CYP2C19 gene polymorphism and its impact on the long-term prognosis after myocardial infarction

Abstract

Background: Despite advanced in interventional and medical treatment, mortality after myocardial infarction (MI) remains high, which necessitates the search for predictors of poor outcome. An association between the gene CYP2C19 alleles with lower functional activity and the rates of cardiovascular events has been found. In a number of studies, negative impact of the *2 and *3 alleles of this polymorphic gene on the post-infarction course was shown. However, in most of these studies the patients were followed up from 3 months to 1 year.

Aim: To evaluate the effect of CYP2C19 gene polymorphism (*2, *3) on the long-term prognosis in patients with a history of ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).

Materials and methods: This open-label prospective two-center study included 145 patients aged 45 to 75 years with a history of STEMI. For 1 year from STEMI on, all the patients were taking medications recommended for outcome improvement, such as statins, clopidogrel as a component of dual antiplatelet therapy, beta-blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors. The outcomes were assessed at 12 months by the endpoints of cardiovascular death and recurrent non-fatal MI, and at 5 years by the endpoints of overall mortality and recurrent non-fatal MI.

Results: During one year of the follow up, 7 of 145 patients (4.8%) died from cardiovascular causes. Recurrent MI occurred in 8.3% (n = 12) of the patients. The carriers of *1*2 and *1*3 genotypes of the polymorphic CYP2C19 gene were 3.27-fold more likely to experience recurrent MI within 1 year, compared to the carriers of other genotypes (relative risk = 3.27 [95% confidence interval 1.03; 10.36], p = 0.03). After 5 years of the follow up, this association has disappeared. No influence of the assessed polymorphisms on overall and cardiovascular mortality was found (p > 0.05). One hundred and seven (107) patients were followed up for 5 years; 14 (13.0%) of them died, other 15 patients (14.0%) had recurrent MIs.

Conclusion: *2 and *3 alleles of the polymorphic CYP2C19 gene responsible for the metabolism of clopidogrel, are risk factors of an unfavorable 12-month outcome after STEMI. Subsequently, the influence of the CYP2C19 gene polymorphism on the outcomes evades and is not associated with a 5-year prognosis. To improve post-STEMI outcomes at 1 year, it is necessary to implement the earliest personalized approached to antiplatelet treatment based on the results of the CYP2C19 gene polymorphism analysis.

Full Text

Особый интерес современной кардиологии представляет поиск факторов неблагоприятного долгосрочного прогноза у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Несмотря на достижения интервенционных и медикаментозных методов лечения, смертность после ИМ остается высокой. Согласно данным литературы, от 5 до 15% больных, выписавшихся из стационара после ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), умирают в первый год после индексного события [1], а у 20–35% пациентов случается повторный ИМ в течение шести лет [2]. Среди причин неблагоприятного прогноза выделяют генетическую устойчивость к лекарственным препаратам, связанную с полиморфизмом некоторых генов [3, 4]. Изучается вопрос влияния полиморфизма генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику антиагрегантов, на отдаленный прогноз при ИМ, в частности CYP2C19. В ряде исследований установлено негативное влияние *2 и *3 аллельных вариантов данного полиморфного гена на течение постинфарктного периода. Однако в большинстве из них период наблюдения пациентов варьировал в диапазоне от 3 месяцев до 1 года. В предыдущем исследовании мы выявили трехкратное повышение риска возникновения повторного ИМ у носителей аллелей *2 и *3 гена CYP2C19 в срок 12 месяцев после ИМпST [5]. В связи с этим представляется интересным оценить влияние указанного полиморфизма на пятилетний прогноз у пациентов после перенесенного ИМпST и сравнить полученные данные с результатами однолетнего наблюдения.

Цель исследования – оценить влияние полиморфизма гена CYP2C19 (*2, *3) на долгосрочный прогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Материал и методы

В открытое проспективное двуцентровое исследование было включено 145 пациентов, находившихся на стационарном лечении по поводу ИМпST.

Критерии включения: подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании; мужчины и женщины в возрасте 45–75 лет.

Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология, имеющая самостоятельное негативное влияние на прогноз; абсолютные противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, статинов, антиагрегантов; прием лекарственных средств, способных вызвать значимые межлекарственные взаимодействия с основными группами лекарственных препаратов, применяющихся в лечении ИМ; хроническая болезнь почек III и более высоких стадий (пациенты со скоростью клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2); психические заболевания; злоупотребление алкоголем и наркотическими средствами.

Включенные в исследование пациенты с первого дня госпитализации в течение 1 года получали статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторы, клопидогрел в составе двойной антиагрегантной терапии. По истечении 12 месяцев клопидогрел был отменен. Остальная терапия сохранялась с возможной заменой препаратов в пределах групп и с коррекцией дозировок.

Генотипирование выполнено методом полимеразной цепной реакции c электрофоретической схемой детекции результата SNP-ЭКСПРЕСС (НПФ «Литех», Россия) после выделения ДНК из лейкоцитов венозной крови.

Прогноз оценивали в два этапа – спустя 12 месяцев и по истечении 5 лет по достижению конечных точек, в качестве которых были выбраны смерть от сердечно-сосудистых причин и повторный нефатальный ИМ для 12-месячного прогноза, а также общая летальность и повторный нефатальный ИМ для 5-летнего прогноза.

Проведение настоящей работы одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России 8 ноября 2013 г. Работа выполнена в соответствии с этическими принципами проведения биомедицинских исследований, отраженными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все респонденты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании перед включением в него. Оценка достижения конечных точек при 5-летнем прогнозе проводилась с устного согласия пациента или его родственника (в случае смерти респондента) при телефонном контакте.

Статистическую обработку материала выполняли при помощи программ MS Excel 2007, Statsoft Statistica 10.0. Правильность распределения частот генотипов определялась соответствием равновесию Харди – Вайнберга. Анализ различия частот качественных признаков в двух независимых группах проводился с использованием критерия χ2 по Пирсону или точного критерия Фишера (при значении абсолютных частот в таблице сопряженности менее 5). Для определения связи признака с неблагоприятным исходом рассчитывали относительный риск и его 95% доверительный интервал. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты

В изучаемую выборку включено 145 пациентов, из них 106 (73,1%) мужчин и 39 (26,9%) женщин. Средний возраст респондентов составил 61,0 (8,5) года.

В течение 1 года наблюдения из 145 респондентов от сердечно-сосудистых причин умерли 4,8% пациентов (n = 7), повторный нефатальный ИМ зарегистрирован у 8,3% пациентов (n = 12).

Для выявления ассоциативной связи полиморфизма генов с годовым и 5-летним исходом ИМпST мы разделили всю выборку на две группы: пациенты, достигшие конечных точек, и пациенты, не имеющие неблагоприятных клинических ситуаций за наблюдаемый отрезок времени. Проведено сравнение частот возникновения конечных точек для различных генотипов и аллелей гена CYP2C19.

Приводим для наглядности в табл. 1 и 2 данные, полученные нами при оценке годового прогноза [6]. Полиморфизм гена CYP2C19 по истечении 12 месяцев от перенесенного ИМпST не был ассоциирован с изменением частоты смертельных случаев от сердечно-сосудистых причин (р > 0,05). Однако было обнаружено влияние указанного полиморфного гена на вероятность возникновения повторного ИМ. Носительство генотипов *1*2 и *1*3 статистически значимо увеличивало риск развития повторного ИМ в 3,27 раза (р = 0,03, 95% ДИ [1, 03; 10, 36]).

 

Таблица 1. Сравнительный анализ вероятности смертельного исхода в течение 1 года после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от полиморфизма гена CYP2C19

Генотип/аллель

Летальный исход, абс.

Значение р

Относительный риск [95% доверительный интервал]

да

нет

«Быстрые метаболизаторы» (*1*1)

5

79

0,37

1,82 [0, 36; 9, 05]

«Промежуточные метаболизаторы» (*1*2 + *1*3)

2

53

0,46

0,66 [0, 13; 3, 26]

«Медленные метаболизаторы» (*2*3)

0

6

0,74

*1

12

211

0,28

1,96 [0, 45; 8, 57]

*2

2

53

0,50

0,78 [0, 17; 3, 17]

*3

0

18

0,41

 

Таблица 2. Сравнительный анализ вероятности возникновения повторного инфаркта миокарда в течение 1 года в зависимости от полиморфизма гена CYP2C19

Генотип/аллель

Инфаркт миокарда, абс.

Значение р

Относительный риск [95% доверительный интервал]

да

нет

«Быстрые метаболизаторы» (*1*1)

4

80

0,07

0,36 [0, 12; 1, 15]

«Промежуточные метаболизаторы» (*1*2 + *1*3)

8

47

0,03

3,27 [1, 03; 10, 36]

«Медленные метаболизаторы» (*2*3)

0

6

0,59

*1

16

207

0,21

0,60 [0, 30; 1, 34]

*2

6

43

0,27

0,96 [0, 40; 2, 79]

*3

2

16

0,45

1,37 [0, 35; 5, 39]

 

Обратимся к оценке пятилетнего прогноза. За этот период нам удалось получить информацию по 107 респондентам. За пятилетний период умерли 14 (13,0%) человек, еще у 15 (14,0%) пациентов произошел повторный нефатальный ИМ. Сравнительный анализ частоты встречаемости конечных точек у носителей различных генотипов по полиморфному гену CYP2C19 приведен в табл. 3 и 4. Статистически значимых различий между носителями разной генетической информации по полиморфному гену CYP2C19 получено не было (р > 0,05).

 

Таблица 3. Сравнительный анализ вероятности смертельного исхода в течение 5 лет после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от полиморфизма гена CYP2C19

Генотип/аллель

Летальный исход, абс.

Значение р

Относительный риск [95% доверительный интервал]

да

нет

«Быстрые метаболизаторы» (*1*1)

10

55

0,38

1,62 [0, 54; 4, 82]

«Промежуточные метаболизаторы» (*1*2 + *1*3)

4

34

0,72

0,73 [0, 24; 2, 16]

«Медленные метаболизаторы» (*2*3)

0

4

0,57

*1

24

144

0,32

1,64 [0, 60; 4, 50]

*2

4

29

0,86

0,92 [0, 34; 2, 46]

*3

0

13

0,15

 

Таблица 4. Сравнительный анализ вероятности возникновения повторного инфаркта миокарда в течение 5 лет в зависимости от полиморфизма гена CYP2C19

Генотип/аллель

Инфаркт миокарда, абс.

Значение р

Относительный риск [95% доверительный интервал]

да

нет

«Быстрые метаболизаторы» (*1*1)

7

58

0,59

0,57 [0, 22; 1, 44]

«Промежуточные метаболизаторы» (*1*2 + *1*3)

8

30

0,39

2,08 [0, 82; 5, 28]

«Медленные метаболизаторы» (*2*3)

0

4

0,59

*1

22

146

0,83

0,75 [0, 36; 1, 58]

*2

6

27

0,57

1,37 [0, 61; 3, 10]

*3

2

11

0,51

1,11 [0, 30; 4, 12]

 

Обсуждение

Ассоциативная связь носительства аллелей со сниженной функциональной активностью гена CYP2C19 с частотой возникновения сердечно-сосудистых событий выявлена достаточно давно. В многочисленных исследованиях показано увеличение числа острых ишемических событий у носителей *2 и *3 аллелей данного полиморфизма [7, 8]. Однако сведения о времени их свершения весьма разнородны. В большинстве работ выявлено влияние аллелей – медленных метаболизаторов только на краткосрочные негативные исходы [9], реже встречаются данные о неблагоприятном отдаленном прогнозе [10]. По результатам трехлетнего наблюдения наши коллеги установили более высокий риск достижения комбинированной конечной точки, включающей инсульт, инфаркт миокарда и коронарную ангиопластику [11].

В настоящем исследовании мы не обнаружили усугубления прогноза в отношении сердечно-сосудистой летальности в случае наличия полиморфизма CYP2C19 как на протяжении 1 года наблюдения, так и при оценке пятилетнего прогноза. Вместе с тем мы установили, что носительство *1*2 и *1*3 CYP2C19 сопряжено с возрастанием риска повторного ИМ в 3,27 раза в течение 1 года от индексного события и не увеличивает частоту возникновения повторного ИМ в пятилетнем периоде. Такие результаты можно объяснить тем, что в течение первого года после индексного события вероятность возникновения повторных сердечно-сосудистых катастроф наиболее высока. Именно в этой связи пациентам рекомендована двойная антиагрегантная терапия. При недостаточной эффективности клопидогрела, обусловленной генетическими особенностями, наблюдается рост числа острых сердечно-сосудистых событий. После отмены клопидогрела, спустя год от ИМпST, обе группы пациентов в равной степени подвержены риску возникновения конечных точек. именно поэтому по истечении пятилетнего периода наблюдения мы не видим между ними статистически значимых различий. Следовательно, влияние полиморфизма гена CYP2C19 на частоту сердечно-сосудистых катастроф реализуется только в период терапии клопидогрелом через ослабление его терапевтического эффекта у гетерозигот *1*2 и *1*3 и не проявляется после прекращения приема препарата. Таким образом, перед назначением клопидогрела на долгосрочный прием для прогнозирования терапевтической эффективности препарата представляется целесообразным проведение фармакогенетического тестирования по полиморфному гену CYP2C19.

Данные, схожие с нашими, но полученные в более короткие сроки наблюдения, встречаются в литературе. Так, в одном из исследований выявлено увеличение числа острых ишемических событий, включающих смерть и нефатальный ИМ, в течение 90 дней после чрескожного коронарного вмешательства и отсутствие ассоциативной связи с этими событиями спустя 12 месяцев наблюдения у носителей двух аллелей со сниженной функциональной активностью [12]. Учитывая высокую распространенность носительства данных генотипов у больных с ишемической болезнью сердца, полученные нами результаты еще раз подчеркивают необходимость уделять пристальное внимание ведению пациентов именно в ранние сроки после перенесенного ИМ.

В настоящее время широко изучаются возможности персонализированного подхода к назначению антиагрегантов на основе фармакогенетического анализа, результаты исследований свидетельствуют о преимуществах такого подхода в отношении снижения риска тромботических осложнений и частоты кровотечений [13, 14]. На основании данных нашего исследования можно также постулировать необходимость персонализированного подхода к назначению антиагрегантов в течение первого года с целью повышения эффективности фармакотерапии ИМпST.

Заключение

Генотипы *1*2 и *1*3 полиморфного гена CYP2C19, ответственного за метаболизм клопидогрела, служат факторами риска неблагоприятного 12-месячного прогноза после перенесенного ИМпST, что выражается в увеличении частоты возникновения случаев повторного нефатального ИМ. В последующем влияние полиморфизма гена CYP2C19 на исходы нивелируется и не имеет ассоциативной связи с пятилетним прогнозом. Таким образом, для улучшения годового прогноза ИМпST необходим как можно более ранний персонализированный подход к выбору антиагрегантной терапии, основанный на результатах генетического анализа по полиморфному гену CYP2C19, поскольку именно в этот период вероятность неблагоприятного исхода наиболее высока.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

М.В. Солодун – разработка дизайна исследования, набор клинического материала, анализ и интерпретация результатов, написание и редактирование текста; С.C. Якушин – концепция и дизайн исследования, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; К.А. Мосейчук – набор клинического материала, анализ и интерпретация результатов; Е.В. Филиппов – концепция и дизайн статьи, редактирование текста. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

×

About the authors

Mariya V. Solodun

Ryazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: mariyasolodun@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0268-0612

MD, PhD, Assistant Professor, Chair of Polyclinic Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice

Russian Federation, 9 Vysokovol’tnaya ul., Ryazan, 390026

Sergey S. Yakushin

Ryazan State Medical University

Email: ssyakushin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1394-3791

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Hospital Therapy with a Course of Medical and Social Assessment

Russian Federation, 9 Vysokovol’tnaya ul., Ryazan, 390026

Kseniia A. Moseichuk

Ryazan State Medical University

Email: ka.moseychuk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4444-2439

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Polyclinic Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice

Russian Federation, 9 Vysokovol’tnaya ul., Ryazan, 390026

Evgenii V. Filippov

Ryazan State Medical University

Email: dr.philippov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7688-7176

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Department of Polyclinic Therapy, Preventive Medicine and General Medical Practice

Russian Federation, 9 Vysokovol’tnaya ul., Ryazan, 390026

References

  1. Canadian Cardiovascular Society; American Academy of Family Physicians; American College of Cardiology; American Heart Association, Antman EM, Hand M, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Halasyamani LK, Hochman JS, Krumholz HM, Lamas GA, Mullany CJ, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC Jr, Anbe DT, Kushner FG, Ornato JP, Pearle DL, Sloan MA, Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Halperin JL, Hunt SA, Lytle BW, Nishimura R, Page RL, Riegel B, Tarkington LG, Yancy CW. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2008;51(2):210–247. doi: 10.1016/j.jacc.2007.10.001.
  2. Shpektor AV, Vasilieva EYu. [Secondary prevention of myocardial infarction: state of art]. Creative Cardiology. 2014;(2):71–80. Russian.
  3. Joob B, Wiwanitkit V. CYP2C19*2 polymorphism and clopidogrel resistance. Arch Cardiol Mex. 2020;90(4):544. doi: 10.24875/ACM.20000396.
  4. Pereira NL, Rihal CS, So DYF, Rosenberg Y, Lennon RJ, Mathew V, Goodman SG, Weinshilboum RM, Wang L, Baudhuin LM, Lerman A, Hasan A, Iturriaga E, Fu YP, Geller N, Bailey K, Farkouh ME. Clopidogrel Pharmacogenetics. Circ Cardiovasc Interv. 2019;12(4):e007811. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811.
  5. Solodun MV, Aksent'ev SB, Nikiforov AA, Seleznev SV, Yakushin SS. Evaluation of the influence of genetic factors on long-term prognosis in patients with myocardial infarction. Clinical Pharmacology and Therapy. 2016;25(3):31–36. Russian.
  6. Solodun MV, Yakushin SS. Predictors of long-term prognosis of myocardial infarction: focus on the pharmacokinetics. The Russian Archives of Internal Medicine. 2016;6(2):51–54. Russian. doi: 10.20514/2226-6704-2016-6-2-51-54.
  7. Sibbing D, Stegherr J, Latz W, Koch W, Mehilli J, Dörrler K, Morath T, Schömig A, Kastrati A, von Beckerath N. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2009;30(8):916–922. doi: 10.1093/eurheartj/ehp041.
  8. Liu Y, Liu N, Li W, Shao H, Zhi H, Li J. Relationship of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene polymorphism with clopidogrel response variability and recurrent cardiovascular events in Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention. Pharmacology. 2013;91(3–4):165–172. doi: 10.1159/000346736.
  9. Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, Husted S, Katus H, Steg PG, Shah SH, Becker RC; PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010;376(9749):1320–1328. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61274-3.
  10. Harmsze AM, van Werkum JW, Ten Berg JM, Zwart B, Bouman HJ, Breet NJ, van 't Hof AW, Ruven HJ, Hackeng CM, Klungel OH, de Boer A, Deneer VH. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study. Eur Heart J. 2010;31(24):3046–3053. doi: 10.1093/eurheartj/ehq321.
  11. Gronich N, Lavi I, Lejbkowicz F, Pinchev M, Zoabi Y, Auriel E, Saliba W, Rennert G. Ischemic stroke and myocardial ischemia in clopidogrel users and the association with CYP2C19 loss-of-function homozygocity: a real-world study. Pharmacogenomics J. 2021;21(3):402–408. doi: 10.1038/s41397-021-00218-8.
  12. Zhang Y, Zhao X, Ye Y, Li Q, Zeng Y. Clinical Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention Over Time on the Basis of CYP2C19 Polymorphisms. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;79(2):183–191. doi: 10.1097/FJC.0000000000001164.
  13. Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, Hermanides RS, van 't Hof AWJ, van der Harst P, Barbato E, Morisco C, Tjon Joe Gin RM, Asselbergs FW, Mosterd A, Herrman JR, Dewilde WJM, Janssen PWA, Kelder JC, Postma MJ, de Boer A, Boersma C, Deneer VHM, Ten Berg JM. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med. 2019;381(17):1621–1631. doi: 10.1056/NEJMoa1907096.
  14. Al-Rubaish AM, Al-Muhanna FA, Alshehri AM, Al-Mansori MA, Alali RA, Khalil RM, Al-Faraidy KA, Cyrus C, Sulieman MM, Vatte C, Loza BL, Claassens DMF, Asselbergs FW, Al-Ali AK. Bedside testing of CYP2C19 vs. conventional clopidogrel treatment to guide antiplatelet therapy in ST-segment elevation myocardial infarction patients. Int J Cardiol. 2021;343:15–20. doi: 10.1016/j.ijcard.2021.08.051.

Copyright (c) Solodun M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies