайна клинической части исследования, формирование группы синдрома Жильбера; Ю.В. Иванова – молекулярно-генетический анализ, анализ и интерпретация результатов исследования; В.Н. Максимов – проверка критически важного интеллектуального содержания, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Благодарности

Авторы выражают глубокую признательность врачам терапевтам и гастроэнтерологам г. Новосибирска за помощь в формировании группы лиц с синдромом Жильбера и д-ру мед. наук Малютиной Софье Константиновне, д-ру мед. наук Денисовой Диане Вахтанговне за предоставленную возможность сформировать контрольную группу из банков ДНК проекта MONICA, скрининга школьников и молодых людей.

 

¹ Database SNP, rs3755319. [Интернет]. Доступно по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs3755319 (дата обращения 07.10.2024).

² Database SNP, rs4148325. [Интернет]. Доступно по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4148325 (дата обращения 07.10.2024).

³ Database SNP, rs2328136. [Интернет]. Доступно по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs2328136 (дата обращения 07.10.2024).

⁴ Database Gene, NUP153 nucleoporin 153 [Homo sapiens (human)]. [Интернет]. Доступно по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9972 (дата обращения 07.10.2024).

⁵ Database SNP, rs16928809. [Интернет]. Доступно по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs16928809 (дата обращения 07.10.2024).

⁶ Database Gene, SLC22A18 solute carrier family 22 member 18 [Homo sapiens (human)]. [Интернет]. Доступно по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5002 (дата обращения 07.10.2024).

About the authors

Anastasiya A. Ivanova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: ivanova_a_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9460-6294

MD, PhD, Senior Research Fellow, Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases

Россия, ul. Borisa Bogatkova 175/1, Novosibirsk, 630089

Natalia E. Apartseva

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: tusya_evdokimova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3772-1058

Postgraduate Student, Junior Research Fellow, Laboratory of Genetic and Environmental Determinants of the Human Life Cycle

Россия, ul. Borisa Bogatkova 175/1, Novosibirsk, 630089

Anastasiia P. Kashirina

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: kashirina_a_p_91@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1968-9712

Postgraduate Student, Junior Research Fellow, Laboratory of Genetic and Environmental Determinants of the Human Life Cycle

Россия, ul. Borisa Bogatkova 175/1, Novosibirsk, 630089

Elena G. Nemcova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: neg-85@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1501-6796

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss, Faculty of Medicine

Россия, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Julija V. Ivanova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: juliaivanovvaa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1251-4610

Resident Physician, Junior Research Fellow, Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases

Россия, ul. Borisa Bogatkova 175/1, Novosibirsk, 630089

Margarita V. Kruchinina

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: kruchmargo@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0077-3823

MD, PhD, Associate Professor, Leading Research Fellow, Laboratory of Gastroenterology

Россия, ul. Borisa Bogatkova 175/1, Novosibirsk, 630089

Svetlana A. Kurilovich

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: kurilovich@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-7764-7513

MD, PhD, Professor, Head of Laboratory of Gastroenterology

Россия, ul. Borisa Bogatkova 175/1, Novosibirsk, 630089

Vladimir N. Maksimov

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: medik11@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7165-4496

MD, PhD, Professor, Chief Research Fellow, Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases

Россия, ul. Borisa Bogatkova 175/1, Novosibirsk, 630089

References

Supplementary files