Уровень экспрессии генов апоптоза FAS, TNFR2, TRAIL, DR3 и DR4/5 у больных с впервые выявленным хроническим лимфолейкозом до и после проведения терапии флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR)

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Ранее мы показали, что экспрессия генов FAS, TNFR2, TRAIL, DR3, DR4/5 у больных с впервые выявленным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) коррелирует с клиническими проявлениями болезни: они минимальны у пациентов с высокой активностью проапоптотических генов и низкой активностью генов, блокирующих апоптоз, и более выражены у пациентов с высоким уровнем экспрессии антиапоптотических и низким уровнем экспрессии проапоптотических генов.

Цель – сравнить уровни экспрессии генов внешнего пути апоптоза у больных с впервые выявленным ХЛЛ до и после проведения курса химиотерапии комбинацией флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба (FCR) с учетом исходных клинических данных и ответа на лечение.

Материал и методы. В проспективное одноцентровое когортное исследование включены 23 больных с впервые выявленным ХЛЛ, проходивших клинико-диагностическое обследование и лечение в период с ноября 2014 по декабрь 2017 г. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови для диагностики ХЛЛ проводили методом 4-цветной проточной цитометрии. Для исследования экспрессии генов внешнего пути апоптоза выполняли полимеразную цепную реакцию в реальном времени с обратной транскрипцией. Всем больным применяли стандартную программу лечения FCR с последующим проведением поддерживающего лечения ритуксимабом.

Результаты. Среди 23 больных с впервые выявленным ХЛЛ преобладали мужчины (n = 16). Медиана возраста составила 64 года (от 47 до 77 лет). У 16 пациентов диагностированы I и II стадии ХЛЛ по Rai, у 7 – III и IV стадии. Для удобства анализа пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от уровня данного показателя. Перед началом терапии в группе больных с высоким уровнем экспрессии гена FAS по сравнению с пациентами с низким уровнем данного показателя наблюдался более высокий уровень экспрессии генов TNFR2 (p < 0,0015) и TRAIL (p < 0,0053). До проведения FCR-терапии в группе с низким уровнем экспрессии гена FAS количество лимфоцитов было увеличено (р = 0,0016), а эритроцитов снижено (р = 0,0159). Исходно в группе с высоким уровнем экспрессии FAS было больше больных с I и II стадией ХЛЛ (р = 0,0205). Через 3 дня после проведения 4-дневного курса FCR-терапии повышение уровня экспрессии отмечено только для генов FAS (р = 0,0025) и TRAIL (р = 0,0045). По завершении 1-го цикла FCR-терапии у больных с низким уровнем экспрессии гена FAS количество лимфоцитов снижалось быстрее, чем в группе больных с высоким уровнем экспрессии этого гена (р = 0,0019). После 6 циклов FCR-терапии полной или частичной ремиссии достигли 82% (19 из 23 пациентов), при этом у больных с высоким уровнем экспрессии гена FAS было большее количество полных ремиссий (р = 0,026). Нежелательных явлений, связанных с проведением FCR-терапии, не зарегистрировано.

Заключение. Гены внешнего пути апоптоза – один из ключевых факторов опухолевого роста при ХЛЛ. Полученные нами данные о влиянии FCR-терапии на уровень экспрессии генов FAS и TRAIL дают возможность рассматривать их как мишень для данной комбинации препаратов, а также могут лечь в основу разработки новых молекулярных препаратов.

Об авторах

С. Г. Захаров

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Автор, ответственный за переписку.
Email: hematologymoniki@mail.ru

Захаров Сергей Геннадьевич – научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

А. К. Голенков

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

Голенков Анатолий Константинович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

В. А. Мисюрин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Мисюрин Всеволод Андреевич – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей 

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Е. В. Катаева

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

Катаева Елена Васильевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

М. А. Барышникова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Барышникова Мария Анатольевна – кандидат фармоцефтических наук, заведующая лабораторией экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей 

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Ю. Ю. Чуксина

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

Чуксина Юлия Юрьевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

Т. А. Митина

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

Митина Татьяна Алексеевна – доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

Е. В. Трифонова

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

Трифонова Елена Викторовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

Л. Л. Высоцкая

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

Высоцкая Людмила Леонидовна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

Ю. Б. Черных

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

Черных Юлия Борисовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

Е. Ф. Клинушкина

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

Клинушкина Елена Федоровна – младший научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

К. А. Белоусов

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

Белоусов Кирилл Александрович – научный сотрудник, отделение клинической гематологии и иммунотерапии 

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Россия

Ю. П. Финашутина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Финашутина Юлия Павловна – научный сотрудник, лаборатория рекомбинантных опухолевых антигенов 

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

А. В. Мисюрин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

Мисюрин Андрей Витальевич – доктор биологических наук, заведующий лабораторией рекомбинантных опухолевых антигенов

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Россия

Список литературы

  1. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratifcation, and treatment. Am J Hematol. 2017;92(9):946– 65. doi: 10.1002/ajh.24826.
  2. Fegan C, Pepper C. Apoptosis deregulation in CLL. Adv Exp Med Biol. 2013;792:151–71. doi: 10.1007/978-1-4614-8051-8_7.
  3. Podhorecka M, Macheta A, Bozko M, Bozko A, Malek NP, Bozko P. Deregulation of apoptosis – is it still an important issue in pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia? Curr Cancer Drug Targets. 2016;16(8):652–8. doi: 10.2174/1568009616666160427103930.
  4. Billard C. Apoptosis inducers in chronic lymphocytic leukemia. Oncotarget. 2014;5(2): 309–25. doi: 10.18632/oncotarget.1480.
  5. Huang X, Shen Q, Chen S, Chen S, Yang L, Weng J, Du X, Grabarczyk P, Przybylski GK, Schmidt CA, Li Y. Gene expression profles in BCL11B-siRNA treated malignant T cells. J Hematol Oncol. 2011;4:23. doi: 10.1186/1756-8722-4-23.
  6. Baptista MJ, Muntañola A, Calpe E, Abrisqueta P, Salamero O, Fernández E, Codony C, Giné E, Kalko SG, Crespo M, Bosch F. Differential gene expression profle associated to apoptosis induced by dexamethasone in CLL cells according to IGHV/ZAP-70 status. Clin Cancer Res. 2012;18(21):5924–33. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2771.
  7. Brenner D, Blaser H, Mak TW. Regulation of tumour necrosis factor signalling: live or let die. Nat Rev Immunol. 2015;15(6):362–74. doi: 10.1038/nri3834.
  8. Барышников АЮ. Принципы и практика вакцинотерапии рака. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2004;24(2):59–63.
  9. Захаров СГ, Голенков АК, Мисюрин АВ, Катаева ЕВ, Рудакова АА, Барышникова МА, Митина ТА, Трифонова ЕВ, Высоцкая ЛЛ, Черных ЮБ, Клинушкина ЕФ, Белоусов КА, Финашутина ЮП, Мисюрин ВА. Экспрессия основных генов внешнего пути апоптоза у больных с впервые выявленным хроническим лимфолейкозом в сравнении с клиническими данными. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(2):41–6. doi: 10.17650/1726-9784-2018-17-2-41-46.
  10. Rozenfeld-Granot G, Toren A, Amariglio N, Brok-Simoni F, Rechavi G. Mutation analysis of the FAS and TNFR apoptotic cascade genes in hematological malignancies. Exp Hematol. 2001;29(2):228–33. doi: 10.1016/S0301-472X(00)00623-8.
  11. Srivastava S, Tsongalis GJ, Kaur P. Role of microRNAs in regulation of the TNF/TNFR gene superfamily in chronic lymphocytic leukemia. Clin Biochem. 2016;49(16–17):1307–10. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2016.08.010.
  12. Aggarwal BB. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol. 2003;3(9):745–56. doi: 10.1038/nri1184.
  13. Borghi A, Verstrepen L, Beyaert R. TRAF2 multitasking in TNF receptor-induced signaling to NF-κB, MAP kinases and cell death. Biochem Pharmacol. 2016;116:1–10. doi: 10.1016/j.bcp.2016.03.009.
  14. Secchiero P, di Iasio MG, Gonelli A, Barbarotto E, Melloni E, Tiribelli M, Chiaruttini C, Zauli G. Differential gene expression induction by TRAIL in B chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) cells showing high versus low levels of Zap-70. J Cell Physiol. 2007;213(1):229–36. doi: 10.1002/jcp.21116.
  15. Allen JE, El-Deiry WS. Regulation of the human TRAIL gene. Cancer Biol Ther. 2012;13(12): 1143–51. doi: 10.4161/cbt.21354.
  16. Gasparini C, Celeghini C, Monasta L, Zauli G. NF-κB pathways in hematological malignancies. Cell Mol Life Sci. 2014;71(11):2083–102. doi: 10.1007/s00018-013-1545-4.
  17. Meylan F, Richard AC, Siegel RM. TL1A and DR3, a TNF family ligand-receptor pair that promotes lymphocyte costimulation, mucosal hyperplasia, and autoimmune inflammation. Immunol Rev. 2011;244(1):188–96. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01068.x.
  18. Cavallini C, Lovato O, Bertolaso A, Zoratti E, Malpeli G, Mimiola E, Tinelli M, Aprili F, Tecchio C, Perbellini O, Scarpa A, Zamò A, Cassatella MA, Pizzolo G, Scupoli MT. Expression and function of the TL1A/DR3 axis in chronic lymphocytic leukemia. Oncotarget. 2015;6(31): 32061–74. doi: 10.18632/oncotarget.5201.
  19. Jablonska E, Kiersnowska-Rogowska B, Rogowski F, Parfenczyk A, Puzewska W, Bukin M. TNF family molecules in the serum of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Leuk Lymphoma. 2005;46(9):1307–12. doi: 10.1080/10428190500158789.
  20. Bittner S, Knoll G, Füllsack S, Kurz M, Wajant H, Ehrenschwender M. Soluble TL1A is sufcient for activation of death receptor 3. FEBS J. 2016;283(2):323–36. doi: 10.1111/febs.13576.
  21. McCarthy BA, Yancopoulos S, Tipping M, Yan XJ, Wang XP, Bennett F, Li W, Lesser M, Paul S, Boyle E, Moreno C, Catera R, Messmer BT, Cutrona G, Ferrarini M, Kolitz JE, Allen SL, Rai KR, Rawstron AC, Chiorazzi N. A seven-gene expression panel distinguishing clonal expansions of pre-leukemic and chronic lymphocytic leukemia B cells from normal B lymphocytes. Immunol Res. 2015;63(1– 3):90–100. doi: 10.1007/s12026-015-8688-3.
  22. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12): 5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  23. Зуева ЕЕ, Куртова АВ, Русанова ЕБ, Слободнюк КЮ, Горчакова МВ, Голубева ВИ, Салогуб ГН. Диагностика онкогематологических заболеваний с помощью проточной цитометрии. СПб.: СпецЛит; 2017. 327 с.
  24. Орлов АИ. Непараметрические критерии согласия Колмогорова, Смирнова, омега-квадрат и ошибки при их применении [Интернет]. Научный журнал КубГАУ. 2014;97(03):31–45. Доступно на: http://ej.kubagro.ru/2014/03/pdf/47.pdf.
  25. Wan Z, Pan H, Liu S, Zhu J, Qi W, Fu K, Zhao T, Liang J. Downregulation of SNAIL sensitizes hepatocellular carcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis by regulating the NF-κB pathway. Oncol Rep. 2015;33(3):1560–6. doi: 10.3892/or.2015.3743.
  26. ten Hacken E, Burger JA. Molecular pathways: targeting the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia – focus on the B-cell receptor. Clin Cancer Res. 2014;20(3):548–56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0226.
  27. Besbes S, Mirshahi M, Pocard M, Billard C. Strategies targeting apoptosis proteins to improve therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood Rev. 2015;29(5):345–50. doi: 10.1016/j.blre.2015.03.005

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Захаров С.Г., Голенков А.К., Мисюрин В.А., Катаева Е.В., Барышникова М.А., Чуксина Ю.Ю., Митина Т.А., Трифонова Е.В., Высоцкая Л.Л., Черных Ю.Б., Клинушкина Е.Ф., Белоусов К.А., Финашутина Ю.П., Мисюрин А.В., 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах