ATOS study: effectiveness and safety of insulin glargine 300 U/mL in the real world clinical practice in insulin-naïve type 2 diabetic patients in the Russian Federation

Full Text

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) – хроническое прогрессирующее заболевание, осложнения которого, такие как ретинопатия, нефропатия, нейропатия, а также макрососудистые осложнения, часто становятся причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти пациентов [1]. Важную роль в предупреждении развития и прогрессирования поздних осложнений СД2 играет достижение адекватного гликемического контроля. Сегодня для достижения индивидуальных целевых значений гликемии применяются различные классы пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Выбор грамотной сахароснижающей терапии, направленной на достижение индивидуальных целей гликемического контроля и профилактику рисков развития диабетических осложнений, определяет долгосрочный прогноз пациента [2].

В соответствии с действующими международными рекомендациями по лечению СД2 при неэффективности пероральной терапии инициируют инъекционную терапию, в том числе базальным инсулином [3]. Согласно российским «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», при исходном уровне гликированного гемоглобина (HbA1с), превышающем целевой на ≥ 2,5%, сразу может быть назначена комбинация инсулина с другими препаратами [4]. Для инсулинов длительного действия предложены различные схемы подбора стартовой дозы и схемы титрации – сначала они были изучены в рандомизированных клинических исследованиях и теперь применяются в клинической практике.

Инсулин гларгин 300 ЕД/мл (Гла-300) представляет собой аналоговый препарат базального инсулина второго поколения. По данным рандомизированных клинических исследований, инсулин Гла-300 характеризуется меньшей вариабельностью и большей продолжительностью действия (> 24 ч), а также меньшим риском развития гипогликемии в сравнении с аналогом инсулина длительного действия первого поколения гларгин 100 ЕД/мл [5–7]. Вместе с тем данных об эффективности и безопасности применения инсулина Гла-300 в реальной клинической практике в Российской Федерации нет, что определило необходимость проведения данного исследования. ATOS (A Toujeo® Observational Study) – проспективное наблюдательное международное многоцентровое исследование, проведенное в странах за пределами США и Западной Европы. В данной статье будут представлены результаты, касающиеся российской популяции пациентов с СД2.

Цель – оценить эффективность и безопасность применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл у пациентов с СД2, ранее не получавших инсулинотерапию, в реальной клинической практике в России.

Материал и методы

Дизайн исследования. В период с марта 2018 по февраль 2020 г. в Российской Федерации пациентам с СД2, соответствующим критериям включения, которым планировалось назначение базального инсулина при неэффективности ПССП, было предложено участие в исследовании. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании (ATOS NCT03703869).

Пациенты, включенные в исследование, были обследованы в исследовательском центре 4 раза: исходно, через 3, 6 и 12 месяцев. Визиты запланированы и выполнены в соответствии с рутинной клинической практикой; визит, наиболее близкий к дате визита по протоколу, считался визитом по исследованию. Исходно собраны сведения по анамнезу заболевания, сопутствующей патологии и принимаемым препаратам. На каждом визите оценивали эффективность терапии (уровень HbA1c, глюкозы в плазме натощак (ГПН), глюкозы натощак по данным самоконтроля (ГНСК), дозу инсулина Гла-300 и других сахароснижающих препаратов), безопасность (частоту эпизодов гипогликемии, массу тела, нежелательные явления (НЯ) и серьезные НЯ (СНЯ)).

Критерии соответствия. Критериями включения пациентов в исследование были подписанное пациентом информированное согласие, установленный диагноз СД2, терапия 1 и более ПССП на протяжении > 6 месяцев до включения в исследование, возраст > 18 лет, уровень HbA1c > 7,0% и ≤ 11% в течение 3 месяцев до включения в исследование, решение врача о добавлении базального инсулина Гла-300 в соответствии с действующими рекомендациями к проводимой терапии ПССП.

Критериями невключения пациента в исследование были другой (кроме СД2) тип сахарного диабета; текущая или предшествующая инсулинотерапия либо терапия инъекционными сахароснижающими препаратами (кроме предшествующей кратковременной инсулинотерапии в связи с наличием интеркуррентного заболевания – не более 10 дней/год; инсулинотерапии при гестационном сахарном диабете более чем за 1 год до включения в исследование); противопоказания к применению инсулина Гла-300; беременность и ее планирование, грудное вскармливание; злоупотребление наркотиками/алкоголем в течение года; сопутствующее заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года; участие в другом клиническом исследовании.

Условия проведения. Общий размер выборки в исследовании 4525 пациентов (для всех стран) был рассчитан исходя из основной цели – оценить долю пациентов, достигших индивидуального целевого уровня HbA1c через 6 месяцев терапии с учетом 10% выбывания в течение первых 6 месяцев. Из России в исследовании приняли участие 1493 пациента. Ожидаемая доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c через 6 месяцев, составляла при расчете выборки 25%.

Включенные пациенты: все включенные пациенты, подписавшие форму информированного согласия.

Пациенты, соответствующие критериям: все включенные пациенты, подписавшие информированное согласие, соответствующие критериям включения/исключения и начавшие терапию Гла-300 в течение ± 31 дня от начала исследования.

Выборка пациентов, подлежащая оценке: все пациенты, соответствующие критериям, с имеющимися данными об уровне HbA1c через 6 месяцев.

Основной исход исследования. Первичная конечная точка – доля пациентов, достигших индивидуального целевого уровня HbA1c через 6 месяцев. Если не был указан индивидуальный целевой уровень HbA1c, таковым считался < 7,0%.

Дополнительные исходы исследования. Вторичными конечными точками в исследовании были доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c через 3 и 12 месяцев; динамика уровня HbA1c, ГПН через 3, 6 и 12 месяцев; необходимость в интенсификации сахароснижающей терапии.

Частоту гипогликемии анализировали в популяции пациентов, соответствующих критериям. Учитывали все эпизоды гипогликемии и НЯ, внесенных в электронную историю болезни. Анализ проводился с учетом симптоматических гипогликемий (уровень глюкозы крови ≤ 3,9 и < 3,0 ммоль/л), развившихся в любое время суток и в ночное время, а также тяжелых гипогликемий (в любое время и ночью). Частоты НЯ и СНЯ оценивали в популяции включенных пациентов.

Этическая экспертиза. Исследование выполнено в соответствии с этическими принципами проведения биомедицинских исследований, отраженными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все пациенты, ставшие объектами исследования, подписали добровольное информированное согласие. Проведение исследования в Российской Федерации одобрено Независимым междисциплинарным Комитетом по этической экспертизе клинических исследований (протокол № 1 заседания от 26.01.2018).

Статистический анализ. Все непрерывные переменные были обработаны с использованием показателей описательной статистики с указанием среднего, стандартного отклонения (СО), медианы и квартилей. Для всех категориальных переменных применяли частотные и процентные характеристики. Описательная статистика количественных параметров эффективности и безопасности проводилась по наблюдаемым случаям, то есть в анализ включались только пациенты с имеющимися данными на конкретном визите. Для вторичных конечных точек эффективности (HbA1c, ГПН, ГНСК) использовалась модель со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM) для оценки изменений от исходного уровня к месяцам 3, 6 и 12. Эта модель предоставила средние оценки с поправкой на исходный уровень методом наименьших квадратов (LS) и 95% доверительный интервал (ДИ) изменений на отрезках 3, 6 и 12 месяцев. При анализе прогностических факторов достижения целевого уровня HbA1c использовали одномерный логистический регрессионный анализ.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Всего в исследование в Российской Федерации включено 1508 человек. Популяция пациентов, соответствующих критериям, составила 1493; 15 (0,99%) пациентов не соответствовали критериям включения по срокам определения HbA1c до включения в исследование. Двенадцатимесячный период наблюдения завершил 1481 пациент. Причинами досрочного прекращения участия в исследовании были решение пациента – 7 (0,5%) случаев, смерть – 3 (0,2%), утрата контакта с пациентом – 2 (0,13%). Причинами отказа от введения препарата исследования были НЯ – в 1 (0,07%) случае, недостаточная эффективность – 1 (0,07%), решение пациента – 4 (0,3%), стоимость препарата – 2 (0,13%), другие причины – 3 (0,2%).

Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 60,9 ± 9,1 года. Значительная доля пациентов относилась к возрастной группе младше 65 лет (62,4%). Преобладали женщины (64,9%). На момент включения в исследование из сопутствующих заболеваний и поздних осложнений СД2 у 66,6% пациентов была артериальная гипертензия, у 56,1% – дислипидемия, у 13,4% – ишемическая болезнь сердца и у 65,3% – периферическая нейропатия. Средняя длительность диабета составила 9,9 ± 5,7 года; у 44,9% пациентов стаж СД2 превышал 10 лет.

Из 1493 включенных пациентов 944 (63,2%) принимали 2 ПССП, 247 (16,5%) – 3 и более ПССП; наиболее часто пациенты получали метформин, препараты сульфонилмочевины и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа: 86,9, 80,8 и 22,0% соответственно. Демографические и анамнестические данные пациентов суммированы в табл. 1.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов, соответствующих критериям*

Гла-300 – инсулин гларгин 300 ЕД/мл, ДПП-4 – дипептидилпептидаза 4-го типа, ИМТ – индекс массы тела, НГЛТ-2 – натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа; ПССП – пероральный сахароснижающий препарат; принимаемые ПССП исходно – препараты, принимаемые в течение 6 месяцев до скрининга; СД2 – сахарный диабет 2-го типа, СО – стандартное отклонение

* Пациенты, соответствующие критериям: все включенные в исследование пациенты, подписавшие информированное согласие, соответствующие критериям включения/исключения и начавшие терапию Гла-300 в течение ± 31 дня от начала исследования

Основные результаты исследования

Доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c, отражена на рис. 1. Средний уровень HbA1c на момент включения в исследование составил 9,3 ± 0,9%. Через 6 месяцев наблюдения 25,9% (95% ДИ 23,6–28,2%) пациентов (381/1473) достигли индивидуального целевого HbA1c. При дальнейшем наблюдении, через 12 месяцев целевого уровня HbA1c достигли 53,3% пациентов (784/1471). При этом уровня HbA1c < 7,5% достигли через 6 месяцев терапии 41,1% пациентов (609/1480), через 12 месяцев – 71,9% (1057/1471), < 8,0% – 70,9% (1049/1480) и 88,8% (1306/1471) соответственно.

Рис. 1. Достижение уровня HbA1c

Дополнительные результаты исследования

Были проанализированы возможные прогностические факторы, ассоциированные с достижением целевого уровня HbA1c через 6 месяцев (табл. 2). Исходный уровень HbA1c от ≥ 7 до < 8% был ассоциирован с более высокой вероятностью достижения целевого уровня HbA1c к 6-му месяцу по сравнению с исходным уровнем HbA1c от ≥ 8% до < 9% (отношение шансов (ОШ) 0,4; 95% ДИ 0,3–0,7), от ≥ 9% до < 10% (ОШ 0,3; 95% ДИ 0,2–0,4) и ≥ 10% (ОШ 0,2; 95% ДИ 0,1–0,3). Наличие от 2 до 4 коморбидных заболеваний также сопровождалось более низкой вероятностью достижения целевых значений гликемического контроля по сравнению с пациентами без сопутствующих заболеваний.

Таблица 2. Прогностические факторы достижения целевого уровня HbA1c через 6 месяцев

ДИ – доверительный интервал, ИМТ – индекс массы тела, ОШ – отношение шансов

Динамика уровня HbA1c на протяжении исследования. Отмечено снижение уровня HbA1c от исходных значений к визитам через 3, 6 и 12 месяцев: через 6 и 12 месяцев среднее снижение HbA1c составило -1,6 и -2,0% соответственно (рис. 2). Что касается динамики уровня ГПН в сравнении с исходными значениями, снижение среднего уровня ГПН через 6 и 12 месяцев было -3,5 и -3,9 ммоль/л (рис. 3).

Рис. 2. Динамика уровня HbA1c; * динамика среднего HbA1c от исходного значения (анализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений), среднее по методу наименьших квадратов (95% доверительный интервал)

Рис. 3. Динамика уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН); * динамика среднего уровня ГПН от исходных значений (анализ модели со смешанными эффектами для повторных измерений), среднее по методу наименьших квадратов (95% доверительный интервал)

Изменение дозы инсулина на протяжении исследования. Стартовая доза инсулина Гла-300 составила 13,2 ± 4,9 ЕД в день, то есть 0,15 ± 0,1 ЕД/кг. К 3-му месяцу терапии доза инсулина была 20,3 ± 8,0 ЕД (0,2 ± 0,1 ЕД/кг), к 6-му месяцу – 23,6 ± 9,1 ЕД (0,3 ± 0,1 ЕД/кг) и к 12-му – 26,0 ± 9,8 ЕД (0,3 ± 0,1 ЕД/кг).

Динамика массы тела. На протяжении исследования масса тела в сравнении с исходными значениями (88,4 ± 16,1 кг) менялась незначительно, составив 88,0 ± 14,9 кг к 6-му и 87,8 ± 14,6 кг к 12-му месяцу терапии (изменение среднего по методу наименьших квадратов -0,1 (95% ДИ -0,3 – 0,1) и -0,4 (95% ДИ -0,6 – -0,1) соответственно).

Гипогликемии. В целом частота гипогликемий была низкой: число случаев подтвержденных симптоматических гипогликемий (уровень гликемии ≤ 3,9 и < 3,0 ммоль/л) за 6 и 12 месяцев наблюдения равнялось 9 (0,6%) и 17 (1,1%) соответственно. За период 6 и 12 месяцев было зарегистрировано 1 (0,07%) и 2 (0,13%) тяжелых эпизода гипогликемии соответственно. Ни одного ночного эпизода гипогликемии с уровнем глюкозы плазмы ≤ 3,0 ммоль/л или тяжелой гипогликемии не зафиксировано (табл. 3).

Таблица 3. Частота гипогликемий, N (%)*

* N (%) – абсолютное число и доля пациентов, у которых развился эпизод гипогликемии

Нежелательные явления

За период наблюдения частота НЯ составила 17 (1,1%) и 20 (1,3%) за 6 и 12 месяцев соответственно. Число СНЯ было 8 (0,5%) и 9 (0,6%) за 6 и 12 месяцев соответственно. Характеристика наиболее часто встречавшихся НЯ дана в табл. 4.

Таблица 4. Наиболее часто встречавшиеся в исследовании нежелательные явления*

* Нежелательные явления, зарегистрированные в исследовании чаще 1 раза

Обсуждение

Согласно результатам проведенных рандомизированных клинических исследований, базальный инсулин Гла-300 характеризуется аналогичной эффективностью и меньшей вариабельностью фармакодинамического профиля действия, а также меньшим риском гипогликемий в сравнении с аналогом инсулина Гла-100. Нередко результаты, полученные в рандомизированных клинических исследованиях, отличаются от данных реальной клинической практики, полученных на более широкой когорте, где нет строгих критериев включения. Именно поэтому результаты по эффективности и безопасности применения препарата в рутинной клинической практике имеют большое практическое значение. Данные исследований реальной клинической практики, проведенных в США и странах Европы, подтвердили клинические преимущества Гла-300, полученные в рандомизированных клинических исследованиях [8–10].

Основанием для проведения данного проспективного наблюдательного международного многоцентрового исследования продолжительностью 12 месяцев послужила необходимость оценить эффективность и безопасность инсулина Гла-300 в странах, где ранее его эффективность не исследовалась в реальной клинической практике, в том числе в Российской Федерации. В исследование включались взрослые (≥ 18 лет) с СД2, не достигшие целей гликемического контроля (уровень HbA1c > 7 и ≤ 11%) на 1 и более ПССП, если лечащий врач решил добавить к терапии Гла-300.

При включении в исследование целевой уровень HbA1c < 7% был определен у 10,3% пациентов, в большинстве случаев – у 62,7% – целевой уровень HbA1c был в диапазоне от 7 до 7,5%. По-видимому, относительно высокий индивидуальный целевой уровень HbA1c для большинства пациентов обусловлен их возрастом и наличием сопутствующих, прежде всего сердечно-сосудистых, заболеваний. Следует отметить, что исходный уровень HbA1c был достаточно высоким – 9,3 ± 0,9%, при этом значительная доля пациентов имела выраженную декомпенсацию: исходно HbA1c 9–10% зарегистрирован у 35,8%, > 10% – у 25,5% больных.

Первичная конечная точка, индивидуальный целевой уровень HbA1c, через 6 месяцев был достигнут только в 25,9% случаев. Через 12 месяцев индивидуального целевого уровня HbA1c достигли 53,3% больных. Учитывая, что исходный уровень HbA1c был высоким, возможно, нужен более длительный период наблюдения для достижения целевых значений гликемического контроля у большего числа пациентов. Однако следует отметить, что и через 12 месяцев практически половина пациентов находилась вне целей гликемического контроля. Результаты анализа вторичных конечных точек показали, что, независимо от индивидуального целевого уровня HbA1c, уровень HbA1c < 7,5% был достигнут у 18,8, 41,1 и 71,9% пациентов на 3, 6 и 12-м месяцах соответственно, а уровень HbA1c < 8,0% был достигнут у 40,3, 70,9 и 88,8% пациентов через 3, 6 и 12 месяцев соответственно. Недостижение адекватного гликемического контроля отчасти можно объяснить недостаточной титрацией дозы инсулина: стартовая доза инсулина Гла-300 составила 13,2 ± 4,9 ЕД в день, к 6-му месяцу – 23,6 ± 9,1 ЕД и к 12-му – 26,0 ± 9,8 ЕД. Таким образом, доза инсулина была всего 0,3 ± 0,1 ЕД/кг массы тела. Во всей когорте пациентов исследования ATOS (по всем странам) результаты оказались сопоставимыми: стартовая доза Гла-300 – 14,6 ± 6,5 ЕД/день, через 6 и 12 месяцев дозы инсулина возрастали до 21,8 ± 9,5 и 23,3 ± 10,3 ЕД соответственно [11]. Похожие результаты были получены и в других исследованиях по применению аналогов инсулина в реальной клинической практике – и Гла-300, и Гла-100 [10, 12, 13]. Более медленная и в целом недостаточная титрация дозы базального инсулина – одна из основных проблем в реальной клинической практике. Доза инсулина как на протяжении данного исследования, так и к его окончанию была существенно ниже, чем в ранее проведенных рандомизированных клинических исследованиях инсулина Гла-300 [6, 7].

При анализе прогностических факторов, ассоциированных с достижением целевого уровня HbA1c через 6 месяцев, выявлено, что исходно более высокий HbA1c (от 8% и выше) ассоциирован с более низкой вероятностью достижения целевого уровня HbA1c к 6-му месяцу по сравнению с исходным уровнем HbA1c от ≥ 7 до < 8%. Выявлена также связь между наличием 2–4 коморбидных заболеваний с более низкой вероятностью достижения целевых значений гликемического контроля по сравнению с пациентами без сопутствующих заболеваний. С более частым достижением целей гликемического контроля был ассоциирован старший возраст. По-видимому, это объясняется более высокими целевыми значениями HbA1c у пациентов старшего возраста.

Следует отметить, что динамика уровня глюкозы плазмы натощак на протяжении исследования была достаточно выраженной: от исходного уровня ГПН 9,3 ± 0,9 ммоль/л снижение составило -3,5 ммоль/л через 6 месяцев и -3,9 ммоль/л – через 12 месяцев терапии, что также отражает улучшение гликемического контроля. При этом снижение ГПН и HbA1c не сопровождалось значительным повышением риска гипогликемий. Таким образом, гипогликемии не были барьером для оптимизации инсулинотерапии. Можно сделать вывод о том, что более активная титрация дозы базального инсулина позволит большему числу пациентов достичь своего целевого уровня HbA1c в условиях реальной клинической практики.

При назначении инсулинотерапии нередко у врача возникают опасения по поводу прибавки массы тела. В проведенном исследовании динамика массы тела была незначительной и к 12-му месяцу терапии составила в среднем -0,4 кг (95% ДИ - 0,6 – -0,1), что клинически незначимо. Во всей когорте пациентов исследования ATOS результаты были сходными: динамика массы тела равнялась -0,0 (95% ДИ -0,1 – 0,1) и -0,1 кг (95% ДИ -0,3 – -0,0) через 6 и 12 месяцев соответственно [11].

Одним из наиболее важных аспектов при выборе сахароснижающей терапии, особенно при назначении инсулинотерапии, считается риск гипогликемий. В проведенном исследовании частота симптоматических гипогликемий (уровень гликемии ≤ 3,9 и < 3,0 ммоль/л) была низкой. Тяжелые гипогликемии зарегистрированы только у 1 (0,07%) и 2 (0,13%) пациентов за 6 и 12 месяцев соответственно. Терапия инсулином Гла-300 сопряжена с меньшим риском гипогликемии по сравнению с инсулином Гла-100. Так, по результатам исследований EDITION 1, 2, 3 за 6 месяцев терапии число подтвержденных или тяжелых гипогликемий в любое время суток равнялось 15,22 на 1 пациента в год в группе терапии инсулином Гла-300 и 17,73 эпизода – в группе терапии инсулином Гла-100 [5–7]. Сходные результаты были в исследовании реальной клинической практики стран Европы – у пациентов, ранее не получавших инсулинотерапию, регистрировали более низкую частоту гипогликемий в группе Гла-300 по сравнению с Гла-100 [14].

Ограничения исследования

К ограничениям данного исследования относятся прежде всего неинтервенционный дизайн, отсутствие рандомизации и отсутствие группы сравнения. Ограничением является то, что пациентам проводился контроль глюкозы натощак, но не проводился контроль гликемии в течение дня, в частности постпрандиально. Возможно, недостаточное снижение HbA1c обусловлено не только медленной титрацией дозы инсулина, но и тем, что у части пациентов сохранялась постпрандиальная гипергликемия. Кроме того, нет информации о том, на какой комбинации ПССП и инсулина Гла-300 были пациенты на протяжении всего периода исследования, в том числе неизвестно, какова была динамика назначения неинсулиновых сахароснижающих препаратов.

Заключение

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что в реальной клинической практике назначение инсулина Гла-300 пациентам с СД2, не достигшим целевых значений гликемии на ПССП, сопровождается улучшением гликемического контроля с низким риском гипогликемий. Исходно достаточно высокие значения HbA1c свидетельствуют о возможной отсрочке интенсификации сахароснижающей терапии, в том числе инициации инсулинотерапии, у пациентов с СД2. В целом результаты исследования ATOS в Российской Федерации соответствуют данным об эффективности и безопасности инсулина Гла-300, полученным в ранее проведенных рандомизированных клинических исследованиях и исследованиях реальной клинической практики.

Дополнительная информация

Финансирование

Исследование спонсировалось компанией Sanofi (Париж, Франция).

Конфликт интересов

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

About the authors

Gagik R. Galstyan

Author for correspondence.
Email: galstyangagik964@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6581-4521

MD, PhD, Professor, Head of Department of Diabetic Foot

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Achievement of the HbA1c levels

Download (104KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Changes of HbA1c over time; * сhanges of the mean HbA1c over time from baseline values (mixed effects minimal model for repeated measurements), least square means (95% confidence interval)

Download (93KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Changes of fasting plasma glucose (FPG) over time; * changes of the mean FPG over time from baseline values (mixed effects minimal model for repeated measurements), least square means (95% confidence interval)

Download (91KB)

Indexing metadata

5. Tables

Download (22KB)

Indexing metadata