Pegylated interferon in the treatment of chronic delta hepatitis: the experience from real-world clinical practice

Full Text

Вирус гепатита дельта (ВГD) – вирус-сателлит, которому для формирования инфекционной вирусной частицы необходим поверхностный белок вируса гепатита В (ВГB) [1]. По этой причине заражение ВГD представляет собой коинфекцию или, при последовательном заражении, суперинфекцию с ВГB. По усредненным оценкам, ВГD инфицированы около 4,5% больных хроническим гепатитом В, что составляет примерно 15–20 млн. больных хроническим гепатитом D (ХГD) в мире [2]. В распространенности инфекции ВГD имеются выраженные региональные различия: к высокоэндемичным территориям относятся страны Средиземноморья и Ближнего Востока, Центральной Азии, Африки, а также регион Амазонии [3]. В Российской Федерации коинфекция ВГD широко распространена в Республиках Саха (Якутия) и Тыва, в то время как на европейской части страны это относительно редкое явление [4, 5].

ХГD – наиболее тяжелое заболевание печени вирусной природы, связанное с высоким риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [6]. Отсутствие в жизненном цикле ВГD мишеней для ингибиторов функции вирусных белков-ферментов крайне ограничивает возможности противовирусной терапии ХГD. До недавнего времени пегилированный интерферон альфа (Пег-ИФН-α) был единственным препаратом, одобренным во всем мире для лечения ХГD, хотя, по данным литературы, частота эрадикации ВГD при интерферонотерапии составляет не более 35% [7]. Новый препарат, блокатор входа вируса в клетку – булевиртид – представляется, по данным клинических исследований и первых публикаций, отражающих реальную клиническую практику, перспективным для снижения виремии ВГD, достижения биохимического и вирусологического ответов и улучшения долгосрочного прогноза [8]. Однако конечная точка продолжительности применения булевиртида еще не определена, при этом лучшие результаты этот препарат показывает при комбинированном применении с Пег-ИФН-α [9]. Несмотря на то что с 2019 г. булевиртид зарегистрирован в Российской Федерации [10], его ограниченная доступность и высокая стоимость делают Пег-ИФН-α зачастую безальтернативным препаратом для лечения ХГD.

Актуальность проблемы ХГD для Республики Дагестан определяется эндемичностью заболевания – высокой частотой выявления анти-ВГD (15%) среди инфицированных ВГB пациентов, превышающей средний показатель в европейской части Российской Федерации, равный 5%. В Дагестане ХГD поражены преимущественно лица трудоспособного возраста (мужчины от 25 до 45 лет), при этом инфекция продолжает распространяться, в том числе в более молодых возрастных группах, вследствие внутрисемейного инфицирования и недостаточного охвата вакцинацией против гепатита В из-за отказов от прививок. Как и в Российской Федерации в целом, до 2022 г. Пег-ИФН-α оставался ведущей стратегией лечения ХГD, применяемой в Дагестане. Данные об эффективности интерферонотерапии ХГD в регионе до настоящего времени отсутствовали. Вместе с тем известно, что эффективность Пег-ИФН-α при лечении хронических вирусных гепатитов может варьировать в разных регионах мира и в разных этнических группах.

Широкая распространенность инфекции ВГD и ограниченный выбор терапевтических возможностей определили необходимость анализа накопленного опыта проведения интерферонотерапии ХГD в Республике Дагестан для дальнейшего выбора возможных схем лечения, в том числе с применением булевиртида. Целью данного исследования была оценка эффективности Пег-ИФН-α у пациентов с ХГD в реальной клинической практике.

Материал и методы

В ходе ретроспективного исследования были проанализированы результаты применения Пег-ИФН-α у 34 пациентов с ХГD со стадиями тяжелого фиброза 3 и компенсированного цирроза 4, из них доля лиц со стадией фиброза 3 составила 41% (14/34), а со стадией 4-59% (20/34). Все пациенты наблюдались в ГБУ РД «Республиканский центр инфекционных болезней, профилактики и борьбы со СПИД им. С. М. Магомедова» (г. Махачкала) в 2014-2018 гг. Все сведения о пациентах были получены из регистра больных ХГD, ведущегося в данном центре. При проведении исследования от всех пациентов было получено информированное согласие, включающее разрешение на передачу персональных данных. В исследование не включались пациенты с циррозом печени в исходе хронической инфекции ВГD в стадии декомпенсации, а также пациенты с другими хроническими заболеваниями печени (аутоиммунными, алкогольными и др.). На протяжении 48 недель 11 пациентов получали Пег-ИФН-α-2а в дозе 90-180 мкг 1 раз в неделю, 23 пациента – цепэгинтерферон альфа-2b в дозе 90-100 мкг 1 раз в неделю. Учитывая, что обе формы Пег-ИФН-α имеют сходные показатели эффективности [11], две подгруппы пациентов были объединены для дальнейшего анализа.

На этапе установления диагноза всем пациентам определяли антитела к ВГD (анти-ВГD), РНК ВГD и ДНК ВГD в сыворотке крови. В процессе лечения оценивались: 1) вирусологический ответ (частота снижения уровня РНК ВГD более 2 lg от исходного уровня); 2) биохимический ответ (снижение активности или частота нормализации уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)); 3) динамика плотности печени при эластометрии; 4) безопасность и переносимость лечения (серьезные нежелательные явления, нежелательные явления тяжелой и умеренной степени, случаи отмены лечения или ухудшения функции печени).

Перед началом противовирусной терапии (ПВТ), на протяжении курса лечения, а также через 48 недель после ее окончания проводился комплекс клинико-лабораторных исследований, включавший в себя общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, оценку функции щитовидной железы (определение гормонов – тиреотропного гормона, свободного трийодтиронина, свободного тироксина, антител к тиреопероксидазе, а также проведение ультразвукового исследования), анализ крови на аутоантитела (антинуклеарные антитела, антимитохондриальные антитела, антигладкомышечные антитела, антитела к микросомам печени и почек) и ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной зоны. Данные исследования выполнялись до начала терапии, на 12, 24 и 48-й неделях ПВТ и через 48 недель после окончания терапии.

Количественное определение РНК ВГD выполняли до начала терапии, в недели 12, 24 и 48, а также через 48 недель по окончании терапии. Исследование АЛТ выполняли в те же временные точки, кроме 12-й недели терапии. Фиброэластометрию печени проводили до начала терапии, а также на 24 и 48-й ее неделях.

Анти-ВГD выявляли методом иммуноферментного анализа с помощью набора «Вектогеп D-антитела» (АО «Вектор-Бест», Россия). Качественное определение РНК ВГD проводили методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с набором «Реал-Бест РНК ВГD» (АО «Вектор-Бест», Россия), обладающим порогом детекции 10 копий/мл. Количественное определение РНК ВГD выполняли методом ОТ-ПЦР в реальном времени с праймерами и зондом к консервативному участку генома ВГD [12]. ДНК ВГB выявляли с набором «РеалБест ДНК ВГВ» (АО «Вектор-Бест», Россия) с порогом детекции 5 МЕ/мл.

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программного обеспечения GraphPad 10.0.2 (https://www.graphpad.com/) и Microsoft Excel 2019 MSO (версия 2307) с определением среднего значения (М), квартилей (Q), стандартного отклонения (SD), медианы (Me), c процентным выражением данных (%). Для оценки статистической значимости различий использовали парный t-критерий Стьюдента (для количественных показателей), в независимых выборках – критерий Манна – Уитни (для количественных показателей) и точный критерий МакНемара (для относительных показателей в зависимых выборках), различия оценивались как статистически значимые при p < 0,05. Построение графиков выполнялось с применением онлайн-ресурса (https://goodcalculators.com/box-plot-maker/).

Результаты

Исходная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Преобладали пациенты с исходно высокой вирусной нагрузкой ВГD (6,1 lg копий/мл), повышенным уровнем активности АЛТ (102 Ед/л, норма – до 40 Ед/л) и отрицательные по ДНК ВГB.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов с хроническим гепатитом дельта (n = 34)

Показатель	Значение
Возраст, годы, Me [Q1; Q3]	45 [39; 48]
Мужской пол, n (%)	19 (56)
Средняя длительность инфицирования ВГD, годы, Me [Q1; Q3]	16 [12; 20]
РНК ВГD, lg копий/мл, M ± SD	6,1 ± 1,2
ДНК ВГВ-позитивные, n (%)	1 (3)
АЛТ, Ед/л, M ± SD	102 ± 49
Нормальный уровень активности АЛТ (до 40 Ед/л), n (%)	6 (18)
Лейкоциты, 109/л, M ± SD	5,7 ± 2,9
Тромбоциты, 109/л, M ± SD	152 ± 95

М – среднее, Me – медиана, Q – квартиль, SD – стандартное отклонение, АЛТ – аланинаминотрансфераза, ВГВ – вирус гепатита В, ВГD – вирус гепатита дельта

 

Обобщенные показатели вирусологического и биохимического ответов, плотности печени по данным фиброэластометрии в процессе лечения даны в табл. 2.

 

Таблица 2. Вирусологический и биохимический ответы, снижение плотности печени по данным эластометрии у пациентов с хроническим гепатитом дельта в процессе лечения пегилированным интерфероном альфа и через 48 недель после его завершения

Показатель	До начала терапии	24 недели терапии	48 недель терапии	48 недель после окончания терапии
Неопределяемый уровень РНК ВГD, n (%)	0	0	0	0
Вирусологический ответ (снижение РНК ВГD ≥ 2 lg), n (%)	–	26 (76)	11 (32)	5 (15)
Нормальный уровень активности АЛТ, n (%)*	6 (18)	10 (29) p = 0,4497	7 (21) p = 1,000	1 (3) p = 0,1306
Плотность печени, кПа, М ± SD**	16,4 ± 5,6	14,8 ± 6,4 р = 0,0002	10,6 ± 4,3 р < 0,0001	Н.д.

М – среднее, SD – стандартное отклонение, АЛТ – аланинаминотрансфераза, ВГD – вирус гепатита дельта, н.д. – нет данных

* Значения р при сравнении с данными до начала терапии с использованием парного t-критерия Стьюдента

** Значения р при сравнении с данными до начала терапии с использованием критерия МакНемара

 

Частота вирусологического ответа, определявшегося как снижение на 2 и более lg РНК ВГD в мл относительно уровня до начала терапии, составила 44% (15/34) через 12 недель терапии, статистически значимо увеличилась до 76% (26/34, p = 0,005, критерий МакНемара) через 24 недели и статистически значимо уменьшилась до 32% (11/34, p = 0,0003, критерий МакНемара) через 48 недель соответственно.

Средние значения вирусной нагрузки ВГD на протяжении терапии и после ее завершения приведены на рис. 1. Снижения РНК ВГD до неопределяемого уровня не было отмечено ни в одном случае. Пациенты были обследованы в катамнезе через 48 недель после окончания ПВТ. У всех сохранялась детектируемая РНК ВГD, то есть ни в одном случае не был зарегистрирован устойчивый вирусологический ответ (УВО). В среднем величина снижения вирусной нагрузки ВГD относительно уровней до начала лечения (± SD) составила 1,3 lg копий/мл (± 0,9 lg) через 12 недель терапии; 2,5 lg (± 1,1 lg) через 24 недели; 0,7 lg (± 1,6 lg) через 48 недель и всего 0,4 lg (± 0,9 lg) через 48 недель после завершения ПВТ, при этом снижение вирусной нагрузки ВГD относительно исходных уровней было статистически значимым для всех временных точек (см. табл. 2). Тем не менее у 85% (29/34) пациентов через 48 недель после окончания терапии отмечалось повышение вирусной нагрузки до исходных значений и только у 5 (15%) из них сохранилось снижение РНК ВГD на 2 lg копий/мл и более относительно исходных уровней.

 

Рис. 1. Динамика изменений значений концентрации РНК вируса гепатита D (ВГD) у пациентов с хроническим гепатитом D на протяжении терапии пегилированным интерфероном альфа и после ее завершения

 

Поскольку до начала терапии все пациенты, за исключением одного, были отрицательными по ДНК ВГB, мониторинг этого маркера во время терапии и после ее завершения не проводили. У пациента, позитивного по ДНК ВГB до начала терапии, после завершения терапии виремия ВГB стала неопределяемой.

Средний уровень активности АЛТ снизился cо 102 до 59 Ед/л через 48 недель ПВТ, однако возрос до 78 Ед/л через 48 недель после завершения терапии (рис. 2). В целом динамика средних уровней АЛТ повторяла динамику изменения средних уровней вирусной нагрузки ВГD. В среднем величина снижения уровней АЛТ относительно исходных уровней до начала терапии составила 21 Ед/л (± 35,8 Ед/л) к 24-й неделе терапии (р = 0,0017, парный t-критерий Стьюдента). К 48-й неделе ПВТ снижение АЛТ относительно исходных уровней составило в среднем 42 Ед/мл (± 63,5 Ед/л) и также было статистически значимым (р = 0,0004, парный t-критерий Стьюдента). Однако через 48 недель после завершения лечения средняя величина снижения уровней АЛТ составила всего 24 Ед/л (± 55,3 Ед/л) относительно исходных уровней (р = 0,0171, парный t-критерий Стьюдента).

 

Рис. 2. Динамика изменений уровней активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом D на протяжении терапии пегилированным интерфероном альфа и после ее завершения

 

Нормализация активности АЛТ через 24 и 48 недель ПВТ наблюдалась у 32% (11/34) и 21% (7/34) пациентов соответственно, при этом различия количества пациентов с нормальным уровнем АЛТ при сравнении с данными до начала терапии не были статистически значимыми (p = 0,4497 и p = 1,000 соответственно, критерий МакНемара). Через 48 недель после завершения ПВТ нормализация АЛТ была отмечена только у одного пациента (3%, 1/34). Таким образом, устойчивый биохимический ответ на интерферонотерапию не был достигнут ни в одном случае.

Средняя величина плотности печени при эластометрии снизилась c 16,4 до 14,8 кПа через 24 недели терапии (р = 0,0002, парный t-критерий Стьюдента). К 48-й неделе ПВТ среднее значение величины плотности печени достигало 10,6 кПа и также было статистически значимым (р < 0,0001, парный t-критерий Стьюдента). Снижение значений плотности печени более чем на 25% относительно исходных значений отмечалось к концу терапии у 88% (30/34) пациентов.

Терапия Пег-ИФН-α сопровождалась развитием нежелательных явлений тяжелой и умеренной степени, приводивших к ухудшению функции печени (снижению протромбинового индекса, альбумина и вследствие развившейся гипоальбуминемии – появлению асцита) и, как следствие, к отмене или снижению дозы препарата у 47% (16/34) пациентов. У 4 пациентов отмечались серьезные нежелательные явления (тромбоцитопения ниже 50 × 10⁹/л, кровоточивость десен, носовые кровотечения, гематомы на теле, энцефалопатия, лейкопения менее 1 × 109/л), приведшие к необходимости отмены ПВТ. В одном случае ПВТ была прекращена на 18-й неделе терапии, в остальных – на 24, 28 и 35-й неделях. Для коррекции содержания лейкоцитов и тромбоцитов этим четырем пациентам был назначен элтромбопаг. В 12 случаях доза Пег-ИФН-α была снижена в зависимости от уровня тромбоцитов, у 10 пациентов – до 90 мкг и у двух – до 45 мкг. В ряде случаев тромбоциты и лейкоциты определялись перед каждой инъекцией Пег-ИФН-α для коррекции дозы. Снижение дозы Пег-ИФН-α было проведено у 9 пациентов между 12 и 24 неделями терапии, и у 3 пациентов – после 24-й недели терапии.

Снижение дозы или отмена Пег-ИФН-α не приводили к статистически значимым различиям в показателях средних уровней вирусной нагрузки ВГD и средних уровней АЛТ к концу терапии и через 48 недель после ее завершения по сравнению с пациентами, которым не проводилась корректировка дозы препарата (табл. 3).

 

Таблица 3. Вирусологический и биохимический ответы у пациентов с хроническим гепатитом D на 48-й неделе лечения пегилированным интерфероном альфа и через 48 недель после его завершения в зависимости от изменения дозы препарата

Показатель	Группа пациентов		Значение p
	корректировка дозы Пег-ИФН-α не проводилась (n = 18)	снижение дозы Пег-ИФН-α или отмена препарата (n = 16)
Средняя концентрация РНК ВГD на 48-й неделе терапии, lg копий/мл, М ± SD	5,8 ± 1,3	5,1 ± 0,9	0,085
Средняя концентрация РНК ВГD через 48 недель после терапии, lg копий/мл, М ± SD	5,8 ± 0,6	5,6 ± 0,9	0,154
Средний уровень АЛТ на 48-й неделе терапии, Ед/л, М ± SD	63,8 ± 24,2	54,5 ± 24,1	0,246
Средний уровень АЛТ через 48 недель после терапии, Ед/л, М ± SD	78,9 ± 40,7	76,7 ± 26,8	0,653

М – среднее, SD – стандартное отклонение, АЛТ – аланинаминотрансфераза, ВГD – вирус гепатита дельта, Пег-ИФН-α – пегилированный интерферон альфа

Значения р получены при сравнении между двумя группами пациентов с использованием U-критерия Манна – Уитни

 

Обсуждение

Отсутствие у ВГD мишеней для препаратов прямого противовирусного действия, ингибирующих функции вирусных белков, ограниченные возможности доступной терапии ХГD и высокая скорость прогрессирования заболевания печени характеризуют эту форму гепатита как наиболее сложную и тяжелую с клинической точки зрения. Интерфероны по-прежнему остаются ключевым элементом терапии ХГD, как при монотерапии, так и в сочетании с булевиртидом.

Низкая эффективность Пег-ИФН-α, продемонстрированная в нашем исследовании в когорте пациентов из Республики Дагестан, оказалась даже ниже тех невысоких показателей ответа на терапию, которые могли бы ожидаться на основании ранее опубликованных данных. Так, по данным крупного рандомизированного многоцентрового исследования HIDIT-I, УВО был достигнут при применении Пег-ИФН-α у 24% из 90 больных ХГD из Германии и Турции, а стойкое снижение активности АЛТ в течение 6 месяцев после завершения лечения – у 40% [13]. Однако последующее 10-летнее наблюдение за достигшими УВО пациентами из этого исследования показало сохранение недетектируемой РНК ВГD лишь у 11% пациентов, при этом поддержание вирусологического ответа было достоверно связано с благоприятным клиническим исходом [14]. Данные из реальной клинической практики из разных регионов мира свидетельствуют о достижении УВО у 17–47% пациентов с ХГD, получавших Пег-ИФН-α в течение одного года [15–17]. Российский опыт применения Пег-ИФН-α для лечения ХГD свидетельствует об отсутствии достижения УВО [18]. Результаты нашего исследования также говорят об отсутствии достижения УВО в ответ на 48 недель терапии Пег-ИФН-α и о возвращении уровней РНК ВГD к исходным значениям после завершения терапии, сопровождавшемся рецидивом воспалительной активности в печени. Поскольку все пациенты, за исключением одного, были до начала терапии отрицательными по ДНК ВГB, вклад данного вируса в реактивацию уровней АЛТ после прекращения терапии представляется минимальным. Потенциальным ограничением нашего исследования выступает отсутствие определения ДНК ВГB после завершения терапии у изначально негативных пациентов, однако данные литературы свидетельствуют о возможности вирусологического рецидива после неудачной интерферонотерапии у пациентов с ДНК-позитивным хроническим гепатитом В, но не у пациентов с низкой или неопределяемой вирусной нагрузкой ВГB [19]. Очевидно, именно отсутствие УВО со стороны ВГD служит причиной реактивации воспалительного процесса в печени через 48 недель после завершения терапии.

Известно, что успех или неуспех интерферонотерапии хронического гепатита С во многом определяется наличием точечных полиморфизмов в гене, кодирующем интерлейкин-28В [20]. Соответственно, определение этих полиморфизмов оказалось эффективным подходом для прогноза достижения УВО в эпоху интерфероновой терапии хронического гепатита С. В то же время, отсутствие ответа Пег-ИФН-α при лечении ХГD, по-видимому, определяется не только и не столько наличием прогностически неблагоприятных полиморфизмов в интерлейкине-28В. Так, в когорте пациентов с ХГD из Республики Тыва вирусологический ответ на Пег-ИФН-α не был достигнут ни в одном случае, при этом терапия сопровождалась выраженными нежелательными явлениями [21]. При этом распространенность благоприятных с точки зрения ответа на интерферон полиморфизмов (С/С (rs12979860) и Т/Т (rs8099917)) в тывинской популяции была достоверно выше по сравнению с когортой русских пациентов [22]. Таким образом, причины низкой эффективности Пег-ИФН-α при терапии ХГD в определенных популяциях еще предстоит установить. Очевидно, что прямой перенос на терапию ХГD предикторов неуспеха интерферонотерапии, описанных для хронического гепатита С, таких как стадия фиброза и наличие цирроза или предыдущий опыт применения интерферона, невозможен. В двух крупных исследованиях по терапии ХГD, HIDIT-1 и HIDIT-2, не были выявлены различия по частоте вирусологического ответа через 24 недели после завершения терапии между наивными и ранее получавшими интерферон пациентами [13, 23]. В исследовании, специально направленном на такое сравнение, не наблюдалось различий в ответе на терапию между пациентами, ранее не получавшими лечение, и пациентами, проходившими лечение ранее [24]. В исследовании HIDIT-1 ответ на интерферонотерапию у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени был сходным с ответом, наблюдавшимся у пациентов с легким фиброзом [25]. Согласно результатам исследования HIDIT-2, пациенты с циррозом печени отвечали на интерферон лучше, чем пациенты с умеренным поражением печени [23]. Таким образом, наличие тяжелого фиброза у пациентов, по-видимому, не может служить объяснением наблюдавшейся низкой эффективности Пег-ИФН-α.

В настоящем исследовании, как и в тывинской когорте пациентов [21], применение Пег-ИФН-α было связано с развитием серьезных нежелательных явлений, требующих снижения дозировки препарата в 35% случаев или его отмены в 12% случаев. Это, в свою очередь, также могло послужить причиной ухудшения вирусологических и биохимических показателей к концу терапии по сравнению с 12 и 24 неделями терапии. Однако средние показатели вирусной нагрузки ВГD и средние уровни АЛТ были сходными к концу терапии и через 48 недель после ее завершения у пациентов, которым доза Пег-ИФН-α была снижена, и у пациентов, которым не потребовалась корректировка дозировки. Таким образом, изменение дозировки не оказало существенного влияния на результат терапии. Несмотря на тенденцию к возврату к исходным значениям уровней вирусной нагрузки ВГD и активности АЛТ к моменту завершения ПВТ, у подавляющего числа пациентов было отмечено выраженное более чем на 25% снижение показателей плотности печени по данным транзиентной эластометрии. Этот параметр считается эффективным для диагностики выраженного фиброза и выявления цирроза печени [26], в нашем исследовании он изменялся согласованно со снижением уровней АЛТ. К сожалению, данные транзиентной эластометрии через 48 недель после завершения терапии у наблюдавшихся пациентов отсутствуют, что является ограничением нашего исследования.

Таким образом, даже неудачная с точки зрения достижения УВО и биохимического ответа терапия Пег-ИФН-α позволила добиться снижения выраженности фиброза у пациентов с ХГD, по крайней мере в кратковременной перспективе. Тем не менее сохранение у всех получавших Пег-ИФН-α пациентов репликации ВГD позволяет ожидать дальнейшего прогрессирования заболевания печени. Безусловно, новые схемы лечения, включающие в себя ингибитор проникновения ВГD в гепатоциты (булевиртид), необходимы для предотвращения неблагоприятных исходов ХГD. Результаты последних исследований демонстрируют возможность успешного применения безынтерфероновых схем булевиртида [27]. Кроме того, проводящиеся в настоящее время разработка и испытания новых препаратов, активных в отношении ВГD, позволяют ожидать появления новых безынтерфероновых схем лечения ХГD [28].

Заключение

Полученные данные показали низкую эффективность монотерапии Пег-ИФН-α для лечения ХГD у дагестанских пациентов. Необходимы дальнейшие исследования по уточнению оптимальных режимов интерферонотерапии, поиску предикторов ответа на лечение и оценки влияния схем лечения с участием интерферонов на риск печеночных осложнений, клинические исходы и выживаемость пациентов. Однако наиболее очевидным решением проблемы терапии ХГD представляется разработка и внедрение безынтерфероновых схем лечения.

 

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

С.А. Магомедова – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста; С.К. Билалова и Х.Д. Перадзе – сбор и обработка материала; О.В. Исаева и К.К. Кюрегян – написание текста; В.С. Кичатова – дизайн исследования, статистическая обработка данных; Е.Ю. Малинникова и Л.Ю. Ильченко – редактирование текста; В.Г. Акимкин и М.И. Михайлов – утверждение окончательного варианта текста рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей
работы.

About the authors

Saniyat A. Magomedova

Dagestan State Medical University

Author for correspondence.
Email: saniyat-magomedova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2856-3297

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Infectious Diseases, Advanced Training and Professional's Background Faculty

Россия, pl. Lenina 1, Makhachkala, 367000

Saida K. Bilalova

Dagestan State Medical University

Email: bilalovasdida@yandex.ru

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Infectious Diseases named after academician G.P. Rudnev

Россия, pl. Lenina 1, Makhachkala, 367000

Khatuna D. Peradze

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: doct.peradze@mail.ru

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Infectious Diseases of Adults and Epidemiology

Россия, ul. Litovskaya 2, Saint Petersburg, 194100

Olga V. Isaeva

Central Research Institute of Epidemiology; I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: isaeva.06@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2656-3667

Doctor of Biol. Sci., Leading Research Fellow, Laboratory of Molecular Epidemiology of Viral Hepatitis; Leading Research Fellow, Laboratory of Viral Hepatitis

Россия, ul. Novogireevskaya 3A, Moscow, 111123; Malyy Kazennyy per., Moscow, 105064

Vera S. Kichatova

Central Research Institute of Epidemiology; I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: vera_kichatova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7838-6965

MD, PhD, Senior Research Fellow, Laboratory of Molecular Epidemiology of Viral Hepatitis; Research Fellow, Laboratory of Viral Hepatitis

Россия, ul. Novogireevskaya 3A, Moscow, 111123; Malyy Kazennyy per., Moscow, 105064

Elena Y. Malinnikova

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: malinacgb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5501-5707

MD, PhD, Leading Research Fellow, Laboratory of Viral Hepatitis; Head of Chair of Virology, Preventive Medicine and Healthcare Management

Россия, Malyy Kazennyy per., Moscow, 105064; ul. Barrikadnaya 2/1–1, Moscow, 125993

Liudmila Y. Ilchenko

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ilchenko-med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6029-1864

MD, PhD, Professor, Leading Research Fellow; Professor, Chair of Hospital Therapy named after academician P.E. Lukomskiy, Faculty of General Medicine

Россия, Malyy Kazennyy per., Moscow, 105064; ul. Ostrovityanova 1, Moscow, 117997

Karen K. Kyuregyan

Central Research Institute of Epidemiology; I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: karen-kyuregyan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3599-117X

MD, PhD, Professor of Russ. Acad. Sci., Head of Laboratory of Molecular Epidemiology of Viral Hepatitis; Leading Research Fellow, Laboratory of Viral Hepatitis

Россия, ul. Novogireevskaya 3A, Moscow, 111123; Malyy Kazennyy per., Moscow, 105064

Vasiliy G. Akimkin

Central Research Institute of Epidemiology

Email: vgakimkin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4228-9044

MD, PhD, Professor, Member of Russ. Acad. Sci., Director

Россия, ul. Novogireevskaya 3A, Moscow, 111123

Mikhail I. Mikhailov

Central Research Institute of Epidemiology; I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: michmich2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6636-6801

MD, PhD, Corr. Member of Russ. Acad. Sci., Chief Research Fellow, Laboratory of Molecular Epidemiology of Viral Hepatitis; Head of Laboratory of Viral Hepatitis

Россия, ul. Novogireevskaya 3A, Moscow, 111123; Malyy Kazennyy per., Moscow, 105064

References

Supplementary files