The results of real-world practice with glecaprevir/pibrentasvir for the treatment of chronic hepatitis C virus infection genotypes 1 and 3 in adolescents aged 12 to 17 years in the Moscow region

Full Text

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), – серьезное бремя для общественного здравоохранения. Ежегодно в мире регистрируют 6,2 млн новых случаев инфекции ВГС, 0,54 млн смертей и 15,3 млн DALY (англ. disability-adjusted life year – годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности) [1]. С 2013 г. только в США уровень заболеваемости острым гепатитом С удвоился (вырос на 124%), а в 2020 г. увеличился на 15% по сравнению с 2019 г. [2]. В мире распространенность инфекции ВГС среди детей, рассчитанная с помощью регрессионной модели по данным на 2018 год, составила 0,13%, что соответствует 3,26 млн (95% доверительный интервал (ДИ) 2,07–3,99) [3]. Более поздние данные нуждаются в оценке. J. Schmelzer и соавт. [3] выявили наличие корреляции между распространенностью инфекции ВГС у женщин детородного возраста и у детей младше 4 лет, у взрослых и у детей 5–19 лет. А доля инфицированных ВГС лиц, употребляющих инъекционные наркотики, ассоциирована с распространенностью инфекции ВГС у подростков 15–19 лет [3]. У заразившихся вертикально и в раннем периоде детства инфекция ВГС протекает легче, чем у взрослых, редко регистрируются внепеченочные проявления [4], что было подтверждено и в педиатрической популяции Московской области [5]. Болезнь печени прогрессирует медленно, у перинатально инфицированных детей цирроз печени формируется к наиболее активному и работоспособному 36-летнему возрасту с диапазоном 17–53 года [6].

В последние годы благодаря одобрению препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) для лечения инфекции ВГС у детей были достигнуты значительные успехи. В мире первые схемы ПППД для подростков старше 12 лет были разрешены к применению в апреле 2017 г. [7], в Российской Федерации – в 2019 г. [8]. Существенные результаты были получены за счет коротких курсов лечения с высоким профилем эффективности и безопасности. В 2021 г. в мире (включая Российскую Федерацию) лечение ВГС с применением пероральных ПППД одобрено всем детям старше 3 лет независимо от стадии заболевания печени. По мнению экспертов, такой подход уменьшает или вовсе устраняет пожизненные риски хронической болезни печени и неблагоприятных ее исходов (внепеченочных проявлений инфекции ВГС, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, потребности в трансплантации печени), а также улучшает качество жизни пациентов [7, 9, 10]. Несмотря на высокую стоимость, ранняя эрадикация ВГС у детей признана рентабельной, поскольку, по прогнозам, через 20 лет раннее лечение 10 000 детей должно предотвратить 330 случаев цирроза, 18 случаев гепатоцеллюлярной карциномы и 48 случаев смерти, связанных с болезнью печени. При сравнении ранней эрадикации ВГС с отсроченным лечением показатель приростной экономической эффективности (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) раннего лечения равнялся около 12 690 долларов США, разделенных на количество продленных лет жизни с поправкой на качество [11, 12].

Для лечения взрослых с хронической инфекцией ВГС одобрено 13 ПППД и 6 комбинаций ингибиторов неструктурных белков вируса с фиксированными дозами. Первоначальное отсутствие клинических данных, специфичных для подростков и детей с хронической инфекцией ВГС, отсрочило внедрение этих препаратов в педиатрии. В Российской Федерации разрешены к применению 4 схемы: софосбувир/рибавирин, софосбувир/ледипасвир (СОФ/ЛЕД), глекапревир/пибрентасвир (ГЛЕ/ПИБ), софосбувир/велпатасвир (СОФ/ВЕЛ), при этом 2 из них (ГЛЕ/ПИБ и СОФ/ВЕЛ) являются пангенотипными, что упрощает принятие решения о выборе лечения в реальной практике. Схемы отличаются главным образом продолжительностью курса и особенностями применения у отдельных групп пациентов (с циррозом или без него, реципиентов трансплантатов или не ответивших на предшествующую терапию) [7], а также условиями применения (необходимостью учета взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания). Особое преимущество лечения ВГС в педиатрической практике – эффективность короткого курса [13]. Минимальный 8-недельный курс ПППД (пациентам без цирроза и с компенсированным циррозом) одобрен у детей только для ГЛЕ/ПИБ [7]. По мнению экспертов Федерации международных обществ детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (англ. Federation of International Societies for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), до настоящего времени в педиатрических руководствах, медицинских консенсусах и позиционных документах специалистов разных стран наблюдаются значительные расхождения относительно конкретных схем ПППД и стратегий лечения [14].

Несмотря на имеющиеся возможности, лечение хронической инфекции ВГС получает лишь незначительное число детей и подростков во всем мире [9], в Российской Федерации – не более 9–15% подростков [8, 15]. Вместе с тем для достижения цели ликвидации инфекции ВГС как угрозы общественному здравоохранению во всем мире необходимо охватить все группы населения [4]. Педиатрические рекомендации применения ПППД основаны на экстраполяции результатов, полученных при лечении взрослых [7]. Остается высокой потребность в ускоренном устранении критических пробелов в фактических данных и проведении клинических исследований, оценивающих эффективность и безопасность схем назначения ПППД у детей и подростков [4].

Учитывая, что на европейском континенте число инфицированных ВГС детей и подростков относительно невелико, а стоимость лечения существенная, результаты практического применения препарата ГЛЕ/ПИБ у подростков 12–17 лет могут быть полезны для глобальной оценки эффективности пангенотипных схем ПППД (включая генотип 3 ВГС).

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность фиксированной комбинации ГЛЕ/ПИБ у подростков 12–17 лет с инфекцией ВГС генотипов 1 и 3 (GT1 и GT3) в Московской области.

Материал и методы

Проведено ретроспективное неинтервенционное исследование. Тема исследования утверждена Министерством здравоохранения Московской области в рамках государственного задания на 2020–2024 гг. от 15.01.2020 на проведение ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского научно-исследовательских работ. Исследование не проходило этическую экспертизу в связи с ретроспективным сбором данных и подписанным пациентами информированным согласием на основании Распоряжения Министерства здравоохранения Московской области от 19 июля 2021 г. № 144-Р «Об утверждении форм информированных согласий на обработку и передачу персональных данных, а также на обработку и передачу специальных категорий персональных данных». Информация извлечена из карт пациентов, получавших медицинскую помощь в амбулаторных условиях (учетная форма № 003/у), и из выписок из карт пациентов, получавших медицинскую помощь в стационарных условиях (форма № 027/у).

Выполнен анализ медицинской документации 32 подростков 12–17 лет, получавших лечение хронической инфекции ВГС в течение 2019–2022 гг. по Московской областной программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Диагноз хронической инфекции ВГС устанавливался на основании обнаружения РНК ВГС в двух или более образцах крови с интервалом не менее 6 месяцев. Для подростков, инфицированных не вертикально, продолжительность инфекции рассчитывалась от даты первичного обнаружения вируса. Болезнь печени, вызванная ВГС (хронический гепатит С), диагностирована на основании обнаружения клинических симптомов и лабораторных признаков воспаления печени у детей с определяемой РНК ВГС и/или наличием фиброза печени.

Количественное содержание РНК ВГС до лечения и в динамике наблюдения и генотипирование вируса исследованы методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции с применением тест-систем «ОТ-ГЕПАТОГЕН-С количественный с детекцией в режиме реального времени» и «ОТ-ГЕПАТОГЕН-С ГЕНОТИП» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия) в лаборатории СПИД и вирусных гепатитов ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского. Чувствительность метода составила 15 МЕ/мл. Инфицирование вирусом гепатита В было исключено у всех пациентов.

Оценены результаты стандартного динамического обследования пациента с ХВГС (общий клинический анализ крови и мочи, сывороточный уровень общего билирубина и его фракций, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, уровни холестерина и глюкозы). Для оценки стадии фиброза печени применялись неинвазивные методы, жесткость печени была определена методом транзиторной эластографии у 27 (84,4%) пациентов с помощью аппарата для неинвазивного определения фиброза печени “FibroScan 502 TOUCH” с ультразвуковым датчиком (“Echosens”, Франция). Результаты транзиторной эластографии классифицировались согласно принятым критериям: нет фиброза – до 5,0 кПа по шкале METAVIR F0; минимальный фиброз – от 5,0 до 7,0 кПа, METAVIR F1; умеренный – 7,0–9,0 кПа, METAVIR F2; выраженный фиброз – 9,0 и более кПа [16, 17]. У 5 (15,6%) пациентов стадия фиброза печени была рассчитана с использованием индекса FIB-4 по следующей формуле: FIB-4 = Возраст (годы) × АСТ / (тромбоциты (10⁹/л) × sqrt (АЛТ)). Значение FIB-4 менее 1,45 свидетельствует об отсутствии значимого фиброза печени, значение более 3,25 с большей вероятностью подтверждает наличие фиброза стадии 4–6 по шкале Ishak с достаточной чувствительностью и специфичностью [18]. Стадия фиброза была оценена дважды (перед лечением и через 24 недели после его завершения). Всем пациентам проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости до лечения и через 24 недели после него.

Все пациенты получали ГЛЕ/ПИБ в дозе 300 мг/120 мг в сутки (3 таблетки с фиксированной дозой комбинации ингибитора протеазы NS3/4A и ингибитора NS5A ВГС) однократно во время еды. Препарат получал 31 подросток без опыта лечения в течение 8 недель и 1 ребенок с опытом предыдущего лечения интерфероном в течение 16 недель согласно инструкции по применению со строгим учетом лекарственного взаимодействия. Успешный результат лечения определялся как устойчивый вирусологический ответ (отсутствие РНК ВГС) по окончании терапии и через 12 недель после нее (УВО12) [19]. Дополнительно оценен УВО через 24 недели (УВО24).

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием пакетов программ Microsoft Exсel 2011 и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Количественные переменные для нормально распределенных совокупностей представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение (M ± SD), для ненормально распределенных совокупностей – в виде медианы и квартилей (Me [Q1; Q3]). Дискретные признаки представлены как частота событий, выраженная в процентах от общего числа пациентов в группе, с 95% ДИ для долей. Для оценки разницы частоты события до и после лечения использован критерий χ2 МакНемара. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Характеристика пролеченных пациентов до начала лечения

Характеристика пациентов (средний возраст 15 [12; 17] лет) дана в табл. 1. Преобладали подростки 15–17 лет (56,3%). По гендерному признаку пациенты распределились поровну. Источником заражения 62,5% подростков был перинатальный контакт с матерью, больной хронической инфекцией ВГС, медицинские манипуляции в анамнезе получали 12,5%, источник заражения у 25% остался невыясненным. Четыре (12,5%) подростка прибыли на территорию Московской области из других регионов России (Благовещенск, Республика Крым) и стран ближнего зарубежья (Туркменистан). Средняя длительность хронической инфекции ВГС в выборке составила 13 [6; 15] лет, у подростков с перинатальным контактом по ВГС – 15 [13; 16] лет.

 

Таблица 1. Характеристика пролеченных пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (n = 32)

Показатель	Количество пациентов, n (%)	95% ДИ
Возраст, годы
12–14	14 (43,75)	26,36–62,34
15–17	18 (56,25)	37,66–73,64
Пол
женский	16 (50)	31,89–68,11
мужской	16 (50)	31,89–68,11
Путь передачи
вертикальный, в том числе перинатальный контакт	20 (62,5)	43,7–78,9
с ВГС	16 (50)	31,9–68,1
с ВГС/ВИЧ	4 (12,5)	3,5–29,0
медицинские процедуры	4 (12,5)	3,1–29,0
неизвестный	8 (25)	11,5–43,4
Регион заражения
Московская область	28 (87,5)	71,0–96,5
другие регионы РФ	2 (6,25)	0,77–20,8
страны ближнего зарубежья	2 (6,25)	0,77–20,8
Социальные факторы
воспитанники социальных учреждений	1 (3,1)	0,08–16,2
наличие опекуна	7 (21,9)	9,3–40,0
проживание с родителями	24 (75,0)	56,6–88,5
Сопутствующие заболевания и состояния	24 (75,0)	56,6–88,5
болезни органов пищеварения, в том числе	16 (50)	31,9–68,1
дисфункция билиарного тракта	16 (50)	31,9–68,1
хронический гастрит и гастродуоденит	9 (28,1)	13,8–46,8
аллергические заболевания	5 (15,6)	5,3–32,8
болезни нервной системы	1 (3,1)	0,08–16,2
новообразования	3 (9,4)	1,9–25,0
болезни эндокринной системы и обмена веществ, в том числе	3 (9,4)	1,9–25,0
сахарный диабет 1-го типа	1 (3,1)	0,08–16,2
синдром Жильбера	1 (3,1)	0,08–16,2
cистемный васкулит	1 (3,1)	0,08–16,2
хроническая болезнь печени	15 (46,9)	29,1–65,3
минимальная активность (< 2 норм АЛТ)	12 (37,5)	21,1–56,3
низкая активность (2–5 норм АЛТ)	2 (6,25)	0,77–20,8
средняя активность (5–10 норм АЛТ)	1 (3,1)	0,08–16,2
Генотип ВГС
GT1a	3 (9,4)	1,9–25,0
GT1b	11 (34,4)	18,6–53,2
GT1a/1b	1 (3,1)	0,08–16,2
GT3a	8 (25,0)	11,5–43,4
GT3a/3b	9 (28,1)	13,8–46,8
Всего GT1	15 (46,9)	29,1–65,3
Всего GT3	17 (53,1)	34,7–70,9
Вирусная нагрузка
104 МЕ/мл	11 (34,4)	18,6–53,2
105 МЕ/мл	12 (37,5)	21,1–56,3
106 МЕ/мл	8 (25,0)	11,5–43,4
107 МЕ/мл	1 (3,13)	0,08–16,2
Стадии фиброза печени по шкале METAVIR
F0	17 (53,1)	21,1–56,3
F1	12 (37,5)	21,1–56,3
F2	3 (9,37)	1,9–25,0

АЛТ – аланинаминотрансфераза, ВГС – вирус гепатита С, ВИЧ – вирус иммунодефицита человека, ДИ – доверительный интервал

 

Пациентов отличала высокая частота коморбидности (75%, в том числе атопический дерматит – 6,3%, аллергический ринит – 9,4%, спастический парез нижних конечностей, острый лимфобластный лейкоз, остеосаркома, опухоль поджелудочной железы, болезнь Шенлейна – Геноха, синдром Жильбера), а также социальная отягощенность (четверть пациентов – дети-сироты и социальные сироты, проживающие в социальных учреждениях или приемных семьях с опекунами) (см. табл. 1).

В структуре генотипов ВГС определены GT1 и GT3 с незначительным преобладанием GT3 (53,1%).

Хроническая болезнь печени, в основном минимальной степени активности, диагностирована у 46,9% пациентов (см. табл. 1). У 25% детей отмечено одновременное повышение активности АЛТ, АСТ, у 34,4% – щелочной фосфатазы. Высокая вирусная нагрузка подтверждена у 28,1% пациентов. Конъюгированную гипербилирубинемию с повышением концентрации прямого билирубина до 11,3 мкмоль/л имели 15,6% подростков, неконъюгированную – 3,1% (1 пациент с синдромом Жильбера). Легкая гипергликемия была обнаружена у 1 (3,13%) пациента с сахарным диабетом 1-го типа и гиперхолестеринемия – у пациента с болезнью Шенлейна – Геноха и ожирением 1-й степени.

Минимальный или умеренный фиброз печени был зафиксирован почти у половины пациентов (46,9%, см. табл. 1), продвинутые стадии фиброза у пролеченных пациентов отсутствовали. Эхокардиографические признаки изменений органов брюшной полости перед началом терапии обнаружены у большинства подростков (87,5%), в том числе гепатомегалия (12,5%) и спленомегалия (3,1%), диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы (40,6%), деформация желчного пузыря (56,3%). У 5 (15,6%) пациентов отмечено сочетание изменений.

Результаты

Через 4 недели от начала терапии ГЛЕ/ПИБ у большинства пациентов (n = 29 (90,6%), 95% ДИ 75,0–98,0) был достигнут клиренс вируса, у 2 подростков РНК ВГС была обнаружена в количестве 15 МЕ/мл и у одного – 120 МЕ/мл. По окончании курса терапии ГЛЕ/ПИБ (8 недель и у одного пациента 16 недель) клиренс ВГС достигнут в 96,9% случаев. У одного подростка мужского пола 16 лет с ВГС GT3а была обнаружена РНК ВГС в количестве 1000 МЕ/мл, что, по-видимому, было обусловлено пропусками приема препарата (количество пропусков точно не было установлено). УВО12 и УВО24 достигли 96,9% (95% ДИ 83,8–99,9) пациентов, в том числе с GT1 ВГС – 100% (95% ДИ 78,2–100) и GT3 – 94,1% (95% ДИ 71,3–99,9).

Активность АЛТ и АСТ через 4 недели лечения и далее во всех временных точках (окончание лечения, УВО12 и УВО24) у всех пациентов находилась в пределах референсного интервала. Повышение уровня непрямого билирубина зарегистрировано у одного пациента с синдромом Жильбера с колебаниями уровня на протяжении всего периода наблюдения. Концентрация прямого билирубина, минимально повышенного перед началом лечения у 5 пациентов (15,6%), существенно не изменилась. Активность щелочной фосфатазы оставалась незначительно повышенной в 25 и 21,9% случаев через 8 недель лечения и через 12 недель после его окончания соответственно. Средние значения биохимических показателей статистически значимо снизились до уровня референсного интервала уже через 4 недели лечения и оставались в этих же пределах на протяжении всего периода дальнейшего наблюдения (табл. 2). В клиническом анализе крови и общем анализе мочи каких-либо изменений до и после лечения не наблюдалось, показатели соответствовали возрастным нормативным значениям.

 

Таблица 2. Динамика биохимических показателей крови у наблюдавшихся детей с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С

Показатель	Средние значения показателей, M ± SD (n = 32)
	до лечения	через 4 недели лечения	через 8 недель лечения	УВО12
АЛТ, Ед/мл	48,75 ± 54,67	17,47 ± 7,28*	13,22 ± 3,28*	13,54 ± 5,06*
АСТ, Ед/мл	38,83 ± 25,50	29,65 ± 3,56*	19,28 ± 3,04*	18,89 ± 4,89*
ОБ, мкмоль/л	14,13 ± 11,17	11,08 ± 6,12	11,95 ± 8,53	14,14 ± 13,56
ЩФ, Ед/л	246,38 ± 203,95	180,81 ± 109,43*	172,96 ± 95,29*	179,10 ± 121,01

АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ВГС – вирус гепатита С, ОБ – общий билирубин, УВО12 – устойчивый вирусологический ответ через 12 недель терапии, ЩФ – щелочная фосфатаза

* р < 0,05 в сравнении с исходным показателем (до лечения)

 

Через 24 недели после окончания ГЛЕ/ПИБ частота фиброза печени по шкале METAVIR снизилась с 46,9 до 12,5% (р < 0,001), стадия фиброза F2 уже не встречалась. В эти же сроки по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости частота регистрации эхокардиографических признаков деформации желчного пузыря (37,5%), диффузных изменений паренхимы печени и поджелудочной железы (29,2%) и их сочетаний (8,3%) определена без статистических различий.

Нежелательные явления при применении ГЛЕ/ПИБ были зарегистрированы у четверти (25%) пациентов (95% ДИ 11,5–43,4) в первые 2–3 недели лечения (табл. 3): утомляемость и головная боль (2 пациента), диарейный синдром в течение 3 дней (1 пациент); всего 3 пациента (9,4%). Признаки инфекций верхних дыхательных путей (ринит, кашель, боль в горле), не связанные с применением ГЛЕ/ПИБ, наблюдались у 5 пациентов и соответствовали сезонному спектру заболеваний, характерных для детской популяции. Все нежелательные явления были легкими, не требовали отмены препарата и купировались без дополнительной фармакологической коррекции. Повышения уровня билирубина de novo выявлено не было. Прием ПППД не вызывал каких-либо трудностей у пациентов при применении.

 

Таблица 3. Нежелательные реакции в период лечения у детей с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (n = 32)

Нежелательная реакция	Количество пациентов, n (%)	95% ДИ
Головная боль	2 (6,25)	0,77–20,8
Утомляемость	2 (6,25)	0,77–20,8
Астения	–
Тошнота	1 (3,1)	0,08–16,2
Диарея	1 (3,1)	0,08–16,2
Ринит	5 (15,6)	5,3–32,8
Кашель	3 (9,4)	1,9–25,0
Боль в горле	4 (12,5)	3,5–29,0
Зуд кожных покровов	–
Всего пациентов с жалобами, связанными с применением ГЛЕ/ПИБ	3 (9,4)	1,9–25,0
Всего пациентов с жалобами, не связанными с применением ГЛЕ/ПИБ	5 (15,6)	5,3–32,8
Итого	8 (25,0)	11,5–43,4

ВГС – вирус гепатита С, ГЛЕ/ПИБ – глекапревир/пибрентасвир, ДИ – доверительный интервал

 

Обсуждение

Прогресс в лечении хронической инфекции ВГС в педиатрической популяции связан с лицензированием ПППД. Безусловные преимущества их широкого внедрения в реальную практику – короткий курс, универсальность (возможность использования при любом генотипе ВГС), простота назначения у пациентов с разной стадией болезни печени и сопутствующими заболеваниями, высокий профиль безопасности.

Предшествующие исследования показали, что УВО12 (основной критерий эффективности) через 8 недель лечения ГЛЕ/ПИБ подростков с компенсированным циррозом или без него сопоставим с показателями взрослых пациентов и составляет 92–100% [20–22]. Применение ГЛЕ/ПИБ позволяет использовать упрощенный стандартный мониторинг [23] (в настоящее время рекомендован только у взрослых [7]) и сокращает количество посещений, уменьшая нагрузку на систему здравоохранения [4, 24]. Полученные в реальной практике данные пациентов из Московской области полностью совпадают с результатами предшествующих исследований, в том числе проведенных в России [21, 25, 26]. В настоящем исследовании эффективность лечения подростков 12–17 лет с длительностью инфекции ВГС 13 [6; 15] лет без цирроза печени составила 96,9% (95% ДИ 83,8–99,9). В нашей работе только один пациент с генотипом GT3а/3b получал лечение ГЛЕ/ПИБ после неудачи интерфероновой схемы с достижением УВО12. Данных по эффективности применения у детей современных ПППД после интерфероновых схем недостаточно, сообщения единичны [26–28]. У подростков наличие коинфекции ВГС/ВИЧ не снижало эффективность ГЛЕ/ПИБ [27, 28]. У наблюдавшихся подростков клиренс ВГС и нормализация уровня трансаминаз в сыворотке крови наступали быстро, уже через 4 недели лечения, что подтвердили и другие авторы [21].

В настоящем исследовании УВО12 для ВГС GT1составил 100% (95% ДИ 78,2–100), (95% ДИ 71,3–99,9). Неудача лечения у одного пациента с GT3a, по-видимому, была связана с пропусками приема препарата. По имеющимся данным, нарушение режима терапии, наблюдаемое при длительном лечении, служит частой причиной неудач при приеме современных ПППД [29]. С этой точки зрения короткие курсы имеют преимущества. До появления пангенотипных ПППД инфекция ВГС GT3 чаще ассоциировалась с неудачами лечения и требовала более длительных курсов комбинаций ПППД [30, 31]. Более поздние исследования показывают достаточную эффективность ГЛЕ/ПИБ для лечения ВГС GT3 у ранее не леченных пациентов, как взрослых [32], так и детей [23].

Дополнительным преимуществом достижения эрадикации ВГС (достижения УВО) выступает регрессия фиброза. Скорость и кинетика восстановления структуры печени зависят от выраженности исходного воспаления и фиброза. ПППД показывают лучший результат, чем интерфероновые схемы [33]. У взрослых пациентов с исходно умеренной стадией фиброза в точках УВО24 и УВО48 после ПППД плотность печени прогрессивно и значимо снижалась [33, 34]. Для детской популяции таких данных недостаточно, имеются единичные сведения, измеренные в различных временных точках. В группе подростков, получавших СОФ/ЛЕД, через 6 месяцев после лечения отмечено снижение плотности печени или отсутствие прогрессирования фиброза в 73% случаев, за исключением детей с β-талассемией и стеатозом печени [35]. В других исследованиях наблюдали сопоставимый результат через год после окончания терапии СОФ/ЛЕД [36]. Однако следует отметить, что у многих подростков, в том числе инфицированных вертикально, не обнаруживается фиброз печени, измеренный с помощью неинвазивных методов [5]. В нашем исследовании через 24 недели после ГЛЕ/ПИБ частота обнаружения F1–2 по шкале METAVIR снизилась с 46,9 до 12,5% (р < 0,001), стадия фиброза F2 не зарегистрирована ни у одного подростка.

В данном исследовании безопасность ГЛЕ/ПИБ была высокой, частота нежелательных явлений (25% (95% ДИ 11,5–43,4)) оказалась сопоставимой с ранее опубликованными исследованиями у взрослых и подростков [20, 21, 30, 37]. Инфекции верхних дыхательных путей, как и в других исследованиях, были наиболее частыми нежелательными явлениями и ассоциировались с сезонным распространением острых респираторных вирусных инфекций. Связанные с ГЛЕ/ПИБ нежелательные явления (утомляемость, головная боль) в нашем исследовании, как и в других, наблюдались редко (9,4%) [24]. Все нежелательные явления были легкими и не требовали отмены ГЛЕ/ПИБ. Мы не наблюдали зуда кожи или билирубинемии, которые описаны у некоторых подростков, получающих ГЛЕ/ПИБ [21]. По имеющимся сведениям, нежелательные явления, требующие отмены лечения, встречаются редко (< 1%) и ассоциированы с продвинутыми стадиями фиброза или циррозом, исходной высокой билирубинемией или высоким уровнем активности γ-глютамилтранспептидазы [37, 38], что, как правило, не встречается в педиатрической практике.

Заключение

Пангенотипные схемы ПППД для лечения инфекции ВГС рекомендованы к применению в педиатрической практике на основании экстраполяции результатов исследований, проведенных у взрослых. Предшествующие исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность ГЛЕ/ПИБ у подростков, однако эти работы выполнены на основании небольшого числа наблюдений. Настоящее исследование дополняет опубликованные данные о применении 8-недельного курса ГЛЕ/ПИБ у подростков старше 12 лет без цирроза печени, мы получили сопоставимо высокие эффективность и безопасность. Результаты практического применения препарата ГЛЕ/ПИБ у подростков 12–17 лет могут быть использованы при формировании местными системами здравоохранения политики, направленной на достижение целей стратегии элиминации ВГС.

Дополнительная информация

Финансирование

Тема исследования финансировалась Министерством здравоохранения Московской области в рамках перечня научно-исследовательских работ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского согласно Государственному заданию на 2020–2024 гг. от 15.01.2020.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Е.Р. Мескина – концепция и дизайн исследования, анализ и интерпретация полученных данных, редактирование текста; Е.Е. Целипанова – наблюдение и лечение пациентов, набор клинического материала, статистический анализ результатов, интерпретация полученных данных; Л.А. Галкина – набор клинического материала. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Elena R. Meskina

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Author for correspondence.
Email: meskinaelena@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-1960-6868

MD, PhD, Head of Department of Сhildren's Infectious Disease

Россия, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

Elena E. Tselipanova

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: elena-tselip@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0586-8402

Senior Research Fellow, Department of Сhildren's Infectious Disease

ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

Lidiya A. Galkina

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: lidiya140855@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0052-2867
SPIN-code: 3717-1206

Senior Research Fellow, Department of Сhildren's Infectious Disease

Россия, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

References

Supplementary files