Сравнительный анализ содержания фактора роста эндотелия сосудов, инсулиноподобного фактора роста 1 и матриксной металлопротеиназы 7 в сыворотке крови и опухоли больных раком яичников

Цель – провести сравнительный анализ одновременного определения фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1) и матриксной металлопротеиназы 7-го типа (ММП-7) в сыворотке крови здоровых женщин и больных раком яичников, определить связь этих маркеров с их экспрессией в первичных опухолях с учетом клинических, морфологических и биохимических характеристик заболевания и прогноза. Материал и методы. Обследовали 54 нелеченых больных раком яичников в возрасте от 23 до 74 лет (средний возраст 53,2 ± 1,9 года) в различных стадиях опухолевого процесса (по FIGO). Контрольную группу составили 120 здоровых женщин соответствующего возраста и репродуктивного статуса, у которых изучали концентрации маркеров в сыворотке крови. Выживаемость пациенток оценивали по методу Каплана – Мейера, сравнение кривых выживаемости рассчитывали с помощью Log-Rank test. Все вычисления проводили на персональном компьютере с использованием математических пакетов STATISTICA и SPSS. Результаты. Уровни VEGF в сыворотке крови больных раком яичников были статистически значимо (р < 0,0001) выше по сравнению с контролем. Наиболее информативными уровнями, разделяющими изучаемые группы, были значения сывороточного VEGF менее 350 пг/мл (медиана показателя в контроле) и более 505 пг/мл (верхняя квартиль показателя в контроле). Чувствительность теста по порогу 505 пг/мл равнялась 79,6%, специфичность 75%. Еще одним разделяющим уровнем сывороточного VEGF в группах больных раком яичников и контроля было значение маркера, полученное с помощью построения кривых ROC и равное 510 пг/мл, его диагностические характеристики составили: чувствительность 75%, специфичность 78,2%. Приемлемого разделяющего уровня сывороточного ИФР-1 в группах больных раком яичников и контроля, полученного с помощью построения кривых ROC, не найдено. Содержание ММП-7 в сыворотке крови больных раком яичников было статистически значимо (критерий Манна – Уитни, р < 0,0001) выше по сравнению с контролем. С помощью построения кривых ROC получено наилучшее соотношение чувствительности и специфичности при разделении групп больных раком яичников и контроля по уровню сывороточного ММП-7, равного 4,6 нг/мл (чувствительность 83,3%, специфичность 81%). Дисперсионный анализ не выявил связи сывороточных показателей VEGF, ИФР-1 и ММП-7 с возрастом больных раком яичников, гистологическим строением опухоли, с сопутствующими соматическими и гинекологическими заболеваниями, с уровнями СА-125. Показатели сывороточного VEGF и ИФР-1 не отражали стадию рака яичников, в отличие от ММП-7, уровни которого были статистически значимо выше при IIIc–IV стадиях. Медиана VEGF повышалась по мере снижения степени дифференцировки с 510 до 622 пг/мл (р < 0,002), а ИФР-1, наоборот, снижалась с 219 до 116 пг/мл (р < 0,0001). Обнаружена прямая корреляционная зависимость между содержанием VEGF в сыворотке крови и опухоли больных раком яичников (r = 0,65; p < 0,0001). Для ИФР-1, напротив, отмечена обратная корреляционная зависимость между уровнем маркера в сыворотке крови и опухоли больных (r = -0,68; p < 0,0001). Уровни ММП-7 в сыворотке крови и опухоли не были связаны между собой. Содержание VEGF, ИФР-1 и ММП-7 в опухоли не было связано с возрастом пациенток, репродуктивным статусом, наличием сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний, гистологическим строением рака яичников, уровнями сывороточного СА-125. Уровни VEGF в опухоли не были связаны со стадией рака яичников, однако статистически значимые низкие значения ММП-7 обнаружены у больных с начальными Ia и Ib стадиями (2,1 нг/мг белка) по сравнению с IIIc и IV стадиями (6,1 и 4,7 нг/мг белка соответственно; р < 0,05). Подобная закономерность отмечена и для ИФР-1: установлены статистически значимые низкие значения ИФР-1 в опухоли больных с Ia–Ib стадиями (0,5 нг/мг белка) по сравнению с IIIc–IV стадиями (медиана 1,3–1,4 нг/мг белка). Выявлено значимое повышение VEGF как в сыворотке крови, так и опухоли больных раком яичников при снижении степени дифференцировки. Уровни ИФР-1 в опухоли, в отличие от сыворотки крови, статистически значимо повышались с 0,6 до 1,4 нг/мл у пациенток с низкой степенью дифференцировки рака яичников. Показатели экспрессии ММП-7 в опухоли не зависели от степени ее дифференцировки. Уровни сывороточного VEGF более 700 пг/мл, а в ткани опухоли более 590 нг/мг белка следует считать неблагоприятными факторами прогноза у больных раком яичников.