Clinical and biochemical characteristics of patients with acromegaly and normal or increased prolactin levels

Full Text

Акромегалия – высокоинвалидизирующее нейроэндокринное заболевание, причиной которого является аденома гипофиза, продуцирующая избыточное количество гормона роста (ГР). В связи с развитием большого числа осложнений из-за несвоевременного установления диагноза акромегалии и, как следствие, поздней инициации лечения не теряет актуальности усовершенствование методов ранней диагностики.

Гиперсекреция ГР при аденомах гипофиза может сочетаться с повышенной продукцией других тропных гормонов гипофиза, наиболее часто – пролактина [1]. По данным литературы, распространенность гиперпролактинемии у пациентов с акромегалией составляет 30–40% [2, 3]. Гиперпролактинемия при акромегалии может возникать в случае сочетанной гормональной активности аденомы гипофиза, а также на фоне сдавления ножки гипофиза объемным образованием [4]. При этом наличие гиперпролактинемии и степень повышения уровня пролактина в крови не коррелируют с экспрессией пролактина в ткани соматотропиномы [3, 5]. Тем не менее повышение уровня пролактина может быть биохимическим маркером, который способствует выявлению аденомы гипофиза, что, в свою очередь, может инициировать процесс дальнейшего обследования с целью исключения другой гормональной активности опухоли. В последнее время активно обсуждается вопрос о необходимости скрининга акромегалии у пациентов с гиперпролактинемией и аденомой гипофиза [6–10].

Количество исследований, в которых проводился сравнительный анализ клинических и биохимических параметров больных акромегалией с нормальным или повышенным уровнем пролактина, ограничено, а имеющиеся данные противоречивы. Так, M. Wang и соавт. выявили статистически значимые клинико-биохимические различия между двумя когортами пациентов [11], а D. Van Laethem и соавт., выполнившие сравнительный анализ в аналогичных группах, статистически значимой разницы не обнаружили [12]. В России подобных исследований не проводилось.

Цель исследования – выявить отличительные особенности клинико-биохимических параметров у пациентов с акромегалией и нормальным или повышенным уровнем пролактина.

Материал и методы

Проведено одноцентровое обсервационное ретроспективное одновыборочное когортное неконтролируемое неинтервенционное исследование. Проанализированы данные пациентов с акромегалией, наблюдающихся в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского). Актуальные данные имеются о 365 больных с подтвержденным диагнозом акромегалии. В анализ вошли данные 306 пациентов, обследованных в период с июля 2021 по июнь 2024 г.

Критериями включения в настоящее исследование служили:

• совершеннолетний возраст пациента;
• подтвержденная лабораторно-инструментальным обследованием акромегалия;
• наличие данных о размерах аденомы гипофиза по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипоталамо-гипофизарной области в дебюте заболевания и на фоне проводимого лечения;
• наличие данных об уровне пролактина и инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1) в дебюте заболевания и на фоне проводимого лечения.

Критерием невключения было недостаточное количество данных в отношении изучаемых параметров.

Способ формирования выборки – путем сплошного включения.

Исследование уровней ИРФ-1, соматотропного гормона (СТГ), пролактина проводили хемилюминесцентным иммуноферментным методом на иммунохимическом анализаторе Unicel DxI 800 (Beckman Coulter, США).

МРТ гипофиза с внутривенным контрастированием выполняли на высокопольном аппарате с индукцией магнитного поля 1,5 Тл в режимах Т1-взвешенного изображения (ВИ), Т2-ВИ, FLAIR до и после внутривенного введения контрастного препарата.

Объем аденомы гипофиза рассчитывали по формуле:

$\mathrm{V} = 0,5(\mathrm{В} \times \mathrm{Ф} \times \mathrm{С})$,

где В – вертикальный размер аденомы, С – сагиттальный размер аденомы, Ф – фронтальный размер аденомы.

Критериями диагноза акромегалии считали дважды полученное значение ИРФ-1, превышающее половозрастную норму, а также уровень СТГ выше 1,0 нг/мл в ходе теста с нагрузкой глюкозой, критерием гиперпролактинемии – дважды полученный уровень пролактина выше половозрастной нормы. Под контролем заболевания подразумевали нормализацию уровней ИРФ-1 и пролактина в крови по результатам лабораторных анализов, а также отсутствие продолженного роста аденомы по данным МРТ гипофиза.

Учитывая различия референсных значений уровней пролактина и ИРФ-1 в зависимости от пола и возраста, для представления уровня пролактина рассчитывали процент превышения верхней границы референсных значений (% ВГРЗ), а для ИРФ-1 использовали индекс ИРФ-1.

Подсчет % ВГРЗ осуществляли по формуле:

$\% \mathrm{ВГРЗ} \mathrm{ПРЛ}=\frac{\left(\mathrm{ПРЛ}-\mathrm{ВГРЗ} \mathrm{ПРЛ}\right)\times 100\%}{\mathrm{ВГРЗ} \mathrm{ПРЛ}}$

где ПРЛ – фактический уровень пролактина, ВГРЗ ПРЛ – верхняя граница референсных значений пролактина для данного пола и возраста пациента.

Индекс ИРФ-1 вычисляли с помощью формулы:

$\mathrm{Индекс} \mathrm{ИРФ}-1=\frac{\mathrm{ИРФ}-1}{\mathrm{ВГРЗ} \mathrm{ИРФ}-1}$

где ИРФ-1 – фактический уровень ИРФ-1, ВГРЗ ИРФ-1 – верхняя граница референсных значений ИРФ-1 для данного пола и возраста пациента.

Изучаемая когорта пациентов была разделена на две группы в зависимости от наличия гиперпролактинемии. В обеих группах проводили сравнительный анализ следующих параметров:

• соотношение пациентов по полу;
• возраст появления первых симптомов;
• особенности и частота первых симптомов в дебюте заболевания до установления диагноза акромегалии;
• возраст установления диагноза акромегалии;
• период времени от первых симптомов до установления диагноза акромегалии;
• уровень ИРФ-1 при первичном гормональном обследовании;
• размер аденомы до начала лечения;
• наличие супраселлярного роста аденомы;
• эффективность проводимого лечения.

В группе пациентов с акромегалией и гиперпролактинемией дополнительно изучали следующие параметры:

• уровень пролактина до начала лечения;
• зависимость супраселлярного характера роста аденомы от уровня пролактина;
• зависимость уровня пролактина от объема аденомы в начале заболевания до лечения.

Протокол исследования был рассмотрен и одобрен независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол заседания № 6 от 17.06.2021).

Статистический анализ проводили при помощи программы Statistica, версия 12.0 (Statsoft, США). Нормальность распределения количественных признаков определяли методом Шапиро – Уилка. В анализе использовали статистические методы для непараметрического распределения данных. Количественные показатели представлены в виде медианы с интерквартильным размахом (Ме [25-й; 75-й процентили]). С целью определения статистической значимости качественных признаков применяли точный критерий Фишера, количественных – U-критерий Манна – Уитни. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Исследуемую когорту составили 306 пациентов с акромегалией (70 мужчин и 236 женщин), в том числе 50 – с микроаденомой гипофиза и 256 – с макроаденомой. В зависимости от уровня пролактина участники исследования были разделены на две группы: акромегалия без гиперпролактинемии (n = 234) и акромегалия с гиперпролактинемией (n = 72). Медиана степени повышения уровня пролактина в группе с гиперпролактинемией была 116,5 [62, 3; 319, 9] % ВГРЗ. Частота гиперпролактинемии в нашей когорте пациентов с акромегалией составила 23,5%.

Возраст пациентов с акромегалией и гиперпролактинемией по сравнению с больными без гиперпролактинемии был меньше как во время появления первых симптомов, так и при установлении диагноза акромегалии; при этом между группами не обнаружено значимых различий по полу, длительности латентного периода заболевания, а также уровню ИРФ-1 в дебюте заболевания (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинико-биохимические характеристики пациентов с акромегалией в зависимости от наличия гиперпролактинемии

Исследуемые параметры	Пациенты с акромегалией (n = 234)	Пациенты с акромегалией и гиперпролактинемией (n = 72)	р
Мужчины / женщины, абс. (%)	50 / 184 (21,4 / 78,6)	20 / 52 (27,7 / 72,3)	0,265
Возраст появления первых симптомов, Ме [25%; 75%], годы	41,5 [32; 51, 5]	37 [25; 46]	0,004
Период времени от первых симптомов до установления диагноза акромегалии, Ме [25%; 75%], годы	7 [3; 12]	5 [2; 13]	0,190
Возраст установления диагноза акромегалии, Ме [25%; 75%], годы	52 [42; 61]	45 [34, 5; 55]	< 0,001
Индекс ИРФ-1, Ме [25%; 75%]	2,8 [2, 2; 3, 6]	2,7 [1, 7; 3, 8]	0,270

Ме [25%; 75%] – медиана [25-й; 75-й процентили], n – количество пациентов, ИРФ-1 – инсулиноподобный ростовой фактор 1-го типа

 

Между группами были выявлены различия частоты первых клинических проявлений в дебюте заболевания: при гиперпролактинемии значимо реже отмечались огрубение черт лица (отношение шансов (ОШ) 0,34, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,19–0,62, р < 0,001), увеличение кистей и стоп (ОШ 0,06, 95% ДИ 0,03–0,12, р < 0,001), однако чаще встречались выпадение полей зрения (ОШ 2,8, 95% ДИ 1,06–7,39, р = 0,043) и репродуктивные нарушения (ОШ 4,11, 95% ДИ 2,14–7,88, р < 0,001). Под репродуктивными нарушениями подразумевались нарушения менструального цикла у женщин репродуктивного возраста (55,3% vs 17,4% соответственно, ОШ 4,11, 95% ДИ 2,14–7,88, р < 0,001) и эректильная дисфункция у мужчин (5% vs 2%, ОШ 2,58, 95% ДИ 0,15–43,35, p = 0,49).

Галакторея была отмечена только у женщин и также чаще встречалась при гиперпролактинемии (ОШ 18,71, 95% ДИ 4–87,61, р < 0,001) (рис. 1).

 

Рис. 1. Частота клинических проявлений акромегалии в начале заболевания; АД – артериальное давление; * статистически значимые различия (р < 0,05)

 

По соотношению микро- и макроаденом статистически значимых различий выявлено не было как в целом, так и в подгруппах женщин и мужчин (табл. 2). Сравнительный анализ характеристик соматотропином показал, что у пациентов с гиперпролактинемией объем аденом гипофиза был статистически значимо больше в целом, а также у женщин (но без статистически значимых различий у мужчин). Супраселлярный рост аденом гипофиза при гиперпролактинемии также встречался статистически значимо чаще.

 

Таблица 2. Основные характеристики соматотропином у пациентов с повышенным и нормальным уровнем пролактина

Параметр	Пациенты с акромегалией (n = 234)	Пациенты с акромегалией и гиперпролактинемией (n = 72)	р
Соотношение микро- / макроаденом, n (%):
в группе в целом	43 / 191 (18,4 / 81,6)	7 / 65 (9,7 / 90,3)	0,101
у мужчин	36 / 148 (19,6 / 80,4)	5 / 47 (9,6 / 90,4)	0,132
у женщин	7 / 43 (14 / 86)	2 / 18 (10 / 90)	0,678
Объем аденомы, Ме [25%; 75%], мм3:
в группе в целом	1242 [448; 3740]	4445 [1649; 7767]	< 0,001
у мужчин	2312 [840; 4858, 5]	4830 [480; 15200]	0,180
у женщин	1042 [378, 9; 3310, 8]	4220,5 [1673; 7014]	< 0,001
Супраселлярный рост аденомы, n (%)	99 (42,3)	41 (56,9)	0,031

Ме [25%; 75%] – медиана [25-й; 75-й процентили], n (%) – количество пациентов и их доля (процент) в группе

 

Корреляции между объемом опухоли гипофиза и уровнем пролактина выявлено не было: r = 0,177; p = 0,232 (рис. 2).

 

Рис. 2. Распределение уровня пролактина в зависимости от объема аденомы гипофиза среди пациентов женского и мужского пола (логарифмическая шкала)

 

Степень превышения уровня пролактина не отличалась у пациентов с супраселлярным ростом аденомы гипофиза и без такового и составила 115,1 [61, 9; 213, 8] и 115,1 [61, 9; 209, 8] % ВГРЗ (р = 0,784) соответственно.

Из 72 пациентов группы с гиперпролактинемией 11 (15,3%) женщин первоначально наблюдались с диагнозом пролактиномы (2 – с микроаденомой и 9 – с макроаденомой), у остальных повышенные уровни пролактина и ИРФ-1 были диагностированы одновременно. Как видно из данных табл. 3, у пациентов с первоначальным диагнозом пролактиномы период от первых симптомов заболевания до диагностики акромегалии был статистически значимо дольше, уровни пролактина в дебюте заболевания – выше, а уровни ИРФ-1 – ниже, чем у пациентов, у которых гиперпролактинемия диагностирована одновременно с акромегалией. При этом возраст появления первых симптомов, возраст диагностики акромегалии и объем аденомы гипофиза не имели статистически значимых отличий.

 

Таблица 3. Сравнительная характеристика пациентов с гиперпролактинемией, диагностированной до акромегалии или одновременно с ней

Параметр, Ме [25%; 75%]	Пациенты наблюдались с диагнозом пролактиномы до диагностики акромегалии (n = 11)	Гиперпролактинемия диагностирована одновременно с акромегалией (n = 61)	p
Возраст дебюта первых симптомов, годы	27 [20; 44]	39 [28; 48]	0,098
Возраст выявления акромегалии, годы	49 [37; 58]	45 [34, 5; 55]	0,652
Период времени от первых симптомов до установления диагноза акромегалии, годы	16 [8; 20]	5 [2; 10]	0,001
ПРЛ, % ВГРЗ	347,5 [173, 5; 642, 8]	104,3 [43, 8; 213, 8]	0,013
Индекс ИРФ-1	1,8 [1, 2; 2, 7]	2,8 [1, 9; 3, 9]	0,029
Объем аденомы, мм3	2176 [1092; 6379]	4625 [1416; 7767]	0,233

Ме [25%; 75%] – медиана [25-й; 75-й процентили], n – количество пациентов, % ВГРЗ – процент превышения верхней границы референсных значений; ИРФ-1 – инсулиноподобный ростовой фактор 1-го типа, ПРЛ – пролактин

 

Десяти пациенткам с первоначальным диагнозом пролактиномы была инициирована терапия агонистами дофаминовых рецепторов (АгД) в качестве первой линии лечения (каберголин 1,375 [0, 25; 4, 0] мг/нед). Нормализация уровня пролактина была достигнута у 5 пациенток с исходным повышением уровня пролактина от 177,7 до 371,2 % ВГРЗ, однако при динамическом наблюдении на фоне проводимой терапии отмечался постепенный рост уровня пролактина в период от 1 до 5 лет. У остальных 5 пациенток регистрировали частичный ответ – исходное повышение уровня пролактина было в пределах 79,5–308,7 % ВГРЗ, в ходе лечения показатель снизился до 123,7–334,6 % ВГРЗ, но не нормализовался. Одной пациентке со значительным объемом аденомы гипофиза сразу было предложено нейрохирургическое лечение из-за наличия хиазмального синдрома.

В группе с акромегалией и гиперпролактинемией чаще использовались АгД как в монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения по сравнению с группой пациентов с акромегалией – 22/72 (30,6%) и 16/234 (6,8%) соответственно (р < 0,001) (рис. 3). Монотерапию АгД получали 3 пациента с акромегалией и гиперпролактинемией, 2 из них удалось достичь ремиссии заболевания. Из 8 пациентов, находившихся на комбинированной схеме терапии аналогами соматостатина первого поколения (АСС) и АгД, 1 пациент достиг ремиссии заболевания. В группе пациентов с акромегалией 5 человек получали комбинированное лечение АСС и АгД, все пациенты достигли ремиссии заболевания. Монотерапия АгД в данной группе не применялась. За счет частого использования комбинации АСС и АгД в качестве первичного медикаментозного лечения частота монотерапии АСС была ниже в группе с гиперпролактинемией. Однако в целом статистически значимой разницы в достижении контроля над заболеванием между двумя группами не было: контроль акромегалии отмечен у 153/234 (65,4%) пациентов без гиперпролактинемии и у 40/72 (55,6%) пациентов с гиперпролактинемией (р = 0,095).

 

Рис. 3. Виды лечения, проводимые у пациентов с повышенным и нормальным уровнем пролактина; АгД – агонисты дофаминовых рецепторов, АСС – аналоги соматостатина пролонгированного действия, НХ – нейрохирургическое лечение, ПЭГ – пэгвисомант, РХ – радиохирургическое лечение; * статистически значимые различия (р < 0,05), ** пациенты с впервые выявленным заболеванием, не получавшие лечения

 

Обсуждение

Частота гиперпролактинемии в нашей когорте пациентов с акромегалией равна 23,5% и вписывается в диапазон, полученный в исследованиях других авторов (от 20 до 43,2%) [4, 8, 13].

Структура первых симптомов заболевания имела некоторые отличия: при гиперпролактинемии значимо реже встречались такие характерные для акромегалии симптомы, как патогномоничные изменения лица и конечностей, однако у женщин чаще отмечались нарушения менструального цикла и выделения из молочных желез, свойственные гиперпролактинемии. Полученные нами результаты сопоставимы с результатами исследования M. Wang и соавт., в котором также проводили сравнительный анализ 279 пациентов с акромегалией и гиперпролактинемией и без нее. Возраст установления диагноза акромегалии, как и в нашем исследовании, был моложе в группе пациентов с гиперпролактинемией (40,4 ± 11,4 года против 45,6 ± 13,9 года, р = 0,001). В группе с гиперпролактинемией чаще встречались нарушения менструального цикла (54,3% против 13,8%, р < 0,001) и галакторея (22,4% против 3,1%, р < 0,001) и реже отмечались огрубение черт лица (54,3% против 75,4%, р = 0,013), увеличение кистей и стоп (58,6% против 73,8%, р = 0,001) [11].

Помимо вышеперечисленных симптомов у наших пациентов с гиперпролактинемией чаще встречалось выпадение полей зрения. Это согласуется с тем фактом, что объем аденомы гипофиза у пациентов с акромегалией и гиперпролактинемией был статистически значимо больше по сравнению с больными без гиперпролактинемии. В исследовании M. Wang и соавт. получены аналогичные результаты: размер аденомы у пациентов с акромегалией и гиперпролактинемией был больше в сравнении с группой без гиперпролактинемии (2,6 ± 1,1 против 2,2 ± 0,9 см, р = 0,004), однако авторы не оценивали состояние полей зрения [11].

В ретроспективном исследовании (n = 44) D. Van Laethem и соавт. также сравнивали пациентов с акромегалией в зависимости от наличия гиперпролактинемии. Статистически значимых различий между пациентами с акромегалией с гиперпролактинемией и без нее в отношении возраста на момент установления диагноза, пола, наличия симптомов гиперпролактинемии, уровней ИРФ-1, СТГ, объема и инвазивности опухоли не обнаружено [12]. Возможно, меньшее количество участников данного исследования не позволило получить статистически значимые отличия.

Нами показано, что у пациентов с акромегалией и повышенным уровнем пролактина появление первых симптомов заболевания и установление диагноза акромегалии происходили в более молодом возрасте по сравнению с больными с нормальным уровнем пролактина. При этом длительность латентного периода заболевания, биохимическая активность акромегалии и гендерное распределение пациентов не отличались. Предположительно, обратиться к врачу пациентов с гиперпролактинемией мотивировали более специфичные жалобы, такие как репродуктивные нарушения и проблемы со зрением.

В нашей работе 15,3% больных акромегалией с гиперпролактинемией первоначально наблюдались с диагнозом пролактиномы. В этой подгруппе уровни пролактина были статистически значимо выше, а биохимическая активность акромегалии – ниже по сравнению с остальными пациентами с гиперпролактинемией. Образ пациента был типичен для пролактиномы, а «мягкое» течение акромегалии можно объяснить менее выраженной биохимической активностью заболевания. Более низкая частота характерных внешних проявлений акромегалии отмечалась в целом у пациентов с акромегалией с повышенным уровнем пролактина по сравнению с больными с нормопролактинемией, несмотря на отсутствие статистически значимых различий уровня ИРФ-1.

И в нашем исследовании, и в исследовании M. Wang и соавт. у пациентов с гиперпролактинемией реже встречались явные клинические проявления акромегалии, хотя длительность периода от первых симптомов до установления диагноза акромегалии была одинаковая. Общепринятого объяснения этому факту нет. Структуры пролактина и ГР, а также их рецепторов характеризуются высокой степенью гомологичности [14]. Можно высказать предположение, что имеется слабая перекрестная чувствительность рецепторов к этим гормонам, которая не заметна в условиях физиологических концентраций гормонов. Возможно, пролактин в повышенных концентрациях может связываться не только с собственными рецепторами, но и с рецепторами к ГР, выступая в роли слабого антагониста, частично смягчая характерные клинические симптомы акромегалии.

В группе наших пациентов с акромегалией и гиперпролактинемией в 73% случаев отмечалось умеренное – до 2000 мЕд/мл – повышение уровня пролактина, которое не коррелировало с объемом опухоли (см. рис. 2). Умеренная гиперпролактинемия, предположительно, вызвана сдавлением ножки гипофиза более крупной аденомой. И действительно, супраселлярный рост опухоли гипофиза статистически значимо чаще встречался в группе с гиперпролактинемией. Однако степень повышения уровня пролактина не отличалась в подгруппах пациентов с супраселлярным ростом аденомы или без него. Вероятно, умеренная гиперпролактинемия может быть обусловлена не только массэффектом опухоли, но и сочетанной гиперсекрецией пролактина и ГР аденомой гипофиза.

Ограничением нашего исследования было отсутствие иммуногистохимического (ИГХ) исследования, которое позволило бы дифференцировать причину повышения пролактина в каждом конкретном случае. Вместе с тем известно, что у пациентов с акромегалией отсутствует корреляция гиперсекреции пролактина in vitro и in vivo, а наличие гиперпролактинемии не является предиктором ответа на дальнейшее медикаментозное лечение [15]. В недавнем проспективном исследовании X. Guo и соавт. из 207 пациентов с акромегалией и гиперпролактинемией по результатам ИГХ-исследования послеоперационного материала экспрессия пролактина отмечалась лишь в 43,5% случаев [3], что служит еще одним доказательством отсутствия такой корреляции. Во время финального этапа подготовки статьи к печати были опубликованы результаты многоцентрового ретроспективного исследования 604 прооперированных пациентов с акромегалией, которые были распределены на две группы с учетом результатов ИГХ-исследования: одна группа включала пациентов с гиперпролактинемией и ИГХ-позитивным окрашиванием на пролактин и ГР или пациентов с исходным уровнем пролактина > 100 нг/мл при недоступном ИГХ; вторая группа составлена из пациентов, не соответствующих этим критериям [16]. Доля пациентов с аденомами гипофиза со смешанной секрецией была 21,5%, средний возраст пациентов с гиперпролактинемией был моложе, а объем опухолей – больше, что соответствует результатам нашего исследования. Интересно, что в этом исследовании была выявлена слабая, но статистически значимая корреляция между объемом опухоли гипофиза и уровнем пролактина среди больных с гиперпролактинемией (r = 0,26; р < 0,001), которой не отмечено в нашем исследовании. Не исключено, что большее количество пациентов и более точное разделение на группы помогли выявить эту взаимозависимость.

Ранее при анализе морфологических свойств опухолей гипофиза с различной гормональной активностью было показано, что объем соматотропином меньше, чем объем пролактином, и что у соматотропином чаще встречается инфраселлярный характер роста, тогда как у пролактином преобладает супраселлярный рост [13, 17]. Результаты исследования M. Araujo-Castro и соавт. свидетельствуют, что значительный экстраселлярный рост опухоли гипофиза и ее значительный объем при наличии гиперпролактинемии могут быть косвенными признаками сочетанной гиперсекреции пролактина и ГР [16]. С практической точки зрения повышение уровня пролактина дает возможность валидного назначения АгД пациентам с акромегалией, однако эти препараты имеют крайне ограниченное значение в лечении акромегалии. Ответ на лечение АгД отмечается в среднем у 10% пациентов при умеренном повышении уровня ИРФ-1 вне зависимости от исходного уровня пролактина [15]. Среди наших пациентов с акромегалией и гиперпролактинемией статистически значимо чаще использовались схемы лечения, включающие АгД (см. рис. 3). При этом частота достижения контроля акромегалии в обеих группах статистически значимо не отличалась, как и в исследовании M. Araujo-Castro и соавт. [16], что может говорить об ограниченной роли добавления АгД в плане улучшения биохимического контроля заболевания.

В недавнем обзоре, посвященном диагностическим «ловушкам» умеренной гиперпролактинемии в клинической практике, подчеркивалось: даже при умеренном повышении уровня пролактина (менее 2000 мМЕд/л) показано выполнение МРТ гипофиза [18]. Среди «классических» характеристик пролактином мы можем отметить преобладание микроаденом гипофиза у женщин в возрасте до 50 лет и прямую значимую корреляцию уровня пролактина и объема аденомы гипофиза [19]. В нашем исследовании патогномоничными для акромегалии оказались макроаденомы гипофиза с умеренной гиперпролактинемией у женщин репродуктивного возраста. При несвоевременном исследовании уровня ИРФ-1 пациенты с гиперпролактинемией и акромегалией длительное время могут наблюдаться с ошибочным диагнозом пролактиномы, что отдаляет возможность своевременной постановки диагноза акромегалии и, как следствие, своевременной инициации ее лечения [20]. Полученные нами данные говорят о необходимости определения уровня ИРФ-1 вне зависимости от наличия характерных клинических проявлений акромегалии у пациентов со стойкой гиперпролактинемией и аденомой гипофиза (особенно макроаденомой), а также у пациентов с диагнозом пролактиномы, частично резистентной к Аг Д.

Заключение

У пациентов с акромегалией и гиперпролактинемией по сравнению с пациентами без сопутствующей гиперпролактинемии реже наблюдаются характерные изменения внешности, несмотря на сходную биохимическую активность акромегалии; чаще встречаются репродуктивные нарушения у женщин, что может скрывать акромегалию под маской гиперпролактинемического гипогонадизма. Симптомы заболевания при сопутствующей гиперпролактинемии появляются в более молодом возрасте, при этом чаще отмечаются репродуктивные нарушения и выпадение полей зрения вследствие значительных размеров аденомы гипофиза. Отличительными чертами гиперпролактинемии при акромегалии могут быть несоответствие значимого размера макроаденомы гипофиза и умеренного повышения уровня пролактина, что без исследования уровня ИРФ-1 может быть интерпретировано как признаки гормонально-неактивной аденомы гипофиза со сдавлением гипофизарной воронки. Результаты нашего исследования подчеркивают важность исключения акромегалии у пациентов с пролактиномами, а также при подозрении на синдром сдавления ножки гипофиза (для которого характерна умеренная гиперпролактинемия на фоне супраселлярного роста аденомы гипофиза) даже в отсутствие патогномоничных признаков гиперсекреции ГР. Наличие гиперпролактинемии не влияет на исходы лечения акромегалии и более частое назначение АгД не приводит к увеличению доли пациентов с биохимическим контролем основного заболевания.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов

Ю.А. Кукушкина – сбор и обработка материала, формирование электронной базы данных, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов, написание текста статьи; И.А. Иловайская – научное руководство исследованием, анализ полученных результатов, редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Yuliya A. Kukushkina

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Author for correspondence.
Email: ulya_uhanova95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7033-0545
SPIN-code: 1728-4009

Research Fellow, Department of Neuroendocrine Diseases

Россия, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

Irena A. Ilovayskaya

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: irena.ilov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3261-7366
SPIN-code: 7006-5669
ResearcherId: I-1159-2014

MD, PhD, Associate Professor, Head of Department of Neuroendocrine Diseases

Россия, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

References

Supplementary files