Efficacy of tablet glucocorticoids depending on their starting dose in patients with type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis: a prospective randomized study

Full Text

Нарушения ритма сердца – одна из причин смерти и инвалидизации пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Среди жизнеугрожающих аритмий ведущая роль принадлежит фибрилляции предсердий, частота которой составляет от 2 до 4%. По прогнозам, ожидается дальнейший рост распространенности аритмий, связанный с увеличением продолжительности жизни населения и активизацией поиска недиагностированных форм [1–3].

Амиодарон – широко применяемый эффективный антиаритмический препарат с высоким профилем безопасности. Благодаря своей фармакологической уникальности и многогранности действия амиодарон удерживает лидирующую позицию в лечении пациентов со структурной патологией сердца, дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофической кардиомиопатией, имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором [4–7]. Однако препарат обладает широким спектром экстракардиальных нежелательных реакций, развитие которых нередко диктует необходимость междисциплинарного подхода к ведению пациентов [8, 9].

К одним из таких осложнений относится амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АмИТ), патогенетический тип которого определяет выбор адекватной терапевтической тактики. АмИТ 1-го типа (АмИТ1) – йод-индуцированный гипертиреоз, возникающий в основном у пациентов с латентной патологией щитовидной железы (болезнь Грейвса, функциональная автономия). АмИТ 2-го типа (АмИТ2) – деструктивный тиреоидит, характеризующийся внезапностью развития, отсутствием специфических предикторов, сложностью дифференциальной диагностики и обеспечения эффективного лечения. Возможно сочетание патогенетических механизмов АмИТ1 и АмИТ2 – смешанная/неопределенная форма АмИТ [10, 11]. Диагностическими критериями АмИТ2 являются отсутствие гиперваскуляризации при доплерографии, низкий захват технеция-99м-пертехнетата (^99mTcO₄) или технетрила (^99mTc-sestaMIBI) по результатам сцинтиграфии, как правило, низкий уровень антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ) [12–14].

Таблетированные глюкокортикоиды (ГК) – препараты первой линии при умеренном и тяжелом течении АмИТ2. Вариабельность дозы, эквивалентной преднизолону, составляет 20–80 мг/сут. Обычно применяется средняя доза – 30–40 мг/сут в течение 8–12 недель с постепенным снижением после нормализации уровня тиреоидных гормонов. Несмотря на наличие клинических рекомендаций [10, 11, 13], у специалистов отсутствует единое мнение о тактике ведения пациентов. Часто практикуется одновременное назначение ГК и тиреостатических препаратов, хотя при истинном АмИТ2 это патогенетически не обосновано [15, 16]. У пациентов с тяжелой кардиальной патологией, нарастанием дисфункции левого желудочка для предотвращения неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов необходимо быстрое восстановление эутиреоза, которое не всегда достижимо с помощью медикаментозной терапии. Отсроченный ответ наблюдается в ¹/₃ случаев [17, 18].

Возможность прогнозировать тяжесть и длительность АмИТ2, терапевтический ответ определяет выбор оптимальной и безопасной тактики ведения пациента. Для практической медицины представляет интерес информация о дозозависимом эффекте таблетированных форм ГК при АмИТ2. Исследований, посвященных изучению этого вопроса, не проводилось. Данные об эффективности применения высоких доз парентеральных форм ГК противоречивы, ограничены единичными исследованиями на малых выборках [19, 20]. Прогностические факторы длительности тиреотоксикоза на фоне терапии таблетированными ГК отражены в единственном проспективном исследовании F. Bogazzi и соавт., в котором быстрое достижение эутиреоза (в течение ≤ 30 дней) регистрировали при значении свободного тироксина (свT4) менее 50 пг/мл и объеме щитовидной железы менее 12 мл/м² [21]. Однако мы эту зависимость не подтвердили в рамках ретроспективного исследования [22].

Цель настоящей работы – оценить эффективность терапии разными стартовыми дозами преднизолона у пациентов с АмИТ2.

Материал и методы

Дизайн исследования

В проспективное интервенционное рандомизированное открытое контролируемое исследование включено 44 пациента с АмИТ2. С помощью открытой блоковой рандомизации с использованием таблицы случайных чисел сформированы 2 группы по 22 человека, получивших лечение преднизолоном в разных стартовых дозах: 30 мг/сут (активный контроль) и 60 мг/сут (основная группа). После достижения эутиреоза оценку функционального состояния щитовидной железы (определение уровней тиреотропного гормона (ТТГ), свТ4 и свободного трийодтиронина (свТ3)) осуществляли: при снижении дозы преднизолона дважды (через 1 и 2 месяца), после отмены преднизолона – через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев.

Критерии соответствия

Критериями включения были возраст 18–85 лет, манифестный тиреотоксикоз, отсутствие гиперваскуляризации при доплерографии, сниженный захват ^99mTcO₄ по данным сцинтиграфии щитовидной железы, низкий уровень АТ-рТТГ, прием амиодарона не менее 1 месяца или его отмена не более чем за 12 месяцев до развития АмИТ2. Критерии невключения: прием ГК, ангиография с использованием йодсодержащего контрастного вещества в течение последних 6 месяцев, прием препаратов лития, интерферона, интерлейкина-2, моноклональных антител, ингибиторов протеинкиназ, беременность и период лактации, выраженная почечная и печеночная недостаточность, психические расстройства.

Условия проведения

Исследование проведено на базе клиники эндокринологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сече-нова Минздрава России.

Продолжительность исследования

Участники исследования проходили стационарное лечение с января 2009 по декабрь 2014 г. Период наблюдения составил 15–24 месяца.

Описание медицинского вмешательства

Клинические методы обследования включали анализ анамнестических (сердечно-сосудистая и сопутствующая патология, суточная доза, длительность приема амиодарона), антропометрических данных, оценку функционального состояния щитовидной железы: определение уровней ТТГ, свТ4, свТ3, антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), АТ-рТТГ; выполнение ультразвукового исследования щитовидной железы с доплерографией, сцинтиграфии с ^99mTcO₄. Медикаментозную терапию проводили таблетированной формой преднизолона в дозах 30 и 60 мг/сут. Прием преднизолона в стартовой дозе продолжался до нормализации уровней свободных фракций тиреоидных гормонов, снижение дозы осуществлялось на 5 мг каждые 7–10 дней до полной отмены. Дополнительно оценивали состояние углеводного обмена (глюкоза, гликированный гемоглобин, гликемический профиль), по показаниям проводили денситометрию.

Основной исход исследования

Эффективность терапии ГК оценивали по времени достижения эутиреоза, длительности тирео- токсикоза, частоте повторных волн деструкции и рецидивов.

Дополнительные исходы исследования

Проводился поиск потенциальных предикторов отсроченного ответа на терапию, тяжелого и длительного течения тиреотоксикоза.

Методы регистрации исходов

Подтверждением АмИТ2 служили уровни ТТГ < 0,4 мЕд/л, свТ4 > 23,2 пмоль/л при уровне свТ3 в сыворотке крови в пределах референсного диапазона (3,5–6,5 пмоль/л) или выше, отсутствие усиления кровотока при доплерографии, низкий (< 1%) захват ^99mTcO₄ по результатам сцинтиграфии щитовидной железы.

Уровни ТТГ (референс 0,4–4,0 мкМЕ/мл), свТ4 (референс 11,5–23,2 пмоль/л) определяли иммунохемилюминесцентным методом (набор Immulite, США), свТ3 (референс 3,5–6,5 пмоль/л) – также иммунохемилюминесцентным методом (набор Вayer-ACS:180, ФРГ), АТ-ТПО (референс 0–60 МЕ/мл) – иммуноферментным методом (набор «Хема-Медика», Россия), АТ-рТТГ (референс 0–1 МЕ/л) – радиорецепторным методом (набор CIS Bio International, Франция). Уровень глюкозы плазмы натощак (референс 4,0–6,0 ммоль/л) измеряли глюкозофосфатным методом с помощью анализатора Synсhrоn Сliniсаl Systеm СХ9 (Bесkmаn, США), уровень гликированного гемоглобина (референс ≤ 6,0 ммоль/л) – с использованием жидкостной ионообменной хроматографии высокого давления на анализаторе D-10 (Biо-Rаd, США). Ультразвуковое исследование щитовидной железы выполняли на аппарате Voluson 730 Pro (General Electric, США), сцинтиграфию щитовидной железы с ^99mTcO₄ – с помощью вращающейся гамма-камеры GE 400T (General Electric, США). Индивидуальный 10-летний риск низкотравматичного перелома оценивали с использованием алгоритма FRAX (англ. fracture risk assessment tool – инструмент оценки риска перелома). При необходимости проводили денситометрию поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов бедренной кости рентгеновским костным денситометром LUNAR iDXA (GE HealthCare, Россия).

Ремиссия АмИТ2 подразумевала достижение эутиреоза – нормализации сывороточных уровней свТ4, свТ3 с последующим восстановлением референсного значения ТТГ > 0,4 мЕд/л. Повторная волна деструкции регистрировалась при повышении уровня тиреоидных гормонов после предшествующей лабораторно подтвержденной тенденции к их снижению на фоне приема неизмененной стартовой дозы преднизолона. Рецидивом считалось превышение референсного уровня тиреоидных гормонов на фоне снижения дозы преднизолона или после его отмены.

Этическая экспертиза

Протокол исследования и форма информированного согласия одобрены на заседании комитета по этике при ассоциации медфармвузов при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (протокол № 10-08 от 11.12.2008). Письменное информированное согласие получено от всех участников исследования.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Проверку количественных данных на нормальность распределения осуществляли с помощью критерия Шапиро – Уилка и по величине асимметрии и эксцесса. Описательные статистики для количественных переменных представлены в виде медианы, интерквартильного диапазона (Mе [Q1; Q3]), для категориальных – в процентах. Значимость различий между группами для количественных данных определяли с помощью критерия Манна – Уитни. Изменения количественных показателей в связанных выборках оценивали с помощью критерия Фридмана. Анализ номинальных данных проводили с использованием критерия χ² Пирсона и точного критерия Фишера. Для оценки связи переменных использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки влияния факторов на выживаемость (время достижения эутиреоза на фоне терапии ГК, длительность тиреотоксикоза) применяли метод Каплана – Мейера с использованием логрангового критерия Мантела – Кокса. Построение прогностических моделей производили методом парной линейной регрессии, бинарной логистической регрессии с последующим ROC-анализом (англ. receiver operating characteristic – рабочая характеристика приемника). Различия считали статистически значимыми при значении p < 0,05. Статистический анализ данных осуществлен при помощи пакета статистических программ SPSS v. 26 (SPSS, США).

Результаты

Участники исследования

В исследовании приняли участие 44 пациента с АмИТ2: 29 мужчин (65,9%) и 15 женщин (34,1%). В обеих группах отмечалось преобладание мужчин в соотношении 2:1. Выраженная декомпенсация сердечно-сосудистой патологии наблюдалась у 11/44 (25%) больных. Немедикаментозное восстановление сердечного ритма в анамнезе проводилось 12 (27,3%) пациентам: электрическая кардиоверсия – 6 (13,6%), радиочастотная абляция – 3 (6,8%), имплантация искусственного водителя ритма – 3 (6,8%). Группы были сопоставимы по возрасту, антропометрическим данным, имеющимся сердечно-сосудистым и сопутствующим заболеваниям (табл. 1). Не отмечалось статистически значимых различий между группами по суточной, кумулятивной дозе и длительности приема амиодарона (минимальный интервал составил 8 недель, у 2 пациентов максимальный интервал был 304 и 314 недель). В 13/44 (29,5%) случаев терапия амиодароном была завершена до развития тиреотоксикоза, после подтверждения АмИТ2 прием препарата был сохранен у 2/44 (4,5%) пациентов.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов

Параметр	Группа терапии		Значение p
	преднизолон 30 мг (n = 22)	преднизолон 60 мг (n = 22)
Пол, n (%):			1,000
мужчины	15 (68,2)	14 (63,6)
женщины	7 (31,8)	8 (36,4)
Возраст, лет	54,5 [51, 0; 62, 0]	56,0 [48, 0; 60, 0]	0,559
НРС, n (%):
предсердные	12 (54,5)	16 (72,7)	0,424
желудочковые	4 (18,2)	3 (13,6)
комбинированные	6 (27,3)	3 (13,6)
Стенокардия II, III ФК, n (%)	5 (22,7)	5 (22,7)	1,000
ХСН II, III ФК NYHA, n (%)	11 (50,0)	6 (27,3)	0,215
ФВЛЖ, %	58,0 [43, 0; 65, 0]	62,0 [56, 0; 64, 0]	0,396
ХСНнФВЛЖ, n (%)	5 (22,7)	2 (9,1)	0,412
Артериальная гипертензия, n (%)	16 (72,7)	15 (68,2)	1,000
Инфаркт миокарда, n (%)	3 (13,6)	1 (4,5)	0,607
Инсульт, n (%)	2 (9,1)	1 (4,5)	1,000
Миокардит, n (%)	3 (13,6)	4 (18,2)	1,000
Порок сердца, n (%)	2 (9,1)	1 (4,5)	1,000
ИМТ, кг/м2	26,0 [22, 8; 29, 2]	25,4 [24, 4; 29, 3]	0,963
СД2, n (%)	2 (9,1)	1 (4,5)	1,000
СКФCKD-EPI, мл/мин/1,73 м2	77,8 [71, 0; 92, 8]	75,3 [67, 9; 85, 6]	0,313
10-летний абсолютный риск переломов:
основных	5,8 [4, 5; 8, 7]	6,1 [5, 2; 8, 0]	0,698
проксимального отдела бедренной кости	0,6 [0, 3; 2, 3]	0,9 [0, 5; 1, 4]	0,989
Денситометрия, n (%)*:	8 (36,4)	13 (59,1)	0,227
Т-критерий в поясничных позвонках, СО	-1,8 [-2,0; -1,1]	-1,2 [-1,9; -1,0]	0,645
Т-критерий в проксимальном отделе бедренной кости, СО	-1,9 [-2,2; -1,3]	-1,1 [-1,6; -1,0]	0,104
Структурные изменения ЩЖ, n (%):
нет	16 (72,7)	19 (86,4)
узловой зоб	3 (13,6)	2 (9,1)	0,348
многоузловой зоб	2 (9,1)	1 (4,5)
диффузный зоб	1 (4,5)
Длительность приема амиодарона, недели	104,0 [65, 0; 121, 0]	109,0 [78, 0; 156, 0]	0,185
Cуточная доза амиодарона, мг	200 [200; 200]	200 [200; 200]	0,463
Кумулятивная доза амиодарона, г	146,3 [91, 0; 182, 0]	149,0 [109, 2; 242, 2]	0,227
Отмена амиодарона (до/при АмИТ2), n (%)	5 (22,7) / 15 (68,2)	8 (36,4) / 14 (63,6)	0,256
Время развития АмИТ2 от начала приема амиодарона, недели	107,0 [78, 0; 130, 0]	121,0 [89, 0; 155, 0]	0,133
Время развития АмИТ2 от отмены амиодарона, недели	29,5 [20, 5; 34, 0] (n = 5)	40,0 [21, 5; 58, 0] (n = 8)	0,570
ТТГ, мкМЕ/мл	0,01 [0, 01; 0, 02]	0,01 [0, 01; 0, 09]	0,358
свТ4манифест, пмоль/л	37,5 [30, 5; 56, 6]	39,7 [32, 0; 60, 9]	0,963
свТ3манифест, пмоль/л	8,5 [6, 9; 14, 2]	10,7 [8, 5; 13, 0]	0,630
свТ4/свТ3манифест	4,3 [3, 2; 4, 7]	3,85 [3, 5; 4, 6]	0,860
свТ4макс, пмоль/л	55,9 [42, 9; 71, 7]	52,1 [44, 8; 70, 7]	0,842
свТ3макс, пмоль/л	10,6 [8, 4; 19, 6]	12,3 [10, 8; 17, 3]	0,330
свТ4/свТ3макс	4,8 [3, 6; 5, 2]	4,1 [3, 4; 4, 9]	0,405
свТ4ГК, пмоль/л	44,3 [33, 6; 63, 6]	47,0 [38, 9; 60, 8]	0,573
свТ3ГК, пмоль/л	8,7 [8, 0; 14, 9]	11,3 [10, 1; 15, 3]	0,057
свТ4ГК2нед, пмоль/л	35,1 [26, 6; 44, 9]	30,8 [24, 9; 41, 5]	0,285
свТ3ГК2нед, пмоль/л	6,8 [5, 4; 9, 8]	5,35 [4, 3; 7, 1]	0,034
свТ4ГК1мес, пмоль/л	23,2 [19, 4; 36, 2]	23,2 [16, 6; 35, 3]	0,385
свТ3ГК1мес, пмоль/л	5,2 [4, 3; 7, 1]	4,95 [4, 2; 6, 8]	0,888
свТ4↓ГК, пмоль/л	21,6 [21, 0; 23, 0]	22,3 [19, 4; 23, 0]	0,934
свТ3↓ГК, пмоль/л	4,6 [4, 0; 5, 3]	4,5 [3, 8; 5, 2]	0,690
АТ-ТПО, МЕ/мл	16,5 [14, 0; 28, 0]	16,0 [14, 0; 24, 0]	0,532
АТ-рТТГ, МЕ/Мл	0,6 [0, 4; 0, 9]	0,6 [0, 4; 0, 8]	0,802
Объем ЩЖ, мл	21,0 [16, 7; 24, 7]	18,5 [14, 7; 21, 8]	0,240
ИЗ99mTcO4, %	0,1 [0, 1; 0, 5]	0,2 [0, 1; 0, 5]	0,842
ГКклиничАмИТ2, дни	45,0 [27, 0; 61, 0]	42,5 [34, 0; 65, 0]	0,630
ГКлабАмИТ2, дни	14,0 [3, 5; 25, 0]	14,0 [7, 0; 25, 0]	0,680
Эутиреоз от начала терапии ГК, дни	27,0 [9, 0; 30, 0]	31,5 [21, 0; 76, 0]	0,316
Тяжесть АмИТ2, n (%):
легкое течение	3 (13,6)	3 (13,6)	1,000
умеренное течение	16 (72,7)	15 (68,2)
тяжелое течение	3 (13,6)	4 (18,1)
АмИТ2клинич, дни	89,0 [78, 0; 123, 0]	90,5 [54, 0; 120, 0]	0,405
АмИТ2лаб, дни	70,0 [47, 0; 102, 0]	58,0 [40, 5; 90, 0]	0,411
Клин-лаб, дни	17,0 [14, 0; 30, 0]	20,0 [10, 0; 45, 0]	0,813

NYHA (New York Heart Association) – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; АмИТ2 – амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа; АмИТ2_клинич – длительность тиреотоксикоза от возникновения клинической симптоматики до нормализации уровней свободного тироксина и свободного трийодтиронина; АмИТ2_лаб – длительность тиреотоксикоза от лабораторного подтверждения до нормализации уровней свободных фракций тиреоидных гормонов; АТ-рТТГ – антитела к рецептору тиреотропного гормона; АТ-ТПО – антитела к тиреоидной пероксидазе; ГК – глюкокортикоиды; ГК_{клиничАмИТ2} – время от возникновения клинической симптоматики тиреотоксикоза до назначения глюкокортикоидов; ГК_{лабАмИТ2} – время от лабораторного подтверждения тиреотоксикоза до назначения глюкокортикоидов; ИЗ_99mTcO4 – индекс захвата технеция-99м-пертехнетата; ИМТ – индекс массы тела; клин-лаб – интервал между появлением клинических симптомов и лабораторным подтверждением тиреотоксикоза; НРС – нарушение ритма сердца; свТ3_ГК – уровень свободного трийодтиронина при назначении глюкокортикоидов; свТ3_ГК2нед – уровень свободного трийодтиронина через 2 недели терапии; свТ3ГК_1мес – уровень свободного трийодтиронина через 1 месяц терапии; свТ3↓_ГК – уровень свободного трийодтиронина при снижении дозы глюкокортикоидов; свТ3_макс – максимальное регистрируемое значение свободного трийодтиронина; свТ3_{манифест} – уровень свободного трийодтиронина при лабораторном подтверждении тиреотоксикоза; свТ4_ГК – уровень свободного тироксина при назначении глюкокортикоидов; свТ4_ГК2нед – уровень свободного тироксина через 2 недели терапии; свТ4_ГК1мес – уровень свободного тироксина через 1 месяц терапии; свТ4↓_ГК – уровень свободного тироксина при снижении дозы глюкокортикоидов; свТ4_макс – максимальное регистрируемое значение свободного тироксина; свТ4_{манифест} – уровень свободного тироксина при лабораторном подтверждении тиреотоксикоза; свТ4/свТ3_макс – соотношение максимальных значений свободного тироксина к свободному трийодтиронину; свТ4/свТ3_{манифест} – соотношение значений свободного тироксина к свободному трийодтиронину при лабораторном подтверждении тиреотоксикоза; СД2 – сахарный диабет 2-го типа; СКФ_CKD-EPI – скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration – Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек); СО – стандартное отклонение; ТТГ – тиреотропный гормон; ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ФК – функциональный класс; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ХСН_нФВЛЖ – хроническая сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса левого желудочка; ЩЖ – щитовидная железа; эутиреоз от начала терапии ГК – время достижения эутиреоза от начала терапии глюкокортикоидами

Данные представлены в виде абсолютного числа пациентов (n) и их доли от общего числа в группе (%), медианы и верхнего и нижнего квартилей (Me [Q1; Q3])

^* Число пациентов, которым выполнено денситометрическое исследование

 

Основные результаты исследования

Статистически значимое снижение уровней свободных фракций тиреоидных гормонов через 1 месяц терапии преднизолоном наблюдалось в обеих группах. В группе активного контроля (30 мг преднизолона) через 2 недели терапии эутиреоз был достигнут у 1 (4,5%) пациента, р_{свТ4ГК-свТ4ГК2нед} = 0,249, р_{свТ3ГК-свТ3ГК2нед} = 0,048; еще через 2 недели – у 10 (45,5%), р_{свТ4ГК2нед-свТ4ГК1мес} = 0,013, р_{свТ3ГК2нед-свТ3ГК1мес} = 0,013; таким образом, в течение 1 месяца (30 дней) терапии эутиреоз был достигнут у 11 (50,0%) больных, р_{свТ4ГК-свТ4ГК1мес} < 0,001, р_{свТ3ГК-свТ3ГК1мес} < 0,001. В основной группе (60 мг преднизолона) через 2 недели терапии эутиреоз отмечался у 4 (18,2%) пациентов, р_{свТ4ГК-свТ4ГК2нед} = 0,020, р_{свТ3ГК-свТ3ГК2нед} < 0,001; еще через 2 недели – у 8 (36,4%), р_{свТ4ГК2нед-свТ4ГК1мес} = 1,000, р_{свТ3ГК2нед-свТ3ГК1мес} = 1,000; через 1 месяц терапии (30 дней) эутиреоз был достигнут у 12 (54,5%) больных, р_{свТ4ГК-свТ4ГК1мес} = 0,001, р_{свТ3ГК-свТ3ГК1мес} < 0,001. Динамика снижения уровня тиреоидных гормонов отражена на рис. 1 и 2. Более быстрый темп снижения уровня свТ3 в первые 2 недели терапии зарегистрирован в группе приема 60 мг преднизолона (р = 0,034).

 

Рис. 1. Динамика уровня свободного тироксина (свТ4) на фоне терапии разными стартовыми дозами преднизолона

 

Рис. 2. Динамика уровня свободного тироксина (свТ3) на фоне терапии разными стартовыми дозами преднизолона

 

Время достижения эутиреоза в группах было сопоставлено с помощью кривых Каплана – Мейера (логранговый критерий Мантела – Кокса 0,859). Медиана срока достижения эутиреоза у пациентов, получавших 30 мг преднизолона, составила 30,0 ± 3,2 (95% доверительный интервал (ДИ) 23,7–36,3) дня, средний срок – 51,9 ± 7,8 (95% ДИ 36,7–67,2) дня; в группе 60 мг преднизолона – 28,0 ± 6,6 (95% ДИ 15,1–40,9) дня, средний срок – 49,7 ± 8,8 (95% ДИ 39,4–62,2) дня. Медиана срока в общей когорте составила 30,0 ± 1,5 (95% ДИ 27,1–32,9) дня, среднее время – 50,8 ± 5,8 (95% ДИ 39,4–62,2) дня (рис. 3). Отсроченное достижение эутиреоза (> 30 дней приема ГК) отмечалось в обеих группах в 50% случаев: в группе 30 мг преднизолона – у 3 (13,6%) пациентов в течение 60 дней терапии, у 3 (13,6%) – 90 дней и у 5 (22,7%) – более 90 дней, в группе 60 мг преднизолона – у 3 (13,6%) пациентов в течение 60 дней терапии, у 3 (13,6%) – 90 дней и у 4 (18,2%) – более 90 дней. Отсутствие смешанной формы АмИТ у пациентов с длительным достижением ремиссии (более 90 дней) подтверждалось результатами повторной сцинтиграфии с ^99mTcO₄ и оценкой уровня АТ-рТТГ в динамике.

 

Рис. 3. Кривая Каплана – Мейера, характеризующая время достижения эутиреоза в зависимости от стартовой дозы преднизолона (логранговый критерий Мантела – Кокса 0,859)

 

В обеих группах терапии статистически значимых корреляционных связей между временем достижения эутиреоза и суточной, кумулятивной дозой амиодарона, длительностью его приема, уровнями свободных фракций тиреоидных гормонов при манифестации АмИТ2 не выявлено. Время достижения эутиреоза в группе 30 мг преднизолона коррелировало с временным интервалом от возникновения клинической симптоматики тиреотоксикоза до назначения ГК (ρ = -0,426; p = 0,048). Однако зависимость не была подтверждена методом парной линейной регрессии (p = 0,226). При оценке зависимости времени достижения эутиреоза от времени назначения ГК (менее или более 30 дней от возникновения клинической симптоматики тиреотоксикоза) статистической значимости также не отмечено: логранговый критерий Мантела – Кокса 0,343. Время достижения эутиреоза в группе 60 мг преднизолона коррелировало с индексом массы тела (ИМТ) (ρ = -0,475; p = 0,026), временем назначения ГК после лабораторного подтверждения АмИТ2 (ρ = -0,603; p = 0,003) и объемом щитовидной железы (ρ = -0,456; p = 0,033). Зависимость подтверждена методом парной линейной регрессии только для ИМТ (коэффициент регрессии В = -5, R = 0,472, R² = 0,223; р = 0,026): увеличение массы тела на 1 кг предполагало уменьшение времени достижения эутиреоза на 5 дней. Не выявлено различия по времени достижения эутиреоза в зависимости от времени назначения ГК как внутри группы (логранговый критерий Мантела – Кокса 0,283), так и между двумя группами терапии (логранговый критерий Мантела – Кокса 0,155).

Статистически значимого различия по длительности АмИТ2 между группами терапии не отмечено (логранговый критерий Мантела – Кокса 0,813). Медиана длительности тиреотоксикоза в группе 30 мг преднизолона составила 88,0 ± 5,3 (95% ДИ 77,7–98,3) дня, среднее время – 107,7 ± 11,0 (95% ДИ 86,1–129,3) дня; в группе 60 мг преднизолона – 85,0 ± 19,9 (95% ДИ 45,9–124,1) дня, среднее время – 99,0 ± 12,8 (95% ДИ 73,9–124,1) дня. Медиана длительности тиреотоксикоза в общей когорте – 88,0 ± 6,6 (95% ДИ 75,0–101,0) дня, среднее время – 103,3 ± 8,4 (95% ДИ 86,9–119,8) дня (рис. 4). В группе 30 мг преднизолона длительность АмИТ2 коррелировала с кумулятивной дозой амиодарона (ρ = 0,499; p = 0,018), временем от начала терапии амиодароном (ρ = 0,443; p = 0,039). Методом парной линейной регрессии подтверждена зависимость для кумулятивной дозы амиодарона (коэффициент регрессии В = 0,4, R = 0,472, R² = 0,223; р = 0,026). В группе 60 мг преднизолона корреляция длительности АмИТ2 установлена с ИМТ (ρ = -0,451; p = 0,035), временем назначения ГК после возникновения клинической симптоматики (ρ = 0,647; p = 0,001). Зависимость подтверждена линейным регрессионным анализом: для ИМТ коэффициент регрессии В = -7,4, R = 0,481, R² = 0,0231; р = 0,024; для времени назначения ГК коэффициент регрессии В = 1,3, R = 0,779, R² = 0,606; р < 0,001. Различий по длительности АмИТ2 в зависимости от времени назначения ГК (менее или более 30 дней от возникновения клинической симптоматики тиреотоксикоза) как внутри каждой группы, так и между группами не отмечено: логранговый критерий Мантела – Кокса 0,408, 0,419 и 0,817 соответственно.

 

Рис. 4. Кривая Каплана – Мейера, характеризующая длительность амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза 2-го типа (АмИТ2) в зависимости от стартовой дозы преднизолона (логранговый критерий Мантела – Кокса 0,813)

 

Повторные волны деструкции регистрировали у 10/44 (22,7%) пациентов. Рецидивы АмИТ2 возникли у 8/44 (18,2%) пациентов. В 2/8 (25%) случаев сохранялась принимаемая доза ГК, проводилось более медленное ее снижение до отмены, в 4/8 (50%) случаев осуществлялся возврат к стартовой дозе ГК и в 2/8 (25%) терапия ГК не возобновлялась (табл. 2).

 

Таблица 2. Особенности клинического течения амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза 2-го типа

Параметр	Группа терапии		Значение p
	преднизолон 30 мг (n = 22)	преднизолон 60 мг (n = 22)
ПВД, n (%)	4 (18,2)	6 (27,3)	0,721
ПВД от начала клинической симптоматики АмИТ2, дни	96,0 [84, 5; 110, 0]	81,0 [48, 0; 128, 0]	0,762
ПВД от назначения ГК, дни	53,5 [46, 5; 69, 5]	33,0 [21, 0; 45, 0]	0,038
свТ4максПВД, пмоль/л	40,9 [36, 8; 48, 9]	48,3 [46, 6; 77, 9]	0,229
свТ3максПВД, пмоль/л	8,3 [7, 2; 9, 2]	9,2 [7, 1; 13, 8]	0,730
Рецидив, n (%):			0,464
на фоне снижения ГК	1 (4,5)	4 (18,2)
после отмены ГК	2 (9,0)	1 (4,5)
Время от снижения дозы ГК, дни	27	61,0 [45, 0; 78, 5]	0,400
Доза ГК при рецидиве, мг	10	5,0 [5, 0; 10, 0]	1,000
Время от отмены ГК, дни	42,5 [21; 64]	75	0,667
свТ4максРецидив, пмоль/л	32,3 [24, 7; 36, 2]	47,5 [29, 6; 50, 6]	0,262
свТ3максРецидив, пмоль/л	5,4 [5, 0; 6, 2]	6,8 [5, 9; 13, 5]	0,250
Длительность рецидива, дни	39,0 [27, 0; 49, 5]	14,0 [14, 0; 35, 0]	0,250

АмИТ2 – амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа; ГК – глюкокортикоиды; ПВД – повторная волна деструкции; свТ3_{максПВД} – максимальное значение свободного трийодтиронина при повторной волне деструкции; свТ3_{максРецидив} – максимальное значение свободного трийодтиронина при рецидиве тиреотоксикоза; свТ4_{максПВД} – максимальное значение свободного тироксина при повторной волне деструкции; свТ4_{максРецидив} – максимальное значение свободного тироксина при рецидиве тиреотоксикоза

Данные представлены в виде абсолютного числа пациентов (n) и их доли от общего числа в группе (%), медианы и верхнего и нижнего квартилей (Me [Q1; Q3])

 

Дополнительные результаты исследования

Поиск факторов риска отсроченного достижения эутиреоза проводился в подгруппах: до 30 дней включительно и более 30 дней, до 60 дней включительно и более 60 дней, до 90 дней включительно и более 90 дней. Статистически значимых различий по клинико-демографическим данным между пациентами внутри каждой подгруппы не выявлено. Единственным предиктором было наличие повторных волн деструкции: при достижении эутиреоза более 60 дней (отношение шансов (ОШ) 34,7, 95% ДИ 3,7–321,8; R² = 0,430; р = 0,002), более 90 дней (ОШ 37,3, 95% ДИ 5,2–267,0; R² = 0,507; р < 0,001). Поиск факторов длительного течения АмИТ2 (более 90 дней) значимых результатов не дал.

Тяжесть тиреотоксикоза условно оценивалась по максимальным значениям свободных фракций тиреоидных гормонов. У 6 (13,6%) пациентов наблюдалось легкое течение АмИТ2 (свТ4 < 40 пмоль/л, свТ3 < 10 пмоль/л), у 31 (70,5%) – средней тяжести (свТ4 40–80 пмоль/л, свТ3 10–20 пмоль/л), у 7/44 (15,9%) – тяжелое (свТ4 > 80 пмоль/л, свТ3 > 20 пмоль/л). Подгруппы тяжелого и нетяжелого течения различались по возрасту (р = 0,038) и объему щитовидной железы (р = 0,020). При оценке предикторов статистически значимым был только возраст (ОШ 0,912, 95% ДИ 0,831–1,000, р = 0,049). Пороговое значение определено с помощью метода ROC-кривых: у пациентов в возрасте ≤ 54 лет прогнозировался высокий риск тяжелого течения АмИТ2 (AUC (англ. area under curve, площадь под кривой) 0,749 ± 0,095 (95% ДИ 0,562–0,936); р = 0,038; чувствительность 71,4%, специфичность 62,2%) (рис. 5).

 

Рис. 5. ROC-кривая вероятности тяжелого течения амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза 2-го типа в зависимости от возраста

 

Нежелательные явления

Значимых различий по частоте клинических проявлений гиперкортицизма между группами терапии не установлено (табл. 3). Однако при большей дозе ГК чаще встречалось наличие нескольких побочных эффектов у одного пациента и тяжесть их проявления была более выраженной. Инфекционные осложнения терапии ГК наблюдались только в группе 60 мг преднизолона: у 2/22 (9,1%) пациентов отмечался кандидоз (слизистой полости рта, урогенитальный), проводилась антимикотическая терапия; у 1/22 (4,5%) пациента развился острый дивертикулит, осложненный формированием межкишечных абсцессов, потребовавший хирургического вмешательства, назначения антибактериальной терапии; у 1/22 (4,5%) – бурсит локтевого сустава, проводились вскрытие, дренирование, антибактериальная терапия. Исходно показания для антирезорбтивной терапии были у 12/44 (27,3%) пациентов. Все пациенты получали терапию препаратами кальция и витамина D. Низкотравматичные переломы позвонков на фоне терапии ГК зарегистрированы у 2/44 (4,5%) пациентов через 2 месяца терапии ГК, проводилось консервативное лечение. Негативных сердечно-сосудистых исходов не было.

 

Таблица 3. Побочные эффекты терапии глюкокортикоидами

Параметр	Группа терапии		Значение p
	преднизолон 30 мг (n = 22)	преднизолон 60 мг (n = 22)
Число пациентов, n (%)	14 (63,6)	16 (72,7)	0,747
Гипергликемия, n (%):
нарушение толерантности к глюкозе	3 (13,6)	6 (27,3)	0,457
сахарный диабет	2 (9,1)	7 (31,8)	0,132
Проксимальная миопатия, n (%)	9 (40,9)	14 (63,6)	0,227
Перелом, n (%)	1 (4,5)	1 (4,5)	1,000
Инфекционный процесс, n (%)	–	4 (18,52)	0,108
Легкое образование гематом, n (%)	3 (13,6)	4 (18,2)	1,000
Акне, n (%)	1 (4,5)	1 (4,5)	1,000
Изменение внешности, n (%)	2 (9,1)	6 (27,3)	0,240
Сочетание побочных явлений, n (%)	5 (22,7)	14 (63,6)	0,014

Данные представлены в виде абсолютного числа пациентов (n) и их доли от общего числа в группе (%)

 

Обсуждение

В представленном исследовании впервые проведена оценка эффективности и безопасности терапии АмИТ2 разными стартовыми дозами таблетированной формы преднизолона. Двукратное увеличение дозы преднизолона не способствовало быстрому достижению эутиреоза и сокращению длительности тиреотоксикоза, не оказывало влияния на частоту повторных волн деструкции и рецидивов. Среди потенциальных прогностических факторов тяжелого и длительного течения тиреотоксикоза выделены возраст, ИМТ и кумулятивная доза амиодарона.

Оценки дозозависимого эффекта таблетированных ГК при лечении АмИТ2 не проводилось. Что касается опубликованных к настоящему времени работ других исследователей, то F. Bogazzi и соавт. использовали среднюю стартовую дозу преднизолона – 0,5 мг/кг массы тела (40 [30; 40] мг/сут) [21, 23, 24], M. Isaacs и соавт. – 40 [35; 50] мг/сут [25], и она была хаотична распределена в выборках. Отмечен более ранний подход к снижению дозы ГК: на 0,1 мг/кг каждые 7–15 дней, полная отмена препарата – после достижения эутиреоза [21, 23, 24]. В исследованиях отсутствует описание частоты побочных эффектов ГК, возникновения повторных волн деструкции. Прогностические факторы времени достижения эутиреоза на фоне терапии ГК (зависимость от уровня свТ4 и объема щитовидной железы) отражены в единственном проспективном анализе F. Bogazzi и соавт. [21].

В данной работе особенностью полученной в результате рандомизации выборки была достаточная однородность групп по составу и основным клинико-лабораторным характеристикам, что позволило более полно и точно провести сравнительный анализ эффективности терапии. Разницы между группами по времени достижения эутиреоза выявлено не было. В течение 1 месяца (30 дней) терапии эутиреоз был достигнут у половины пациентов: в группе 30 мг преднизолона – плавно с большей частотой на 3-й и 4-й неделе, в группе 60 мг – на 2-й и 3-й неделе с большей скоростью конверсии свТ3 в первые 2 недели. Медиана времени достижения эутиреоза 30,0 [21, 0; 74, 0] дня сопоставима с результатами проведенного ранее ретроспективного исследования (27–51 день) [22] и данными других исследователей (28–40 дней) [21, 24, 26, 27]. Значимость возраста как предиктора терапевтического ответа, выявленную в ретроспективной части работы [22], на данном этапе подтвердить не удалось, прогностическая значимость получена только для ИМТ. Вероятно, это обусловлено меньшими значениями возраста пациентов и вариабельности в выборке. Различий по длительности тиреотоксикоза между группами также не обнаружено. Медиана 89,0 [67, 5; 121, 5] дня сопоставима с результатами ретроспективной части нашего исследования (78–102,5 дня) [22] и работ других исследователей [21, 25, 28]: 35–180 дней. Установлена статистическая значимость ИМТ и кумулятивной дозы амиодарона как факторов, влияющих на длительность АмИТ2, возраста младше 54 лет – как предиктора тяжелого течения тиреотоксикоза. Так же, как и в ретроспективной части работы [22], взаимосвязь уровня свT4 и объема щитовидной железы с ответом на медикаментозную терапию не подтверждена.

Ограничения настоящего исследования связаны с небольшим объемом выборки, необходимостью повышения диагностической эффективности полученных прогностических моделей.

Заключение

Ведение пациентов с АмИТ2, подверженных высокому риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, остается сложной клинической задачей. В настоящее время в качестве оптимального варианта терапии следует рассматривать применение средних доз ГК (не более 30 мг/сут). Среди предикторов неблагоприятного клинического течения АмИТ2 потенциальное значение имеют возраст и ИМТ (обратная зависимость), а также кумулятивная доза амиодарона (прямая зависимость): более молодой возраст, меньший ИМТ и большая накопленная доза амиодарона сопряжены с большим риском тяжелого и длительного течения тиреотоксикоза, отсроченного ответа на терапию преднизолоном. Полученные данные создают основу для разработки персонифицированного подхода к ведению данной категории пациентов. Возможность прогнозировать краткосрочность терапевтического ответа, длительность тиреотоксикоза, скорость прогрессирования имеющегося сердечно-сосудистого заболевания, частоту и тяжесть проявлений побочных эффектов терапии играет важную роль при выборе оптимальной тактики ведения пациента.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Ермолаева А.С. – сбор и обработка материала, формирование электронной базы данных, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов, написание текста статьи; Фадеев В.В. – научное руководство исследованием, редактирование и финальное утверждение рукописи. Авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что им надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Благодарности

Авторы выражают благодарность за консультативное сопровождение пациентов д-ру мед. наук, профессору кафедры факультетской терапии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Благовой Ольге Владимировне.

About the authors

Alexandra S. Ermolaeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: a.s.arkhipova@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6471-8252
SPIN-code: 7307-5586
Scopus Author ID: 58119983000

MD, Endocrinologist, Endocrinology Therapeutic Department No. 2, University Clinical Hospital No. 2

Россия, ul. Trubetskaya 8/2, Moscow, 119048

Valentin V. Fadeev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: walfad@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3026-6315

MD, PhD, Corr. Member of Russ. Acad. Sci., Head of Chair of Endocrinology No. 1, N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Россия, ul. Trubetskaya 8/2, Moscow, 119048

References

Supplementary files