Клинико-морфологическая характеристика АКТГ-продуцирующих опухолей различной локализации с эктопическим синдромом Кушинга

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Адренокортикотропный гормон-эктопический синдром Кушинга (АКТГ-ЭС) – синдром гиперкортицизма, вызванный эктопической продукцией адренокортикотропного гормона и/или его предшественников нейроэндокринными опухолями (НЭО) различной локализации – карциноидами легких и вилочковой железы, реже НЭО поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, медуллярным раком щитовидной железы, феохромоцитомами, мелкоклеточным раком легких, а также некоторыми другими типами опухолей. Широкий спектр опухолей с АКТГ-ЭС определяет сложность их диагностики и лечения.

Материал и методы. Материалом исследования послужили операционные и диагностические биопсии от 60 пациентов, у которых были выявлены опухоли с АКТГ-ЭС: 36 (60%) составили карциноиды бронхолегочной локализации, 10 (16,7%) – тимуса, 5 (8,3%) – НЭО поджелудочной железы, 3 (5%) – медуллярный рак щитовидной железы, 3 (5%) – НЭО с неизвестной первичной локализацией, по 1 (1,7%) случаю – НЭО аппендикса, слепой кишки и феохромоцитома. Женщин было 38, мужчин 22 (1,72:1), средний возраст пациентов – 39 ± 14 (от 16 до 77) лет. Проводился анализ клинических данных, морфологическое и иммуногистохимическое исследование опухолей.

Результаты. Типичные карциноиды (ТК) легких (в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения, 2015) составили 77,8% (28 из 36) опухолей бронхолегочной локализации. Как атипичные карциноиды (АТК) были классифицированы 22,2% (8 из 36) опухолей бронхолегочной локализации и все (100%, n = 10) опухоли тимуса. Четыре НЭО поджелудочной железы были отнесены к Grade 2 (G2), 1 – к G3; случай НЭО слепой кишки – к G1, аппендикса – к G2. В настоящее время 29 (48%) пациентов живы без рецидива (средний возраст 39 ± 13,5 года); у 22 (37%) возникли рецидивы (средний возраст 35 ± 13 лет). Летальные исходы заболевания мы наблюдали в 15 (25%) случаях, вне зависимости от возраста пациентов. В 4 случаях историю заболевания проследить не удалось. Пятилетняя безрецидивная выживаемость пациентов с ТК легкого составила 85,7% (24 из 28), с АТК – 25% (2 из 8), с АТК тимуса и медуллярным раком щитовидной железы – 0%. Летальность при ТК легких за весь срок наблюдения была 3,6% (1 из 28), при АТК – 12,5% (1 из 8), при АТК тимуса и при медуллярном раке щитовидной железы – 62,5 и 100% соответственно. Пациенты с НЭО слепой кишки, аппендикса и феохромоцитомой живы без прогрессирования в течение 4, 5 и 6 лет соответственно. Самая низкая пятилетняя выживаемость пациентов с АКТГ-ЭС наблюдалась при медуллярном раке щитовидной железы, НЭО поджелудочной железы и карциноидах тимуса – в 100% (3 из 3), 75% (3 из 4) и 62,5% (5 из 8) случаев соответственно.

Заключение. Наиболее неблагоприятным фактором прогноза при АКТГ-ЭС является локализация опухолей в тимусе, поджелудочной и щитовидной железе, что указывает на необходимость дифференцированного подхода к лечению пациентов с этим синдромом.

Об авторах

Л. Е. Гуревич

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Автор, ответственный за переписку.
Email: larisgur@mail.ru

д-р биол. наук, профессор, гл. науч. сотр. патоморфологического отделения

125284, г. Москва, ул. Беговая, 6/2–12, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 631 74 22

Россия

И. А. Воронкова

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

канд. мед. наук, врач центра патологии околощитовидных желез

117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, Российская Федерация

Россия

Е. И. Марова

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотр. отделения нейроэндокринологии и остеопатий

117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, Российская Федерация

Россия

Л. Я. Рожинская

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотр. отделения нейроэндокринологии

117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, Российская Федерация

Россия

А. М. Лапшина

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

канд. мед. наук, врач отдела фундаментальной патоморфологии

117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, Российская Федерация

Россия

Т. А. Бритвин

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

д-р мед. наук, руководитель отделения хирургической эндокринологии

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация

Россия

И. В. Комердус

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru

канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии факультета усовершенствования врачей

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация

Россия

Список литературы

  1. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, Waldum HL, Drozdov I, Chan AK, Modlin IM. Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America. Cancer. 2008;113(10): 2655–64. doi: 10.1002/cncr.23883.
  2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97(4): 934–59. doi: 10.1002/cncr.11105.
  3. Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, Abdalla EK, Fleming JB, Vauthey JN, Rashid A, Evans DB. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008;26(18): 3063–72. doi: 10.1200/JCO.2007.15.4377.
  4. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. 4rd ed. Lyon: IARC; 2015. 412 p.
  5. Gustafsson BI, Kidd M, Chan A, Malfertheiner MV, Modlin IM. Bronchopulmonary neuroendocrine tumors. Cancer. 2008;113(1): 5–21. doi: 10.1002/cncr.23542.
  6. Caplin ME, Baudin E, Ferolla P, Filosso P, Garcia-Yuste M, Lim E, Oberg K, Pelosi G, Perren A, Rossi RE, Travis WD; ENETS consensus conference participants. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8): 1604–20. doi: 10.1093/annonc/mdv041.
  7. Hamanaka W, Motoi N, Ishikawa S, Ushijima M, Inamura K, Hatano S, Uehara H, Okumura S, Nakagawa K, Nishio M, Horai T, Aburatani H, Matsuura M, Iwasaki A, Ishikawa Y. A subset of small cell lung cancer with low neuroendocrine expression and good prognosis: a comparison study of surgical and inoperable cases with biopsy. Hum Pathol. 2014;45(5): 1045–56. doi: 10.1016/j.humpath.2014.01.001.
  8. Brown WH. A case of pluriglandular syndrome. “Diabetes of bearded women”. Lancet. 1928;2:1022–3.
  9. Aniszewski JP, Young WF Jr, Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA. Cushing syndrome due to ectopic adrenocorticotropic hormone secretion. World J Surg. 2001;25(7): 934–40. doi: 10.1007/s00268-001-0032-5.
  10. Lindholm J, Juul S, Jørgensen JO, Astrup J, Bjerre P, Feldt-Rasmussen U, Hagen C, Jørgensen J, Kosteljanetz M, Kristensen L, Laurberg P, Schmidt K, Weeke J. Incidence and late prognosis of cushing's syndrome: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(1): 117–23. doi: 10.1210/jcem.86.1.7093.
  11. Fazel P, Ganesa P, Mennel RG, Austin NA. The ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome in carcinoid tumors. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2008;21(2): 140–3.
  12. Oberg K, Hellman P, Kwekkeboom D, Jelic S; ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine bronchial and thymic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:v220–2. doi: 10.1093/annonc/mdq191.
  13. Марова ЕИ, Кокшарина НВ, Рожинская ЛЯ. АКТГ-продуцирующие нейроэндокринные опухоли грудной клетки. Проблемы эндокринологии. 2010;56(5): 8–14. doi: http://dx.doi.org/10.14341/probl20105658-14.
  14. Кузнецов НС, Марова ЕИ, Ремизов ОВ, Латкина НВ, Воскобойников ВВ, Добрева ЕА, Крылов ВВ, Воронкова ИА. АКТГ-продуцирующая опухоль слепой кишки. Клинический случай. Эндокринная хирургия. 2013;7(2): 39–44. doi: http://dx.doi.org/10.14341/serg2013239-44.
  15. Гуревич ЛЕ, Бессмертная BC, Бритвин ТА, Полякова ГА, Пантелеева ЕИ, Богатырев ОП, Самойлов МА. АКТГ-эктопированный синдром, обусловленный нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы (клиническое наблюдение). Анналы хирургии. 2010;(2): 73–5.
  16. Perakakis N, Laubner K, Keck T, Steffl D, Lausch M, Meyer PT, Burger D, Csanadi A, Seufert J. Ectopic ACTH-syndrome due to a neuroendocrine tumour of the appendix. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011;119(9): 525–9. doi: 10.1055/s-0031-1284368.
  17. Dobnig H, Stepan V, Leb G, Wolf G, Buchfelder M, Krejs GJ. Recovery from severe osteoporosis following cure from ectopic ACTH syndrome caused by an appendix carcinoid. J Intern Med. 1996;239(4): 365–9. doi: 10.1046/j.1365-2796.1996.416763000.x.
  18. Maragliano R, Vanoli A, Albarello L, Milione M, Basturk O, Klimstra DS, Wachtel A, Uccella S, Vicari E, Milesi M, Davì MV, Scarpa A, Sessa F, Capella C, La Rosa S. ACTH-secreting pancreatic neoplasms associated with Cushing syndrome: clinicopathologic study of 11 cases and review of the literature. Am J Surg Pathol. 2015;39(3): 374–82. doi: 10.1097/PAS.0000000000000340.
  19. Uecker JM, Janzow MT. A case of Cushing syndrome secondary to ectopic adrenocorticotropic hormone producing carcinoid of the duodenum. Am Surg. 2005;71(5): 445–6.
  20. Singer J, Werner F, Koch CA, Bartels M, Aigner T, Lincke T, Fasshauer M, Paschke R. Ectopic Cushing's syndrome caused by a well differentiated ACTH-secreting neuroendocrine carcinoma of the ileum. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(8): 524–9. doi: 10.1055/s-0029-1243634.
  21. Smallridge RC, Bourne K, Pearson BW, Van Heerden JA, Carpenter PC, Young WF. Cushing's syndrome due to medullary thyroid carcinoma: diagnosis by proopiomelanocortin messenger ribonucleic acid in situ hybridization. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(10): 4565–8. doi: 10.1210/jc.2002-021796.
  22. Miehle K, Tannapfel A, Lamesch P, Borte G, Schenker E, Kluge R, Ott RA, Wiechmann V, Koch M, Kassahun W, Paschke R, Koch CA. Pancreatic neuroendocrine tumor with ectopic adrenocorticotropin production upon second recurrence. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(8): 3731–6. doi: 10.1210/jc.2003-032164.
  23. Salgado LR, Fragoso MC, Knoepfelmacher M, Machado MC, Domenice S, Pereira MA, de Mendonça BB. Ectopic ACTH syndrome: our experience with 25 cases. Eur J Endocrinol. 2006;155(5): 725–33. doi: 10.1530/eje.1.02278.
  24. Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, Mullen N, Wesley RA, Nieman LK. Cushing's syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years' experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8): 4955–62. doi: 10.1210/jc.2004-2527.
  25. Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, Frajese V, Newell-Price J, Reznek RH, Jenkins PJ, Monson JP, Grossman AB, Besser GM. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2): 371–7. doi: 10.1210/jc.2005-1542.
  26. O'Brien T, Young WF Jr, Davila DG, Scheithauer BW, Kovacs K, Horvath E, Vale W, van Heerden JA. Cushing's syndrome associated with ectopic production of corticotrophin- releasing hormone, corticotrophin and vasopressin by a phaeochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf ). 1992;37(5): 460–7. doi: 10.1111/j.1365-2265.1992.tb02359.x.
  27. Amouzegar A, Ghanei A, Azizi F. Cushing's syndrome accompanied with adrenal and pancreatic mass: a case report. Int J Endocrinol Metab. 2008;(3): 154–7.
  28. Kasperlik-Zauska AA, Jeske W, Migdalska B. Cushing's syndrome secondary to ectopic ACTH secretion from a primary ovarian carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf ). 1997;47(4): 501–2.
  29. Воронкова ИА. Нейроэндокринные опухоли негипофизарной локализации, продуцирующие АКТГ: клинические, морфологические, иммуногистохимические характеристики: дис. … канд. мед. наук. М.; 2013. 158 с.
  30. Комердус ИВ, Чеканова АВ, Древаль АВ. Клинический случай АКТГ- продуцирующей карциномы тимуса. Русский медицинский журнал. 2016;(1): 25–8.
  31. Воронкова ИА, Арапова СА, Марова ЕИ, Кузнецов НС, Абросимов АЮ, Рожинская ЛЯ. АКТГ-эктопический синдром циклического течения; нейроэндокринная опухоль червеобразного отростка. Проблемы эндокринологии. 2013;59(4): 23–7.
  32. Pelosi G, Rindi G, Travis WD, Papotti M. Ki-67 antigen in lung neuroendocrine tumors: unraveling a role in clinical practice. J Thorac Oncol. 2014;9(3): 273–84. doi: 10.1097/JTO.0000000000000092.
  33. Walts AE, Ines D, Marchevsky AM. Limited role of Ki-67 proliferative index in predicting overall short-term survival in patients with typical and atypical pulmonary carcinoid tumors. Mod Pathol. 2012;25(9): 1258–64. doi: 10.1038/modpathol.2012.81.
  34. Ветшев ПС, Мельниченко ГА, Павлова МГ, Рыбин ВК, Полунин ГВ, Гуревич ЛЕ. Клиническое наблюдение АКТГ-эктопированного синдрома. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2006;(9): 63–5.
  35. Павлова МГ, Харнас СС, Ипполитов ЛИ, Егоров АВ, Колода ДЕ, Полунин ГВ, Зыкова ПГ, Янкин ПЛ, Гуревич ЛЕ, Волков РЮ, Рабинович ЭЗ. АКТГ-эктопированный синдром (клиническое наблюдение). Клиницист. 2008;(3): 25–9.
  36. Doherty GM. Rare endocrine tumours of the GI tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5): 807–17. doi: 10.1016/j.bpg.2005.05.004.
  37. Okereke IC, Taber AM, Griffith RC, Ng TT. Outcomes after surgical resection of pulmonary carcinoid tumors. J Cardiothorac Surg. 2016;11:35. doi: 10.1186/s13019-016-0424-0.
  38. Neary NM, Lopez-Chavez A, Abel BS, Boyce AM, Schaub N, Kwong K, Stratakis CA, Moran CA, Giaccone G, Nieman LK. Neuroendocrine ACTH-producing tumor of the thymus – experience with 12 patients over 25 years. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7): 2223–30. doi: 10.1210/jc.2011-3355.
  39. Granberg D, Eriksson B, Wilander E, Grimfjärd P, Fjällskog ML, Oberg K, Skogseid B. Experience in treatment of metastatic pulmonary carcinoid tumors. Ann Oncol. 2001;12(10): 1383–91. doi: https://doi.org/10.1023/A:1012569909313.
  40. Калинин АП, Казанцева ИА, Бритвин ТА, Гуревич ЛЕ, Котова ИВ. АКТГ- эктопированный синдром, обусловленный бронхиальным карциноидом (клиническое наблюдение). Проблемы эндокринологии. 2002;48(5): 48–50.
  41. Бритвин ТА, Калинин АП. АКТГ-эктопированный синдром. Клиническая медицина. 2003;81(9): 8–13.
  42. Lou F, Sarkaria I, Pietanza C, Travis W, Roh MS, Sica G, Healy D, Rusch V, Huang J. Recurrence of pulmonary carcinoid tumors after resection: implications for postoperative surveillance. Ann Thorac Surg. 2013;96(4): 1156–62. doi: 10.1016/j.athoracsur.2013.05.047.
  43. Гуревич ЛЕ, Корсакова НА, Воронкова ИА, Казанцева ИА, Ашевская ВЕ, Титов АГ, Когония ЛМ, Мазурин ВС, Шабаров ВЛ. Прогностическое и дифференциально- диагностическое значение экспрессии цитокератинов 7 и 19 и тиреоидного фактора транскрипции-1 в нейроэндокринных опухолях легких разной степени злокачественности. Альманах клинической медицины. 2016;44(5): 613–23. doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-5-613-623.
  44. Kondo T, Matsuyama R, Ashihara H, Matsuo Y, Sasaki K, Goto R, Ono K, Takaki Y, Honda Y, Iyama K, Kawashima J, Motoshima H, Tsuruzoe K, Miyamura N, Araki E. A case of ectopic adrenocorticotropic hormone-producing pancreatic neuroendocrine tumor with multiple liver metastases. Endocr J. 2010;57(3): 229–36. doi: http://doi.org/10.1507/endocrj.K09E-179.
  45. Vaduganathan M, Nagarur A, Kerr DA, Lauter KB, Padmanabhan A, Raghavan S, Pallais JC, Fenves AZ. Metastatic pancreatic neuroendocrine tumor with ectopic adrenocorticotropic hormone production. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2015;28(1): 46–9.
  46. Chrisoulidou A, Pazaitou-Panayiotou K, Georgiou E, Boudina M, Kontogeorgos G, Iakovou I, Efstratiou I, Patakiouta F, Vainas I. Ectopic Cushing's syndrome due to CRH secreting liver metastasis in a patient with medullary thyroid carcinoma. Hormones (Athens). 2008;7(3): 259–62.
  47. Марова ЕИ, Воронкова ИА, Лапшина АМ, Арапова СД, Кузнецов НС, Рожинская ЛЯ, Животов ВА, Жарков ОБ, Гуревич ЛЕ, Полякова ГА. Феохромоцитома с эктопической продукцией АКТГ: разбор клинических случаев. Ожирение и метаболизм. 2015;12(3): 46–52. doi: http://dx.doi.org/10.14341/omet2015346-52.
  48. Tsuchiya K, Minami I, Tateno T, Izumiyama H, Doi M, Nemoto T, Mae S, Kasuga T, Osamura RY, Oki Y, Hirata Y. Malignant gastric carcinoid causing ectopic ACTH syndrome: discrepancy of plasma ACTH levels measured by different immunoradiometric assays. Endocr J. 2005;52(6): 743–50. doi: http://doi.org/10.1507/endocrj.52.743.
  49. Meinardi JR, Wolffenbuttel BH, Dullaart RP. Cyclic Cushing's syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol. 2007;157(3): 245–54. doi: 10.1530/EJE-07-0262.
  50. Bi YF, Liu RX, Ye L, Fang H, Li XY, Wang WQ, Zhang J, Wang KK, Jiang L, Su TW, Chen ZY, Ning G. Gene expression profiles of thymic neuroendocrine tumors (carcinoids) with ectopic ACTH syndrome reveal novel molecular mechanism. Endocr Relat Cancer. 2009;16(4): 1273–82. doi: 10.1677/ERC-08-0325.
  51. Rieker RJ, Aulmann S, Penzel R, Schnabel PA, Blaeker H, Esposito I, Morresi-Hauf A, Otto HF, Hecker E, Dienemann H, Schirmacher P, Mechtersheimer G. Chromosomal imbalances in sporadic neuroendocrine tumours of the thymus. Cancer Lett. 2005;223(1): 169–74. doi: 10.1016/j.canlet.2004.10.027.
  52. Teh BT, Zedenius J, Kytölä S, Skogseid B, Trotter J, Choplin H, Twigg S, Farnebo F, Giraud S, Cameron D, Robinson B, Calender A, Larsson C, Salmela P. Thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia type 1. Ann Surg. 1998;228(1): 99–105.
  53. Leotlela PD, Jauch A, Holtgreve-Grez H, Thakker RV. Genetics of neuroendocrine and carcinoid tumours. Endocr Relat Cancer. 2003;10(4): 437–50. doi: 10.1677/erc.0.0100437.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Гуревич Л.Е., Воронкова И.А., Марова Е.И., Рожинская Л.Я., Лапшина А.М., Бритвин Т.А., Комердус И.В., 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах