ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ РЕЦЕПТОРОВ К СОМАТОСТАТИНУ 1, 2А, 3 И 5-ГО ТИПОВ В НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЯХ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ И СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. У  пациентов с  нейроэндокринными опухолями (НЭО) очень важно еще до начала лечения аналогами соматостатина прогнозировать его клинический эффект. Данных по иммуногистохимическому исследованию экспрессии рецепторов к соматостатину (ССР) разных типов, полученных на больших выборках НЭО различной локализации, функциональной активности и степени злокачественности, накоплено недостаточно, что и определило цель настоящего исследования.

Материал и  методы. Проводили иммуногистохимическое исследование с антителами к ССР 1, 2А, 3 и 5-го типов. Материалом исследования послужили тканевые образцы диагностических и операционных биопсий 399 НЭО: 168 поджелудочной железы, 120 желудочно-кишечного тракта (желудка  – 48, тонкой кишки  – 39, из которых опухолей двенадцатиперстной кишки  – 14, аппендикса  – 6, толстой и  прямой кишки  – 15 и  12), 84  легких, 6 тимуса / средостения и  21 метастазов НЭО с  неизвестной первичной локализацией.

Результаты. Очень высокий уровень экспрессии ССР  2А, которые преимущественно связывают аналоги соматостатина, используемые сегодня в  клинической практике, выявлен в  НЭО тонкой кишки (22/25, 88%), аппендикса (5/6, 83,3%), толстой кишки (10/15, 66,7%), тимуса (4/6, 66,7%), атипичных карциноидах легкого (10/15, 66,7%), желудка (27/41, 65,8%) и поджелудочной железы (105/165, 63,6%), а самый низкий – в НЭО прямой кишки (5/12, 41,7%) и  мелкоклеточных и  крупноклеточных нейроэндокринных карциномах легких (20 и  11,1%). Из всех функционирующих НЭО самый высокий уровень ССР  2А обнаружен в  гастриномах (18/19, 94,7%), глю- кагономах (15/16, 93,8%), синдромальных карциноидах желудочно-кишечного тракта (31/35, 88,6%), соматостатиномах (2/3, 66,7%), а  самый низкий  – в  опухолях, секретирующих адренокортикотропный гормон, с синдромом Кушинга (11/12, 50%) и инсулиномах (34/69, 49,3%). В нефункционирующих НЭО поджелудочной железы уровень экспрессии ССР 2А был значительно выше, чем в инсулиномах (57/82, 69,5% и 34/69, 49,3% соответственно). Показано, что уровень экспрессии ССР  2А зависит от степени злокачественности и увеличивается в НЭО поджелудочной железы Grade 2A (Ki67 до 10%), Grade 2B (Ki67 от 10 до 19%) и нейроэндокринных карциномах Grade  3 по сравнению с  Grade  1  – 16/50 (32%), 37/61 (60,6%), 8/12 (66,7%) и 20/24 (83,3%) соответственно. Высокий уровень экспрессии второго по клиническому значению рецептора ССР  5 наблюдался в  НЭО двенадцатиперстной кишки (7/10, 70%) и  аппендикса (2/5, 60%), из функционирующих НЭО  – в  глюкагономах (12/15, 80%) и  гастриномах (12/15, 80%). Рецепторы ССР 3 встречались реже, чем ССР 2А и 5, чаще всего в НЭО желудка (6/11, 54,5%) и инсулиномах (16/37, 43,2%), НЭО поджелудочной железы Grade 3 (4/9, 44,7%), типичных карциноидах легкого (7/16, 41,2%). ССР 1 во всех опухолях выявлялись редко, максимальный уровень их экспрессии наблюдался в  карциноидах тонкой кишки (9/21, 42,9%).

Заключение. В  зависимости от типа и  степени злокачественности нейроэндокринные опухоли различаются по интенсивности экспрессии ССР  того или иного типа. В этой связи необходимо определять профиль данных рецепторов в каждой опухоли до начала применения аналогов соматостатина.

Об авторах

Л. Е. Гуревич

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Автор, ответственный за переписку.
Email: larisgur@mail.ru

д-р биол. наук, профессор, вед. науч. сотр. патологоанатомического отделения,

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2,

125284, г. Москва, ул. Беговая, 6/2–12

Россия

Н. А. Корсакова

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru
канд. мед. наук, ст. науч. сотр. патологоанатомического отделения Россия

И. А. Воронкова

ФБГУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

канд. мед. наук, врач лаборатории фундаментальной патоморфологии,

117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11

Россия

В. Е. Ашевская

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru
науч. сотр. патологоанатомического отделения Россия

А. Г. Титов

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru
канд. мед. наук, вед. науч. сотр. хирургического торакального отделения Россия

Л. М. Когония

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru
д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии и торакальной хирургии факультета усовершенствования врачей Россия

А. В. Егоров

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий онкологическим хирургическим отделением,

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

Россия

Т. А. Бритвин

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: fake@neicon.ru
д-р мед. наук, руководитель отделения хирургической эндокринологии Россия

И. А. Васильев

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru

канд. мед. наук, врач-хирург хирургического отделения,

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

Россия

Список литературы

  1. Pert CB, Snyder SH. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science. 1973;179(4077):1011–4. doi: 10.1126/science.179.4077.1011.
  2. Reubi JC, Kappeler A, Waser B, Laissue JR, Hipkin W, Schonbrunn A. Immunohistochemical localization of somatostatin receptors sst2A in human tumors. Am J Pathol. 1998;153(1):233–45. doi: 10.1016/S0002-9440(10)65564-2.
  3. Susini C, Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents. Ann Oncol. 2006;17(12):1733–42. doi: 10.1093/annonc/mdl105.
  4. Guillermet-Guibert J, Lahlou H, Pyronnet S, Bousquet C, Susini C. Somatostatin receptors as tools for diagnosis and therapy: Molecular aspects. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(4):535–51. doi: 10.1016/j.bpg.2005.03.007.
  5. Strosberg J, Kvols L. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol. 2010;16(24):2963–70. doi: 10.3748/WJG.v16.i24.2963.
  6. Gugger M, Waser B, Kappeler A, Schonbrunn A, Reubi JC. Cellular detection of sst2A receptors in human gastrointestinal tissue. Gut. 2004;53(10):1431–6. doi: 10.1136/gut.2004.042002.
  7. Fischer T, Doll C, Jacobs S, Kolodziej A, Stumm R, Schulz S. Reassessment of sst2 somatostatin receptor expression in human normal and neoplastic tissues using the novel rabbit monoclonal antibody UMB-1. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(11):4519–24. doi: 10.1210/jc.2008-1063.
  8. Öberg K, Kvols L, Caplin M, Delle Fave G, de Herder W, Rindi G, Ruszniewsk P, Woltering EA, Wiedenmann B. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol. 2004;15(6):966–73. doi: 10.1093/annonc/mdh216.
  9. Горбунова ВА, Орел НФ, Кузьминов АЕ. Современные направления лечения нейроэндокринных опухолей. Современная онкология. 2010;(1):30–5.
  10. Гуревич ЛЕ, Пантелеева ЕИ, Корсакова НА, Казанцева ИА, Егоров АВ, Бритвин ТА, Васильев ИА, Устинова ЕИ. Экспрессия рецепторов к соматостатину 1, 2, 3 и 5 типов в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Практическая медицина. 2012;(9):117–9.
  11. Дедов ИИ, Марова ЕИ, Абросимов АЮ, Лапшина АМ, Григорьев АЮ, Аблицов ЮА, Кузнецов НС, Гончаров НП, Арапова СД, Рожинская ЛЯ. Экспрессия рецепторов соматостатина и дофамина в АКТГ-продуцирующих опухолях. Проблемы эндокринологии. 2010;56(1):14–8.
  12. Егоров АВ, Кондрашин СА, Фоминых ЕВ, Мусаев ГХ, Гитель ЕП, Гуревич ЛЕ, Парнова ВА, Васильев ИА, Рабинович ЭЗ, Волков РЮ. Аналоги соматостатина в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей. Анналы хирургической гепатологии. 2009;14(4): 71–8.
  13. Volante M, Brizzi MP, Faggiano A, La Rosa S, Rapa I, Ferrero A, Mansueto G, Righi L, Garancini S, Capella C, De Rosa G, Dogliotti L, Colao A, Papotti M. Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy. Mod Pathol. 2007;20(11):1172–82. doi: 10.1038/modpathol.3800954.
  14. Zamora V, Cabanne A, Salanova R, Bestani C, Domenichini E, Marmissolle F, Giacomi N, O'Connor J, Mendez G, Roca E. Immunohistochemical expression of somatostatin receptors in digestive endocrine tumours. Dig Liver Dis. 2010;24(3):220–5. doi: 10.1016/j.dld.2009.07.018.
  15. Bertherat J, Tenenbaum F, Perlemoine K, Videau C, Albertini JL, Richard B, Dousset B, Bertagna AX, Epelbaum J. Somatostatin Receptos 2 and 5 A are the major somatostatin receptors in insulinomas: an in vivo and in vitro study. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5353–60. doi: 10.1210/jc.2002-021895.
  16. Papotti M, Bongiovanni M, Volante M, Allìa E, Landolfi S, Helboe L, Schindler M, Cole SL, Bussolati G. Expression of somatostatin receptor types 1–5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. A correlative immunohistochemical and reverse-transcriptase polymerase chain reaction analysis. Virchows Arch. 2002;440(5):461–75. doi: 10.1007/s00428-002-0609-x.
  17. De Sa SV, Correa-Giannella ML, Machado MC, de Souza JJ, Pereira MA, Patzina RA, Siqueira SA, Machado MC, Giannella-Neto D. Somatostatin receptor subtype 5 (SSTR5) mRNA expression is related to histopathological features of cell proliferation in insulinomas. Endocr Relat Cancer. 2006;13(1):69–78. doi: 10.1677/erc.1.00962.
  18. O'Toole D, Saveanu A, Couvelard A, Gunz G, Enjalbert A, Jaquet P, Ruszniewski P, Barlier A. The analysis of quantitative expression of somatostatin and dopamine receptors in gastro-entero-pancreatic tumours opens new therapeutic strategies. Eur J Endocrinol. 2006;(6):849–57. doi: 10.1530/eje.1.02307.
  19. Schmid HA, Lambertini C, van Vugt HH, Barzaghi-Rinaudo P, Schäfer J, Hillenbrand R, Sailer AW, Kaufmann M, Nuciforo P. Monoclonal antibodies against the human somatostatin receptor subtypes 1–5: development and immunohistochemical application in neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2012;95(3):232–47. doi: 10.1159/000330616.
  20. Kanakis G, Grimelius L, Spathis A, Tringidou R, Rassidakis GZ, Oberg K, Kaltass G, Tsolakis AV. Expression of somatostatin receptors 1–5 and dopamine receptor 2 in lung carcinoids: implication for a therapeutic role. Neuroendocrinology. 2015;101(3):211–22. doi: 10.1159/000381061.
  21. Righi L, Volante M, Tavaglione V, Billè A, Daniele L, Angusti T, Inzani F, Pelosi G, Rindi G, Papotti M. Somatostatin receptor tissue distrution in lung neuroendocrine tumors: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 218 'clinically aggressive' cases. Ann Oncol. 2010;21(3):548–55. doi: 10.1093/annonc/mdp334.
  22. Kaemmerer D, Specht E, Sanger J, Witz RM, Sayeg M, Schulz S, Lupp A. Somatostatin receptors in bronchpulmonary neuroendocrine neoplasms: new diagnostic, prognostic, and therapeutic markers. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):831–40. doi: 10.1210/jc.2014-2699.
  23. Tsuta K, Wistuba II, Moran CA. Differential expression of somatostatin receptors 1–5 in neuroendocrine carcinoma of the lung. Pathol Res Pract. 2012;208(8):470–4. doi: 10.1016/j.prp.2012.05.014.
  24. Hofland LJ, Liu Q, Van Koetsveld PM, Zuijderwijk J, Van der Ham F, De Krijger RR, Schonbrunn A, Lamberts SW. Immunohistochemical detection of somatostatin receptor subtypes sst1 and sst2A in human somatostatin receptor positive tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(2):775–80. doi: 10.1210/jcem.84.2.5497.
  25. Kulaksiz H, Eissele R, Rössler D, Schulz S, Höllt V, Cetin Y, Arnold R. Identification of somatostatin receptor subtypes 1, 2A, 3,and 5 in neuroendocrine tumours with subtype specific antibodies. Gut. 2002;50(1):52–60. doi: 10.1136/gut.50.1.52.
  26. Janson ET, Stridsberg M, Gobl A, Westlin JE, Oberg K. Determination of somatostatin receptor subtype 2 in carcinoid tumors by immunohistochemical investigation with somatostatin receptor subtype 2 antibodies. Cancer Res. 1998;58(11):2375–8.
  27. Korner M, Waser B, Schonbrunn A, Perren A, Reubi JC. Somatostatin receptor subtype 2A immunohistochemistry using a new monoclonal antibody selects tumors suitable for in vivo somatostatin receptor targeting. Am J Surg Pathol. 2012;36(2):242–52. doi: 10.1097/PAS.0b013e31823d07f3.
  28. Reubi JC, Waser B, Cescato R, Gloor B, Stettler C, Chest E. Internalized somatostatin receptor subtype 2 in neuroendocrine tumors of octreotide-treated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2343–50. doi: 10.1210/jc.2009-2487.
  29. Ferone D, Saveanu A, Culler MD, Arvigo M, Rebora A, Gatto F, Minuto F, Jaquet P. Novel chimeric somatostatin analogs: facts and perspectives. Eur J Endocrinol. 2007;156 Suppl 1:S23–8. doi: 10.1530/eje.1.02356.
  30. Hofland LJ, van der Hoek J, Feelders R, van Aken MO, van Koetsveld PM, Waaijers M, Sprij-Mooij D, Bruns C, Weckbecker G, de Herder WW, Beckers A, Lamberts SW. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol. 2005;152(4):645–54. doi: 10.1530/eje.1.01876.
  31. Ono K, Suzuki T, Miki Y, Taniyama Y, Nakamura Y, Noda Y, Watanabe M, Sasano H. Somatostatin receptor subtypes in human non-functioning neuroendocrine tumors and effects of somatostatin analogue SOM230 on cell proliferation in cell line NCI-H727. Anticancer Res. 2007;27(4B):2231–9.
  32. Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson BI. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(2):169–88. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04174.x.
  33. Mundschenk J, Unger N, Schulz S, Hollt V, Schulz S, Steinke R, Lehnert H. Somatostatin receptor subtypes in human pheochromocytoma: subcellular expression pattern and functional relevance for octreotide scintigraphy. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5150–7. doi: 10.1210/jc.2003-030262.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Гуревич Л.Е., Корсакова Н.А., Воронкова И.А., Ашевская В.Е., Титов А.Г., Когония Л.М., Егоров А.В., Бритвин Т.А., Васильев И.А., 2016

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах