Langerhans cell histiocytosis as a clonal disease of mononuclear phagocyte system

Full Text

Гистиоцитарные пролиферативные заболевания, или гистиоцитозы, представляют собой гетерогенную группу редких заболеваний, обусловленных патологической пролиферацией макрофагов, дендритных клеток или клеток, происходящих из моноцитов, в различных тканях и органах детей и взрослых [1].

Наиболее распространенный гистиоцитоз с относительно доброкачественным течением – гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ). Согласно современным представлениям, ГКЛ – редкое клональное заболевание системы моноцитов/макрофагов, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией и накоплением дендритных клеток CD1a⁺ / CD207⁺ в результате непрерывной иммунной стимуляции [1]. Несмотря на то что заболевание не считается злокачественным, необходимо принимать во внимание типичные для него поздние осложнения, которые нередко приводят к тяжелым последствиям, вплоть до инвалидизации [2].

Эпидемиология

ГКЛ встречается у пациентов всех возрастных групп [3] с пиком заболеваемости в возрасте от 1 года до 4 лет [3]. У детей заболеваемость ГКЛ колеблется от 2 до 9 случаев на 1 млн населения в год, при этом мальчики заболевают чаще (1,2:1–1,4:1) [4–6]. С возрастом количество заболевших значительно снижается: от 9 случаев на 1 млн здоровых детей первого года жизни до 0,7 случая на 1 млн у взрослых [5]. Преимущественный дебют в раннем детском возрасте породил гипотезу о наследственном характере ГКЛ [7], которая не подтвердилась. Так, в ходе анализа результатов исследования, проведенного в Дании, из 93 случаев ГКЛ у детей ни один не был классифицирован как семейный [8]. Таким образом, в настоящее время ГКЛ относят к ненаследуемым заболеваниям.

Классификация

Существует несколько классификаций гистиоцитарных заболеваний, основанных на клинической картине, патогенезе заболевания, морфологическом субстрате инфильтрата и других признаках. Наиболее удобна для клинического применения, на наш взгляд, классификация, предложенная в 2016 г. Международным обществом по изучению гистиоцитозов (Histiocyte Society). Авторы выделили 5 групп гистиоцитозов: “L” (гистиоцитоз клеток Лангерганса, англ. Langerhans-related histiocytoses); “С” (гистиоцитоз кожных и слизистых оболочек, англ. cutaneous and mucocutaneous histiocytoses); “M” (злокачественные гистиоцитозы, англ. malignant histiocytoses); “R” (болезнь Розаи – Дорфмана, англ. Rosai-Dorfman disease) и “H” (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и синдром активации макрофагов, англ. hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome) [1].

Помимо ГКЛ группа “L” включает в себя болезнь Эрдгейма – Честера, внекожную ювенильную ксантогранулему, смешанные ГКЛ и болезнь Эрдгейма – Честера. Ранее считалось, что данные формы гистиоцитоза не связаны патогенетически и не имеют клинических корреляций. Однако J. Haroche и соавт. показали, что почти в 20% случаев болезни Эрдгейма – Честера клиническая картина заболевания сходна с ГКЛ [9]. Кроме того, оба заболевания имеют мутации клона, связанные с генами МАРК-пути, более чем в 80% случаев [9]. В группу “C” входят ювенильная ксантогранулема, ксантогранулема у взрослых, солитарная ретикулогистиоцитома, доброкачественный цефальный гистиоцитоз, генерализованный эруптивный гистиоцитоз, прогрессирующий нодулярный гистиоцитоз, диссеминированная ксантома, кожная форма болезни Розаи – Дорфмана, некробиотическая ксантогранулема, мультицентрический ретикулогистиоцитоз и кожные недифференцированные гистиоцитозы. Группа “M” представлена гистиоцитарной саркомой, саркомой индетерминантных клеток, саркомой Лангерганса, саркомой фолликулярных дендритных клеток. Группа “R” включает внекожную форму болезни Розаи – Дорфмана, ГКЛ недифференцированный. Группу “H” объединяет гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и синдром активации макрофагов. Данная классификация позволяет существенно перегруппировать известные нозологии, исходя из общности патогенеза и гистогенеза, что в значительной степени меняет и лечебно-диагностическую тактику специалистов.

Классификация ГКЛ, предложенная в 2016 г. Histiocyte Society, построена по принципу анализа распространенности патологического процесса, с учетом того, какие органы или системы органов вовлечены в патологический процесс, и степени их вовлеченности [1]. Выделяют 2 основные формы: моноорганную/ограниченную – поражение 1 органа или 1 системы органов (англ. single-system) и полиорганную/распространенную – поражение 2 органов / систем органов и более (англ. multisystem) [3]. При каждой из этих форм могут поражаться любые органы, но в клинической ситуации распространенной формы заболевания особое диагностическое значение приобретают органы системы гемопоэза, центральная нервная система (ЦНС), печень и сердце. Они объединены термином «органы высокого риска», и их поражение должно настораживать специалистов в плане неблагоприятного прогноза; в этом случае необходимо пересматривать дальнейшую тактику ведения пациента [3, 10]. Оправдано также введение понятия «особые локусы» (англ. special sites), включающего кости позвоночника, черепа (глазница, сосцевидный отросток, клиновидная кость или височные кости), поскольку даже при их однофокальном поражении вследствие непосредственной близости жизненно важных анатомических структур рекомендовано избегать местного лечения и подбирать схему системной терапии. Данная классификация позволяет прогнозировать тяжесть течения и исход заболевания, которые в большей степени зависят не от мультисистемности или моноорганности патологического процесса, а от вовлечения в патологический процесс органов высокого риска или особых локусов и степени их вовлеченности.

Классификация Histiocyte Society 2016 г. является общепринятой. Большинство специалистов в России также принимают во внимание иную классификацию, по которой в номенклатуре ГКЛ рассматриваются три отдельных заболевания: эозинофильная гранулема, болезнь Абта – Леттерера – Сиве и болезнь Хэнда – Шуллера – Кристиана. Эти две классификации могут быть сопоставлены следующим образом: эозинофильная гранулема соответствует ограниченной форме заболевания, болезнь Абта – Леттерера – Сиве – распространенной форме заболевания с вовлечением органов риска, а болезнь Хэнда – Шуллера – Кристиана – так же распространенной форме заболевания, но без вовлечения органов риска.

Этиология и патогенез

Представления об этиопатогенезе ГКЛ значительно менялись в течение всего периода его изучения. Среди факторов риска данного заболевания наиболее обсуждаемыми были рентгеновское облучение, контакт с химическими веществами-растворителями, гемотрансфузии в детском возрасте, инфекционные болезни в неонатальном или детском периодах и ряд других [11, 12]. Некоторое время проводился поиск потенциального инфекционного агента, видимо, в связи с наличием выраженного реактивного воспаления в очагах, но никаких признаков персистенции, к примеру, цитомегаловируса или вируса Эпштейна – Барр, обнаружено не было, и данная гипотеза была отклонена [13].

Сегодня не вызывает сомнений неопластическая природа ГКЛ, при этом его относят к «спонтанным» пролиферативным процессам, при которых первая мутация, определяющая инициацию клетки и формирование опухолевого клона, – случайное событие. Такой прогресс в понимании механизма развития патологического процесса при ГКЛ был достигнут в основном благодаря использованию методов молекулярной генетики: стало ясно, что при ГКЛ патологические клетки, обнаруживаемые в биоптатах, имеют клональную природу [14] и что эти клетки миелоидного происхождения [15]. G. Badalian-Very и соавт. описали миссенс-мутацию в онкогене BRAF, выявляемую примерно в 57% случаев ГКЛ в патологических клетках [16]. Высокая встречаемость мутации BRAF-V600E была впоследствии подтверждена несколькими независимыми когортными исследованиями [17, 18].

Ген BRAF кодирует серин-треонин-протеинкиназу B-Raf, которая активирует сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (МАПК; англ. mitogen-activated protein kinase, MAPK, или Ras → Raf → MEK → ERK). Сигнальный путь МАPК регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток посредством передачи внеклеточных сигналов различным ядерным, цитоплазматическим и мембранносвязанным рецепторам [19, 20]. Соответственно, следствием патологической активации МАPК-пути при ГКЛ становится неконтролируемая дифференцировка и пролиферация дендритных клеток.

Описанные процессы, по видимому, могут быть универсальными в масштабах организма, что получило подтверждение на достаточно массивных выборках пациентов: для идентификации клеток-предшественников у 100 пациентов с ГКЛ и выявленной BRAF- V600E мутацией в очагах было проведено исследование, направленное на определение данной мутации и в мононуклеарных клетках периферической крови. По результатам исследования у всех 100 пациентов с ГКЛ с вовлечением органов высокого риска подтвердили наличие мутации BRAF-V600E в моноцитах крови. И наоборот, у пациентов с ограниченной формой болезни отсутствовали мононуклеары с BRAF-V600E мутациями, а у пациентов с мультисистемной формой заболевания без поражения органов высокого риска они отмечались в небольшом проценте случаев [17]. При последующем анализе клона циркулирующих клеток у всех пациентов с ГКЛ тяжелого течения также идентифицировали мутации BRAF-V600E в CD14⁺ и миелоидных дендритных клеток CD11c⁺ [21].

Еще более интересное наблюдение сделали M.L. Berres и соавт.: им удалось обнаружить мутацию BRAF-V600E у CD11c⁺/CD14⁺, полученных при биопсии костного мозга у пациентов с диагнозом ГКЛ тяжелого течения [17].

Как выяснилось впоследствии, активация МАPК-пути возможна не только при мутации BRAF-V600E. R. Chakraborty и соавт. выявили повторяющиеся мутации MAP2K1, кодирующего MEK1, в 33–50% случаев ГКЛ, в которых BRAF не был мутирован. По мере продолжения поисков дополнительных возможных вариантов активации МАPК появилось сообщение R. Chakraborty и соавт. о мутациях ARAF и ERBB3, также приводящих к задействованию пути МАРК [22]. В ходе этого исследования установлено, что степень фосфорилирования ERK остается высокой у пациентов с ГКЛ, даже если у них не выявлены мутации BRAF-V600E, MAP2K1 и др.

Ключевая роль патологической активации сигнального MAPK-пути в патогенезе ГКЛ не вызывает сомнений. Почему же при одинаковых мутациях столь разнятся клинические проявления и характер течения заболевания? Этим вопросом задались K.P.H. Lim и соавт.: в своем исследовании ученые установили зависимость тяжести проявлений ГКЛ от стадии дифференцировки миелоидной клетки [15]. Чем более дифференцирована клетка-предшественник в момент возникновения мутации, тем менее серьезные проявления заболевания наблюдаются у пациента [15, 17, 20, 23]. Авторы указывают, что при мутации гена МАРК в гемопоэтических стволовых клетках в костном мозге наиболее вероятно возникновение мультисистемного поражения с вовлечением органов высокого риска. При мутации в клетках-предшественниках дендритных клеток в кровяном русле также стоит ожидать развития мультисистемного ГКЛ, но без вовлечения органов высокого риска.

Описанные выше изменения определяют первый этап патогенеза заболевания с формированием неопластического субстрата, на фоне чего наблюдается дальнейшее развитие патологического процесса.

Известно, что при ГКЛ за пролиферацией дендритных клеток и миграцией их в очаги поражения следует формирование специфических воспалительных инфильтратов, рост которых приводит к проявлению симптомов заболевания [24]. Другими словами, необходимо понимать, что в очагах помимо неопластических процессов происходит активация Т-лимфоцитов патологическими дендритными клетками и развитие воспаления [25]. В составе данных инфильтратов часто оказывается значительное число клеток CD1a⁺/CD207⁺ (8% от общего числа), а также эозинофилов, макрофагов, лимфоцитов, регуляторных Т-клеток. При этом дендритные клетки экспрессируют в большом количестве костимуляторные молекулы Т-клеток и провоспалительные цитокины [26, 27].

Современное представление о патогенезе ГКЛ позволило определить точку приложения таргетной терапии – клетки с мутацией BRAF-V600E. Основной задачей выступает блокада сигнального пути МАРК в патологических дендритных клетках, и к препаратам с таким механизмом действия относятся вемурафениб (способен ингибировать прицельно протеинкиназу BRAF), кобиметиниб (ингибирует МЕК1/2), дабрафениб (конкурентно ингибирует RAF-киназу) [10].

Тем не менее по-прежнему сохраняется актуальность дальнейшего изучения патогенеза для нахождения новых терапевтических мишеней. Поиск направлен на альтернативные способы активации пути МАРК (ведь он задействован в 100% случаев ГКЛ, но мутации – BRAF-V600E, MAP2K1 и др. – выявляются лишь в 80%), а также на препараты, применение которых было бы возможно и при других видах мутаций, приводящих к активации МАРК-пути.

Клиническая картина

Для ГКЛ характерно многообразие клинических проявлений, которые зависят от пораженных органов и степени их поражения. При ограниченной форме заболевания возможно спонтанное выздоровление, в тяжелых случаях часто наблюдается неуклонно быстрое прогрессирование вплоть до летального исхода [28].

Несмотря на вероятность поражения любого органа, можно выделить наиболее частые локализации очагов: кости позвоночника и черепа (60%), легкие (50%), кожный покров (15%), гипофиз/гипоталамус (10%) и лимфатические узлы (5%) [29].

Эозинофильная гранулема (болезнь Таратынова, ограниченная форма) – доброкачественная форма ГКЛ, при которой, как правило, выявляются остеолитические очаги в плоских (более 50% случаев) [30, 31] или длинных трубчатых костях скелета. Предполагают, что участки остеолизиса формируются за счет повышенного образования остеокластов, а также гигантских остеокластоподобных многоядерных клеток, которые обнаруживаются в очагах поражения костной ткани в количестве, значительно превышающем норму. Повышенную активность данных клеток можно объяснить высокой концентрацией лигандов рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), а также интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-aльфа. Большинство патологических клеток CD1a⁺ и Т-лимфоцитов, окружающих патологические дендритные клетки, экспрессируют RANKL, что играет ключевую роль в резорбции костной ткани.

Чаще болеют молодые люди и дети, пик заболеваемости приходится между 5 и 10 годами. Эозинофильная гранулема составляет 70–80% от всех случаев ГКЛ у детей [32, 33].

При этой форме достаточно редко поражаются кожа и слизистые оболочки, также имеются единичные описания поражений легких у детей (менее 1% случаев) [34, 35]. Одиночные очаги в костях при ГКЛ встречаются значительно чаще, чем множественные [36]. Наблюдается схожесть поражения костной ткани у детей с ГКЛ с таковым у взрослых при множественной миеломе (характерно преобладание деструктивных поражений в осевом скелете). К наиболее частым симптомам при поражении костей у пациентов с ГКЛ относятся боль, отек над местом повреждения, нередко возникают патологические переломы, но не исключено и бессимптомное течение. Если очаги ГКЛ локализуются в области височной кости, симптомы могут имитировать воспаление среднего уха или сосцевидного отростка, сопровождаясь тугоухостью, вплоть до полной глухоты [30, 33, 36]. Инфильтраты в области верхней и нижней челюстей вызывают патологическую подвижность зубов вследствие деминерализации костей и трудно поддающегося лечению гингивита («синдром слабых зубов») [33, 36]. Патологические переломы верхней или нижней челюсти также весьма распространенный характерный симптом ГКЛ.

Кожные высыпания неспецифичны и наблюдаются при многоочаговом поражении. Обычно высыпания характеризуются возникновением множества папулезных элементов в ретроаурикулярной и перианальной областях. Достаточно часто младенцам ошибочно устанавливают диагноз себорейного дерматита из-за схожести клинической картины. Течение заболевания хроническое, иногда возможна спонтанная ремиссия. Переход в распространенную форму происходит редко. Прогноз благоприятный, частота рецидивов после успешного лечения составляет 16% [33, 37].

Болезнь Абта – Леттерера – Сиве (распространенная форма заболевания с вовлечением органов риска) преимущественно развивается у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев, чаще у мальчиков (м/ж = 2:1) [33]. Однако случаи заболевания были описаны во всех возрастных группах, даже у пожилых людей. Наиболее неблагоприятный прогноз у детей в возрасте до 2 лет: в этой группе без лечения уровень смертности может достигать 50%. Заболевание начинается остро, характерно молниеносное течение.

С особым вниманием следует относиться к поражению ЦНС при ГКЛ: помимо необратимого несахарного диабета вследствие формирования специфических инфильтратов в гипоталамо-гипофизарной системе возможно также развитие нейродегенеративного процесса [38, 39]. Это приводит к серьезным инвалидизирующим осложнениям, например, к задержке развития у детей, психомоторным нарушениям в связи с поражением мозжечка и др. Кроме того, возрастает риск смертельного исхода, поскольку инфильтраты или дегенеративный процесс могут возникнуть в стволе головного мозга [40].

На коже отмечаются эритематозно-сквамозные, напоминающие распространенный себорейный дерматит, и эрозивные высыпания, локализованные преимущественно на голове и в крупных складках (рис. 1). В тяжелых случаях высыпания на коже приобретают генерализованный характер, наблюдаются петехиальные кровоизлияния (рис. 2), при этом поражение ладоней и подошв служит неблагоприятным прогностическим признаком [37, 41]. Высыпания также могут быть представлены папулами, в центре которых формируется некроз (рис. 3). Элементы склонны к слиянию, на их поверхности отмечаются плотные серебристо-желтые чешуйки и/или корки, нередко с геморрагическим компонентом. При отторжении корочек обнажаются язвенные дефекты [42].

 

Рис. 1. Ребенок 2 месяцев c диагнозом гистиоцитоза из клеток Лангерганса (болезнь Абта – Леттерера – Сиве). Status localis: патологический кожный процесс островоспалительного характера, симметричный, локализован на волосистой части головы и представлен множественными розовыми папулами, поверхность которых покрыта обильными желтыми корками. В центре ряда папул формируются некрозы с геморрагическим компонентом (из личного архива А.В. Молочкова)

 

Рис. 2. Ребенок 2 месяцев c диагнозом гистиоцитоза из клеток Лангерганса (болезнь Абта – Леттерера – Сиве). Status localis: патологический кожный процесс носит островоспалительный характер, распространенный, симметричный, локализован на волосистой части головы, коже туловища, ягодиц, ладонях и стопах, в паховых и подмышечных складках. Высыпания представлены множественными розово-красными лентикулярными папулами, сливающимися в области ягодиц, паховых и подмышечных складках. Поверхность папул в области туловища покрыта обильными желтыми корками с геморрагическим компонентом (из личного архива А.В. Молочкова)

 

Рис. 3. Ребенок 2 месяцев c диагнозом гистиоцитоза из клеток Лангерганса (болезнь Абта – Леттерера – Сиве). Status localis: патологический кожный процесс распространенный, симметричный, носит островоспалительный характер, локализован на коже волосистой части головы, туловища, ягодиц, ладонях и стопах, в паховых и подмышечных складках. Высыпания в области подмышечных впадин представлены вегетирующими, мацерированными, эрозированными бляшками, сливающимися пустулезными элементами (из личного архива А.В. Молочкова)

 

Летальные исходы чаще всего связаны с развитием дистресс-синдрома при поражении легких, с острой печеночной недостаточностью при поражении печени, инфильтрацией ствола головного мозга, кровотечениями при поражении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Если при первичном обращении пациента выявляется изолированное поражение кожи, необходимо наблюдать за ним в динамике, так как изменения во внутренних органах нередко происходят намного позже. На данный момент нельзя утверждать, что изолированное поражение кожного покрова исключает вовлечение в патологический процесс внутренних органов, даже при многолетнем благоприятном течении патологического процесса, о чем сообщили G. Tuysuz и соавт. в отчете о 25-летнем наблюдении пациентов с диагнозом ГКЛ [43].

У пациентов с поражением легких может развиться непродуктивный кашель, одышка, боль в области грудной клетки и/или спонтанные рецидивирующие пневмотораксы [35]. Могут поражаться органы риска: ЦНС, костный мозг, щитовидная железа, кости, печень, селезенка. Поражение ЖКТ у детей с данной формой ГКЛ встречается редко, но также ассоциируется с плохим прогнозом [44], проявляется рвотой, болью в животе, трудно купируемой диареей, потерей веса, меленой, в крайне тяжелых случаях может осложниться перфорацией стенок кишечника [45].

В 10% случаев при данной форме ГКЛ наблюдается летальный исход, у трети детей – регресс заболевания, а у остальных – волнообразное течение (в регрессировавших на фоне лечения очагах спустя некоторое время возникает реактивация процесса или образуются новые инфильтраты в других локализациях).

Примерно у половины пациентов формируются отдаленные осложнения, связанные с нервной, гепатобилиарной, гипоталамо-гипофизарной, опорно-двигательной и другими системами, которые могут беспокоить пациента даже спустя 10 лет от момента установления диагноза ГКЛ. Риск возникновения рецидива заболевания составляет приблизительно 30%, реактивация процесса возможна после 2 лет клинической ремиссии [46].

При болезни Хэнда – Шуллера – Кристиана (распространенная форма заболевания без вовлечения органов риска) первые признаки возникают в детском возрасте (чаще от 2 до 6 лет), но заболевание может встречаться во всех возрастных группах [37].

Полиморфное поражение кожи наблюдается примерно в 30% случаев. Патологический кожный процесс представлен эритематозно-папулезными высыпаниями с желтовато-коричневым оттенком. Характерная локализация сыпи – область волосистой части головы и грудины, межлопаточная область. Высыпания могут также располагаться в крупных складках, где отмечают узловатые элементы с изъязвлением на поверхности. Описаны случаи поражения слизистых оболочек ротовой полости и кожи промежности. Реже заболевание выражено диссеминированными эритематозно-сквамозными папулами, похожими на проявления болезни Абта – Леттерера – Сиве, но в меньшем количестве и без геморрагического компонента. После разрешения элементов сыпи могут образовываться поствоспалительные рубцы [37, 41].

Вовлечение в процесс внутренних органов чаще всего описывается классической триадой: несахарный диабет, связанный со специфическим поражением гипоталамо-гипофизарной системы, остеолитические дефекты кости и экзофтальм. Увеличение в размере патологических инфильтратов гипоталамо-гипофизарной системы и в костях турецкого седла приводит к развитию несахарного диабета, клинически сопровождающегося полиурией и полидипсией. Несахарный диабет – распространенное (до 50% случаев) и потенциально необратимое явление при болезни Хэнда – Шуллера – Кристиана. Манифестация его может произойти спустя годы после или за несколько лет до установления диагноза [37, 41, 47, 48]. Экзофтальм наблюдается приблизительно у 10% пациентов и возникает вследствие поражения костей черепа, а именно периорбитальной области, которое может сопровождаться нарушением зрения вплоть до его полной потери (рис. 4) [30, 41, 46]. Поражение костей наблюдается у 80% пациентов с данной формой заболевания, у трети пациентов мишенью становятся легкие. В процесс могут вовлекаться ребра, лопатки, кости таза. Прогноз более благоприятный, чем при болезни Абта – Леттерера – Сиве, однако, поскольку поражение глазничных, височных, сосцевидных костей ассоциировано с высоким риском развития дегенеративного процесса в ЦНС, стандартной тактикой должно быть длительное динамическое наблюдение (например, при помощи магнитно-резонансного томографического исследования головного мозга) [39].

 

Рис. 4. Ребенок 2,3 года с диагнозом гистиоцитоза из клеток Лангерганса (болезнь Хэнда – Шуллера – Кристиана). Наблюдается формирующийся правосторонний экзофтальм (из личного архива А.В. Молочкова)

 

Диагностика

Установка диагноза ГКЛ нередко сопряжена со значительными трудностями вследствие разнообразной клинической картины и отсутствия международных общепринятых алгоритмов диагностики. Заподозрить ГКЛ следует при выявлении жалоб на боли в костях и жалоб, характерных для несахарного диабета, а также при возникновении характерной сыпи [29]. Золотым стандартом диагностики признано гистологическое исследование патологического очага с иммуногистохимией. Идентификация характерных клеток и наличие маркеров, таких как CD1a и/или CD207 (Langerin), позволяют верифицировать диагноз ГКЛ [23]. Кроме того, в биопсийном материале возможно определение генетической мутации V600Е гена BRAF методом полимеразной цепной реакции [29]. В ряде случаев рекомендуется позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой для определения оптимального (с точки зрения информативности и безопасности) места взятия биопсии.

Рекомендуемые лабораторные исследования включают общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмму, общий анализ мочи. Минимальные требования к инструментальным методам исследования – ультразвуковое исследование органов брюшной полости (особое внимание уделяют размеру и структуре печени и селезенки, оценивают брюшные лимфатические узлы), рентген органов грудной клетки, обзорная рентгенография скелета. Применение дополнительных лабораторных и инструментальных методов диагностики рекомендуется после определения показаний к ним (например, оценка эндокринного статуса и магнитно-резонансная томография головного мозга у пациентов с полиурией и полидипсией) [29].

Лечение и возможность применения таргетной терапии

Сегодня не существует международного стандартизированного подхода к терапии пациентов с ГКЛ. Активно применяются следующие схемы:

1. При лечении ограниченного поражения кожного покрова назначаются топические глюкокортикостероиды (ГКС) как препараты первой линии, при диффузном поражении – cистемные ГКС (преднизолон) с винбластином (12 месяцев) [46]. В случае неэффективности препаратов первой линии используют препараты второй линии: метотрексат, 6-меркаптопурин, азатиоприн, талидомид, кладрибин, цитарабин. Возможно назначение ПУВА-терапии, что следует из большого количества сообщений о ее высокой эффективности при рефрактерной форме ГКЛ. При возникшем рецидиве возможно повторное применение ПУВА-терапии. Однако применение ПУВА-терапии имеет ограничения: продолжительность лечения детей старшего возраста сокращена, а детям в возрасте до 12 лет данная терапия вовсе противопоказана из-за большого количества наблюдаемых побочных эффектов.
2. В случае ограниченного поражения костной системы возможны несколько видов деструкции очагов: хирургическое иссечение или применение мехлорэтамина, имихимода и фотодинамической терапии [46]. Если имеются единичные поражения 1 кости, проводят кюретаж с последующим введением кортикостероидов внутрь очага, при количестве очагов более 3 в нескольких костях рекомендуется назначение ГКС с винбластином в качестве системной терапии.
3. Изолированное поражение легких у пациентов с ГКЛ принято лечить системными ГКС (преднизолон). Есть данные об отсутствии рецидивов в течение двухлетнего периода наблюдения после лечения системными ГКС [49]. Кроме того, при резистентных формах ГКЛ оправдано назначение метотрексата, применение которого приводило к полному разрешению высыпаний через 2 месяца от начала терапии. Обращает на себя внимание возможность одновременного применения метотрексата и преднизолона у детей: при данной тактике отмечена хорошая переносимость терапии. Отметим также, что у взрослых после терапии азатиоприном наблюдали 14-месячный безрецидивный период. Лечение производными витамина А (изотретиноин, ацитретин) в течение 8 месяцев тоже показало отсутствие рецидивов в течение 5-летнего наблюдения [49].
4. При мультисистемной форме заболевания отдают предпочтение винбластину или преднизолону, минимальный курс составляет 12 месяцев. В случае недостаточной эффективности пациентам низкого риска могут быть назначены кладрибин, цитарабин и клофарабин в качестве монотерапии либо в комбинации, пациентам высокого риска – комбинация кладрибина и цитарабина, а также трансплантация стволовых гемопоэтических клеток [49]. Ингибиторы фактора некроза опухоли-aльфа и анти-CD1a антитела В пока не вошли в широкую практику, хотя и имеются немногочисленные сообщения об их успешном применении [49].

Ввиду изменений в представлениях о патогенезе заболевания было выдвинуто предположение о возможности применения таргетной терапии ГКЛ. В ряде исследований было показано, что мутация BRAF-V600E связана с более высоким риском развития рефрактерного и рецидивирующего ГКЛ у пациентов как с ограниченной, так и с распространенной формой заболевания. Например, пациенты с BRAF-мутацией имеют более низкую частоту ответа на терапию первой линии винбластином/преднизолоном (78% против 97%) [46]. Учитывая тот факт, что гиперактивация пути MAPK была обнаружена во всех случаях ГКЛ, независимо от выявленных мутаций, таргетная терапия направлена на подавление сигнального пути митоген-активирующей протеинкиназы. В настоящее время на различных этапах исследований находятся следующие таргетные препараты: вемурафениб, дабрафениб (ингибиторы BRAF), траметиниб, кобиметиниб (ингибиторы MEK), сорафениб (ингибитор ARAF). Генно-инженерная биологическая терапия должна быть высокоиндивидуализированной, поскольку мутации BRAF могут быть представлены различными вариантами, а не только BRAF-V600E [46]. Эффективность генно-инженерной биологической терапии в лечении ГКЛ пока оценить сложно, так как исследования ограничены и проводились в основном у взрослых пациентов [46]. Недавнее международное исследование вемурафениба с участием 54 педиатрических пациентов с рефрактерным мультисистемным ГКЛ показало 100% общий ответ (полный ответ в 70% и частичный – в 30% случаев), полученный после 8 недель монотерапии вемурафенибом (20 мг/кг/день). Однако у 80% пациентов после отмены вемурафениба возникла реактивация ГКЛ. Повторное введение препарата было эффективным у 75% реактивированных пациентов [50]. В предыдущих исследованиях вемурафениба также отмечено, что хотя пациенты достигли отличных показателей ответа, после отмены препарата наблюдались частые рецидивы [51, 52]. Дабрафениб – еще один вариант лечения рефрактерного ГКЛ с высоким риском. Данный препарат представляет собой селективный ингибитор киназы BRAF; как сообщается, он характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с вемурафенибом [53]. По данным педиатрического исследования, проведенного в Китае с участием 20 пациентов, у которых была диагностирована рефрактерная форма ГКЛ, общий уровень объективного ответа на монотерапию дабрафенибом составил 65%, а общий уровень контроля заболевания – 75% [54]. Стоит также учитывать тот факт, что при отмене препарата у многих пациентов возникают рецидивы. В связи с этим актуально проведение проспективных исследований, результаты которые ответят на вопросы об оптимальной продолжительности цитостатической таргетной терапии и ее комбинациях с другими методами лечения.

Заключение

Эволюция представлений об этиопатогенезе ГКЛ позволила значительно расширить спектр подходов к диагностике ГКЛ. Несмотря на сохраняющуюся роль морфологических исследований как верифицирующего метода, определение мононуклеарных клеток с характерными мутациями в патологических очагах или периферической крови существенно облегчает установление диагноза при стертой клинической картине или неоднозначных результатах других методов исследований. Необходимо отметить, что молекулярно-генетические исследования за счет своей простоты и невысокой стоимости могут рассматриваться как скрининговые методы и при внедрении в рутинную клиническую практику позволят значительно расширить охват обследуемых пациентов, входящих в группы риска. Своевременное установление диагноза при ГКЛ – одна из важнейших клинических задач с учетом того, что даже при невыраженной симптоматике заболевания, существующего продолжительное время, прогноз может быть неблагоприятным как относительно характера течения ГКЛ, так и формирования необратимых отдаленных осложнений и риска смертельного исхода.

Наряду с расширением диагностических возможностей, новые данные о патогенезе заболевания позволили определить точки приложения таргетной терапии. Такие препараты, как вемурафениб, дабрафениб, траметиниб превосходят по эффективности системные ГКС, классически применяющиеся при ГКЛ, при этом обладают меньшей токсичностью, что особенно важно для пациентов детского возраста. Препараты могут применяться как основа терапии или использоваться как вторая или третья линия при неэффективности традиционных методов лечения.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Е.Ф. Хынку, М.К. Монаенкова – поиск и анализ литературы, обработка исходного материала, написание текста; О.Б. Тамразова А.В. Молочков – редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; А.В. Таганов – анализ литературы, написание текста, оформление рисунков; М.А. Гуреева и Г.Э. Баграмова – концепция и дизайн статьи, редактирование текста. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Evgeniy F. Khynku

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Email: khynky_ev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4368-8469

Junior Research Fellow, Department of Dermatovenereology and Dermato-Oncology

Russian Federation, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110

Maria K. Monaenkova

Peoples' Friendship University of Russia

Email: marymona@yandex.com
ORCID iD: 0000-0001-8479-1978

Attending Physician, Chair of Dermatovenereology with a Course of Cosmetology, Continuous Medical Education Faculty

Russian Federation, ul. Miklukho-Maklaya 6, Moscow, 117198

Olga B. Tamrazova

Peoples' Friendship University of Russia

Email: anait_tamrazova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3261-6718

MD, PhD, Professor, Chair of Dermatovenereology with a Course of Cosmetology, Continuous Medical Education Faculty

Russian Federation, ul. Miklukho-Maklaya 6, Moscow, 117198

Alexey V. Taganov

Peoples' Friendship University of Russia

Email: matis87177@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5056-374X

MD, PhD, Professor, Chair of Dermatovenereology with a Course of Cosmetology, Continuous Medical Education Faculty

Russian Federation, ul. Miklukho-Maklaya 6, Moscow, 117198

Мarina А. Gureeva

Peoples' Friendship University of Russia

Email: marina.gureeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8212-6210

Assistant Professor, Head of Teaching Department, Chair of Dermatovenereology with a Course of Cosmetology, Continuous Medical Education Faculty

Russian Federation, ul. Miklukho-Maklaya 6, Moscow, 117198

Gayane E. Bagramova

Peoples' Friendship University of Russia

Email: khynky_ev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4615-7356

MD, PhD, Professor, Chair of Dermatovenereology with a Course of Cosmetology, Continuous Medical Education Faculty

Russian Federation, ul. Miklukho-Maklaya 6, Moscow, 117198

Anton V. Molochkov

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); Peoples' Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: antmd@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6456-998X

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Dermatovenereology and Dermato-Oncology, Postgraduate Training Faculty; Head of Chair of Dermatovenereology with a Course of Cosmetology, Continuous Medical Education Faculty

Russian Federation, ul. Shchepkina 61/2, Moscow, 129110; ul. Miklukho-Maklaya 6, Moscow, 117198

References

Supplementary files