Prospects for the treatment of gluten-associated diseases: on our daily bread, celiac disease, gluten proteins and more…

Full Text

Настоящий обзор имеет цель осветить роль хлебных зерновых культур в жизни человека, дать представление о причинах появления современного зерна с наилучшими вкусовыми и питательными качествами, охарактеризовать ценность пшеничного зерна для питания человека, указать на возможные заболевания, возникающие в связи с изменением состава современных пшеничных зерен, и продемонстрировать новые терапевтические подходы к решению проблем со здоровьем, связанных с потреблением глютена, содержащегося в пшенице.

О хлебе насущном

На солнце утреннем пшеница золотая

Тихонько греется, росой еще сверкая.

Paul Verlaine,

сборник La Bonne Chanson, 1870 г.,

пер. Ф. Сологуб

В жизни современного человека хлеб играет значительную роль. Доля хлебобулочных изделий в рационе зависит от привычек индивида, а также от экономических и социальных возможностей покупателя. В большинстве развитых стран мира уровень потребления хлеба составляет 20–25% от общей массы потребляемой пищи. За счет употребления 250–300 г хлебопродуктов (хлеб, крупы, макаронные изделия) дневная потребность человека в пище удовлетворяется на ⅓, в жизненной энергии – на 30–50%, в витаминах группы В – на 50–60%, в витамине E – на 80%. Для выпечки хлеба, производства макаронных, а также кондитерских изделий и алкогольной продукции, производства кормов для животных обычно используют зерна пшеницы [1].

Пшеница, которую мы сегодня потребляем повсеместно, генетически сильно отличается от того простого зерна, которое человек ел ранее. Как и большинство современных пищевых растений, пшеница эволюционировала в ходе генно-инженерных воздействий, направленных на повышение продуктивности, урожайности, квоты питательных веществ и продолжительности хранения [2, 3]. Состав зерна варьирует в зависимости от генотипа зерновых, что приводит к методологическим проблемам при исследовании пищевых аллергенов и выборе генотипа при селекции по качеству.

Пшеница используется в основном в качестве муки (цельнозерновой или рафинированной) для производства большого ассортимента закваски, лепешек и хлеба, а также широкого спектра других хлебобулочных изделий. Сегодня наиболее широкое распространение в зонах выращивания получили следующие два вида пшеницы: обычная пшеница (Triticum aestivum), которая составляет примерно 90–95% всей пшеницы, ежегодно производимой в мире (около 600 млн тонн), и пшеница твердая (Triticum turgidum).

Triticum aestivum – мягкая, или обыкновенная, пшеница, известная также как хлебный вид, характеризуется высоким содержанием белка и клейковины с твердым или мягким эндоспермом зерна. В России мягкие сорта составляют 95% от общего числа выращиваемой пшеницы. Для мягких сортов подходит влажный климат, поэтому данный злак распространен также в Австралии, Западной Европе и странах СНГ.

Пшеница твердая – Triticum turgidum – отличается особой твердостью зерна, высоким уровнем содержания белка, насыщенным желтым цветом, приятным запахом, а также хорошими хлебопекарными свойствами. Ежегодно в мире производится от 25 до 30 млн тонн твердой пшеницы, что составляет примерно 4% от общего мирового производства. Некоторое количество твердой пшеницы размалывают в муку для производства хлеба средней плотности в странах Средиземноморья и Ближнего Востока, а некоторое количество – в крупу из твердых сортов зерна, используемую для производства кускуса (вареной крупы) в арабских странах. Пшеница Triticum turgidum var durum (или «макаронная») используется для производства семолы и семолины (грубого помола), аналогов нашей манной крупы, и в качестве основного сырья для производства макаронных изделий [4]. Твердые сорта пшеницы предпочитают более сухой, континентальный климат. Их выращивают в Аргентине, Канаде, США, многих регионах Северной Африки и Азии.

Пшеница – основной продукт питания для миллионов людей, а также одна из трех зерновых культур (наряду с кукурузой и рисом), возделывание которых наиболее распространено в мире. Пшеница в форме хлеба обеспечивает больше питательных веществ для населения мира, чем любой другой источник пищи. Согласно принципам здорового питания, хлеб особенно важен как источник углеводов, белков и витаминов В и Е [5]. Безопасность питания во всем мире в значительной степени зависит от производства зерновых, которые выращиваются на 60% сельскохозяйственных угодий.

Пшеничный хлеб содержит около 34% углеводов, 34% белка, 24% пищевых волокон и 13–32% минералов и витаминов группы В от рекомендуемой средней суточной нормы потребления данных веществ [6]. Биологически активные компоненты пшеницы включают: пищевые волокна; фитохимические вещества, такие как каротиноиды и полифенолы, в том числе фенольные кислоты, флавоноиды и лигнаны; витамины. Существует три основных вида хлеба: заквашенный, плоский и пропаренный. Хотя все они готовятся из рафинированного (или цельнозернового) мучно-водного теста, которое является вязкоупругим и связным, каждый тип хлеба отличается друг от друга специфическими свойствами конечного продукта, условиями обработки и потребностями в качестве зерна. Потребление хлеба, особенно приготовленного из цельнозерновой и многозерновой муки, имеет тенденцию к увеличению в развитых странах [7]. Это происходит главным образом из-за роста численности населения, приверженного здоровому рациону, заключающемуся в сокращении потребления простых углеводов, жиров и холестерина при одновременном увеличении потребления сложных углеводов, пищевых волокон и растительных белков [8].

О белках пшеницы

К наиболее распространенным заболеваниям человека, связанным с пшеницей (глютен-зависимые заболевания), относят целиакию, аллергию на пшеницу, астму пекаря и зависимую от потребления пшеницы анафилаксию, вызванную физическими упражнениями. В последние годы основные аллергенные и антигенные компоненты пшеницы, которые вызывают эти заболевания, были четко определены и выявлены, главным образом в богатых пролином и глутамином белках (проламинах) пшеницы, ржи и ячменя.

Белки составляют 8–13% сухого веса зерна пшеницы и муки. Полагают, что только белки играют роль в болезнях, связанных с пшеницей.

Обнаружение и особенно количественная оценка белков глютена в потребляемой пшенице чрезвычайно важны не только из-за их прямого влияния на качество конечного использования, но и по причинам безопасности пищевых продуктов. Геномы A, B и D современной культивируемой пшеницы получены из родственных видов дикой травы родов Triticum и Aegilops и поэтому кодируют родственные белки. Следовательно, нельзя ожидать, что какие-либо культивируемые или дикие виды пшеницы будут нетоксичными для людей, страдающих целиакией, несмотря на утверждения об обратном [9]. Высокое сходство последовательностей белков пшеницы и многовидовое их происхождение в сочетании с ограничениями доступных методологий затрудняют точную идентификацию белков, вызывающих проблемы со здоровьем, а также их генотипическую частоту, вариабельность и стабильность [10]. Для методов высокого разрешения, таких как масс-спектрометрия, требуется наличие точных молекулярных количественных соотношений между биомаркерами проламинового пептида и конечным содержанием глютена/проламина – только в этом случае можно связать определение массы пептида с источниками белка [11, 12].

Очевидно также, что на состав компонентов зерна влияет не только генетический фон, но и факторы окружающей среды: регион выращивания, климатические условия и агрономическая практика, в частности тип и количество азотных удобрений. Увеличенное применение азота приводит к более высокому содержанию белка и вызывает изменения в составе белка с более высокими пропорциями запасных белков, особенно глиадинов [13]. Содержание арабиноксилана, токола, стерола и алкилрезорцина определяется преимущественно генетическими факторами, тогда как на содержание фенольной кислоты, витамина В и бетаина сильнее влияют факторы окружающей среды, чем генетический фон [14].

Глютен (клейковина) – основной структурный белковый комплекс пшеницы (80–90% общего белка пшеницы) с эквивалентными подобными ему белками, содержащимися в других злаках, включая рожь и ячмень. Глютен обладает ценными свойствами – легкой и твердой текстурой, что считается важным для вкуса выпеченных пищевых продуктов. Глютен образует большое семейство цепочечных молекул с длиной цепи примерно 200–600 аминокислот, представляет собой сложную смесь белков с более чем 50 различными компонентами, присутствующими в гексаплоидной хлебной пшенице, и, так же как и другие белки, необходим для поддержки роста рассады из зерна пшеницы.

Смесь белков глютена в зерновке пшеницы можно разделить в зависимости от их структур и свойств на подгруппы – глютенины и глиадины. В процессе выпекания глютенины образуют более высокие губчатые структуры путем сшивания, что приводит к желаемой воздушной мягкости в конечном продукте выпечки. Глиадины способствуют стабилизации полостей и сетчатой структуры. Эти губчатые структуры глиадинов хранят воду и углекислый газ, особенно хорошо во время приготовления и выпекания. Глиадины на основе их аминокислотных последовательностей и подвижности при электрофорезе при низком pH делятся на α-, β-, γ- и ω-типы, а восстановленные субъединицы глютенина – на группы с высокой и низкой молекулярной массой [15].

Долгое время предполагалось, что только глиадины вызывают целиакию и их устранение с помощью генной инженерии генома пшеницы позволило бы пациентам с целиакией употреблять продукты пшеницы без развития симптомов. Однако эти попытки оказались тщетными, поскольку, во-первых, глиадины значимо улучшают органолептические характеристики выпечки, а во-вторых, в патогенезе глютензависимых заболеваний участвуют также и глютенины.

Белки глютена имеют общие структурные характеристики. Их первичная структура подразделяется на отдельные домены, которые могут иметь повторяющиеся последовательности, богатые аминокислотами пролином (P) и глутамином (Q), но с низким содержанием аминокислот с заряженными боковыми группами [16]. Цистеины составляют только 2% аминокислот белков глютена, но чрезвычайно важны для их структуры и функциональности, поскольку они позволяют образовывать дисульфидные связи, ответственные за полимеризацию глютена [17].

И хотя классификация глиадины/глютенины обеспечивает ценную операционную основу, изученные аминокислотные последовательности отдельных белков позволили ввести дополнительную классификацию, основанную на молекулярных свойствах, которая выделяет такую группу белков пшеницы, как проламины – запасные белки пшеницы. В глиадинах известны проламины с высоким (α, β, γ) и низким (ω) содержанием серы, в глютенинах – проламины с высоким и низким содержанием серы, а также высокомолекулярные проламины (рисунок) [9].

 

Классификация белков пшеницы. Разделение невосстановленных спирторастворимых глиадинов с помощью электрофореза в лактатном полиакриламидном геле и нерастворимых в спирте восстановленных глютенинов с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом (лаурилсульфатом) натрия [18] (в модификации); НМС-м/с – низкомолекулярные субъединицы, содержащие остаток метионина или серина в первом положении

 

Ячмень (Hordeum vulgare) и рожь (Secale cereale) тесно связаны с пшеницей и относятся к одной и той же ботанической трибе Triticeae. Эти злаки содержат группы проламинов (гордеины у ячменя, секалины у ржи), которые связаны с глиадиновым и глютениновым компонентами пшеницы (таблица), но имеют некоторые структурные различия. Так, у ржи отсутствуют белки, связанные с низкомолекулярными субъединицами и B-гордеинами, но содержится полимерный тип γ-секалин, а у ржи и ячменя отсутствуют близкие гомологи глиадинов пшеницы α-типа. И ячмень, и рожь являются диплоидными видами, и поэтому уровень полиморфизма у гомозиготных линий, как правило, ниже, чем у тетраплоидной и гексаплоидной пшеницы. Тем не менее, если ячмень и пшеницу относят к инбредным видам, то рожь – к инбридинговому виду.

 

Группы проламинов и их присутствие в качестве мономеров или полимеров в трибе Triticeae

Группа	Пшеница	Ячмень	Рожь	Полимер/мономер
Проламины с высоким содержанием серы
γ-тип	Глиадины γ-типа	Гордеины γ-типа	Mг 40000-γ-секалины	Мономер
			Mг 75000-γ-секалины	Полимер
α-тип	Глиадины α-типа	–	–	Мономер
агрегированный тип	Группа НМ-глютенинов	B-гордеины	–	Полимер
Проламины с низким содержанием серы	ω-глиадины	С-гордеины	ω-секалины	Мономер
Высокомолекулярные проламины	Группа глютенинов с ВМ-субъединицами	D-гордеины	ВМ-секалины	Полимер

ВМ – высокомолекулярный, НМ – низкомолекулярный

 

Необычный аминокислотный состав и первичная структура проламинов в зерне злаков делают их особенно важными для определения последствий, связанных с питанием и здоровьем [18]. Проламины, богатые серой, состоят из N-концевого домена, который содержит повторы, богатые пролином и глутамином, и C-концевого неповторяющегося домена с четным числом остатков цистеина, которые образуют внутрицепочечные дисульфидные связи [19]. Предполагается, что неповторяющиеся домены богаты α-спиралями [20]. Низкомолекулярный глютенин, α-глиадин и γ-глиадин имеют сходные повторяющиеся N-концевые домены и неповторяющиеся C-концевые домены. Напротив, ω-глиадины почти полностью состоят из повторов и характеризуются низким содержанием серосодержащих аминокислотных остатков и отсутствием остатков цистеина [21]. Общей характеристикой повторяющихся областей, присутствующих в различных злаковых проламинах, считается то, что они богаты остатками пролина, глутамина и фенилаланина. Эти остатки являются основными эпитопами, связанными с аллергией на пшеницу и с целиакией. Пролин и глутамин определяют структуру злакового белка, которую человеческие ферменты не могут полностью переваривать. Результатом дефектной ферментации становятся так называемые остатки глютеновых пептидов, включающие около 10% потребляемого с пищей глютена. Нерасщепленные глютеновые пептиды частично поглощаются слизистой оболочкой кишечника и активируют иммунные клетки кишечника у больных целиакией. Эта активация не наблюдается у здоровых субъектов, которые экскретируют из организма непереваренные пептиды, например, с мочой. Таким образом, патогенный эффект глютена можно предотвратить полным расщеплением глютеновых пептидов на их аминокислотные компоненты. Данное положение легло в основу новой потенциальной терапии целиакии – потребления в пищу полнопереваренных глютеновых пептидов.

База знаний UniProt (UniProtKB), основной продукт консорциума, включающего Швейцарский институт биоинформатики (SIB), Европейский институт биоинформатики (EBI) и группу ресурсов информации о белках (PIR), содержит 143 648 последовательностей, принадлежащих пшенице (www.uniprot.org/). A. Juhász и соавт. также собрали наборы данных из различных общедоступных баз (UniprotKB, IEDB, NCBI GenBank) для создания специальной базы данных, адресованной семействам белков проламинов злаков, чтобы помочь в поиске пептидных биомаркеров, картировании эпитопов, выборе белков и медицинских исследованиях. Ими была разработана база данных (ProPepper, https://www.propepper.net) для сбора информации о членах суперсемейства проламинов, идентифицированных у представителей семейства Poaceae (рус. «мятликовые», или «злаки»), пептидах, полученных с помощью одноферментного и мультиферментного переваривания, а также линейных эпитопах, ответственных за пищевые расстройства, связанные с пшеницей [11]. Аналогичная база данных по глютену была разработана для определения присутствия глютена в безглютеновых продуктах [22].

О целиакии

Целиакия (наследственная глютеновая энтеропатия) – хроническое мультифакториальное воспалительное заболевание с аутоиммунным компонентом, характеризующееся, как правило, обратимой атрофической энтеропатией и рядом кишечных и внекишечных проявлений. Целиакия считается системным расстройством, вызванным приемом глютена, содержащегося в злаках и других связанных с ним белках, влияющих на генетически восприимчивых людей. Это результат CD4 Т-клеточной реакции на специ­фические пептиды глютена из пшеницы, ячменя и ржи [23–25]. Следует отметить, что в процессе развития сельскохозяйственной деятельности на Ближнем Востоке, вдоль стран Средиземноморья и до Северной Европы происходила элиминация из популяции индивидуумов с неблагоприятным признаком – целиакией. Современная эволюционная теория гласит, что целиакия чаще встречается в районах, где позднее произошла сельскохозяйственная революция, чем в странах, где потребление пшеницы началось раньше из-за негативного отбора больных целиакией [26]. Всего несколько десятилетий назад целиакию считали необычно редким заболеванием детского возраста, затрагивающим преимущественно европейское население. К настоящему моменту известно, что целиакия присутствует повсеместно со средней частотой около 1% популяции и может развиваться в любом возрасте у людей, потребляющих продукты, содержащие глютен [25, 27].

Взаимодействие генетических и экологических факторов при данном заболевании приводит к потере толерантности к белкам злаковых, в первую очередь к белкам пшеницы, и развитию поражения кишечника, характеризующегося инфильтрацией лимфоцитов, ремоделированием слизистой и разрушением эпителия. Болезнь в настоящее время считается моделью аутоиммунитета, приводимого в действие экологическим антигеном из рациона [28].

Целиакия – единственное известное излечимое аутоиммунное заболевание, однако при условии, что установлен ее правильный диагноз и внедрена строгая, пожизненная безглютеновая диета (БГД). Поскольку соблюдение БГД стало краеугольным камнем ведения пациентов с данным заболеванием, она должна быть рекомендована на всю жизнь как у симптоматических, так и у бессимптомных людей, а ее строгое соблюдение представляет собой сложную задачу и у педиатрических, и у взрослых пациентов [29, 30]. Соблюдение БГД пациентом должно контролироваться диетологом, чтобы сохранить достаточное потребление питательных веществ и предотвратить потенциальные риски, включая дефицит питательных микроэлементов, высокое содержание жира, потребление сахара и соли [31, 32].

Несмотря на концептуальную простоту, следование БГД сопряжено со значительными проблемами и множеством барьеров для соблюдения, которые влияют на качество жизни пациентов. Приверженность БГД оценивается только в 45–80% по причине определенных трудностей полностью избежать продуктов, содержащих глютен [33]. Поскольку потребление глютена влияет на диагностическую точность серологических маркеров, а также гистологических результатов, одной из целей исследований в этой области служит обнаружение биомаркеров, которые были бы постоянными даже в отсутствие диетического приема глютена. К таким потенциальным маркерам относят глютен-специфические Т-клетки в периферическом кровообращении, идентифицированные тетрамерами HLA-DQ-глютена [34, 35]. Несколько недавних исследований с включением контрольных групп здоровых респондентов показали, что тетрамеры HLA-DQ-глютена могут точно идентифицировать больных целиакией, независимо от их приверженности БГД [36–38]. Эти результаты представляются многообещающими для клинической практики, поскольку они могут помочь в диагностике целиакии у конкретных людей без применения глютеновой провокации и биопсии кишечника. Однако использование тетрамеров HLA-DQ-глютена для верификации целиакии в настоящее время ограничено, что, с одной стороны, обусловлено высокой стоимостью метода, а с другой – необходимостью проведения дополнительных исследований для уточнения его диагностической точности и осуществимости в клинической практике.

Всестороннее понимание факторов, связанных с оптимальным соблюдением БГД, необходимо для разработки стратегий и ресурсов, помогающих людям с целиакией поддерживать данную диету. Кроме того, в настоящее время пациенты с целиакией сталкиваются с проблемой практической невозможности поддерживать БГД ввиду скрытого загрязнения пищевых продуктов глютеном. Перекрестное загрязнение пищевых продуктов глютеном может выступать в роли стрессорного фактора для многих пациентов и по-прежнему остается одной из основных проблем безглютенового производства, несмотря на доступность и разнообразие безглютеновых продуктов в торговой сети.

Одно из направлений в текущих исследованиях по целиакии заключается в выявлении того минимального количества глютена, которое может вызывать иммуногенно-воспалительные реакции, при одновременном определении порога максимально переносимого глютена в повседневной жизни. Определение глютеновых иммуногенных пептидов (GIP) в фекалиях – новое направление в изучении глютеновой болезни. Тестирование основано на устойчивости пептидов к желудочной и кишечной деградации. GIP могут быть маркерами комплаентности и строгости соблюдаемой БГД и определяются в фекалиях пациентов уже через 3 дня после приема минимального количества глютена [35, 39]. В нескольких исследованиях обнаружили GIP в образцах фекалий или мочи у пациентов с целиакией, которые сообщали о высокой приверженности БГД, что подчеркивает разрыв между субъективной оценкой потребления глютена и реальным воздействием глютена на организм пациента [40–42]. Вместе с тем данные тесты предоставляют краткосрочную информацию (при контактах с глютеном за несколько дней до теста (GIP стула) и при тестировании более чем через 24 часа после воздействия (GIP мочи)), поэтому информация о реальном потреблении глютена может быть неточной. В настоящее время проводятся исследования, направленные на изучение дальнейшего использования GIP-тестирования, включая домашний тест для мониторинга БГД у пациентов с целиакией (NCT03462979, ClinicalTrials.gov).

Перспективные методы лечения целиакии были систематизированы, основываясь на механизмах действия на различные молекулярные мишени, участвующие в патогенезе. Выделены пять подходов [43]:

1. Фокус на снижение иммуногенного содержания глютена в зерне с использованием следующих стратегий:

• генетически модифицированная пшеница. Перспективное направление. Учеными всех стран активно ведутся работы по созданию генетически модифицированной пшеницы, используются новые стратегии для устранения генов вредных белков из злаков, так как в нетоксичной пшенице не должно быть пептидов, которые могут стимулировать реакцию врожденного иммунитета и связывать DQ2 или DQ8 и, следовательно, активировать Т-лимфоциты кишечника. Несколько подходов используются для снижения содержания глютена в пшенице (создание псевдогенов с помощью классического или расширенного мутагенеза, эпигенетический подход, РНК-интерференция и др.) [44]. Но, независимо от используемого метода, любая новая генетическая комбинация потенциально может привести к непредвиденным последствиям, так как подавление одного или подмножества генов, кодирующих белок глютена, сопровождается компенсаторной активацией альтернативных запасных белков с изменением технологических свойств продукта. Именно поэтому работы над созданием генномодифицированной пшеницы продолжаются;
• внутрикишечное переваривание глютена с использованием глютеназ. Описаны несколько глютеназ из различных источников, включая бактерии и грибы (Aspergillus niger, Flavobacterium meningosepticum, Sphingomonas capsulate, Actinoallomurus, Streptomyces lividans и др.), растения (ячмень) или инженерные рекомбинантные белки с разнообразной биологической активностью in vitro (латиглютеназа-IMGX003) [45], а также фермент третьего поколения, вычислительно и молекулярно спроектированный как рекомбинантный белок, Kuma030 (TAK-062), эффективный в катализе переваривания белков глютена in vitro и разрушающий более 90% белковой нагрузки глютена [46];
• трансамидация пшеничной муки;
• микроволновая термическая обработка гидратированных зерен пшеницы;
• предварительная обработка глютена либо бактериальными/грибковыми эндопептидазами, либо микробной трансглутаминазой. Пшеничная мука может быть модифицирована путем ферментации бактериями или грибами. Эти организмы выделяют протеолитические ферменты, которые переваривают глютен, делая его менее токсичным, хотя и с измененной текстурой муки. Затем эту муку можно смешать с другими видами муки (гречка, просо, амарант и др.), чтобы восстановить ее вязкоупругие свойства. Исследования в этой области продолжаются.

2. Секвестрация глютена в просвете кишечника до того, как он переваривается в иммуногенные пептиды и абсорбируется, с использованием связующих препаратов, таких как полимер p (HEMA-co-SS), переменный фрагмент одной цепи (scFv) и антиглютеновое антитело AGY.
3. Предотвращение поглощения переваренного глютена через плотные соединения эпителия кишечника, используя антагонист зонулина. Ларазотида ацетат, ранее известный как AT1001, – регуляторный пептид, ингибитор парацеллюлярной проницаемости, который блокирует связывание зонулина со специфическим рецептором на энтероцитах. Исследования I и II фазы показали, что ларазотид успешно прошел анализ безопасности и хорошо переносился пациентами [47]. В настоящее время проводится рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое многоцентровое исследование III фазы, в котором изучается эффективность и безопасность ларазотида ацетата для купирования стойких симптомов у взрослых пациентов с целиакией на безглютеновой диете [48].
4. Использование ингибиторов тканевой трансглутаминазы 2 (tTG2), поскольку аутоантитела к tTG2 в тонкой кишке при целиакии после употребления глютена, как правило, повышены вследствие высокой иммуногенности аберрантной трансглутаминазы. В предварительном рандомизированном клиническом исследовании терапия ZED1227, селективным пероральным ингибитором tTG2, значимо уменьшала повреждение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, индуцированное глютеном, у пациентов с целиакией [49].
5. Предотвращение последующей иммунной активации после поглощения глютеновых иммуногенных пептидов через эпителиальный слой слизистой оболочки кишечника. Примеры включают блокаторы HLA-DQ2, которые предотвращают презентацию дендритных клеток антигенов дендритных клеток, иммунологические методы лечения, такие как вакцина Nexvax2 и TIMP-Glia, ингибиторы катепсина, иммуносупрессоры (кортикостероиды, азатиоприн и др.), и антицитокиновые агенты, нацеленные на TNF-α и интерлейкин-15.

Помимо указанных подходов проводятся исследования для оценки эффективности пробиотиков, пребиотиков, терапии гельминтами, например, с использованием Necator americanus, диеты с низким содержанием FODMAP и заместительной терапии ферментами поджелудочной железы в контроле симптомов целиакии.

Заключение

Эволюционирование взаимоотношений человека и злаковых культур привело к развитию и распространению алиментарно-опосредованных заболеваний, наиболее эффективным лечением которых на данный момент считается элиминационная диета. БГД, вероятно, останется основой терапии целиакии в ближайшем будущем, поскольку все другие методы лечения находятся только на предварительных стадиях исследования. Идеальным терапевтическим агентом при целиакии станет тот, который позволит пациенту потреблять глютен в обычных количествах, не ставя под угрозу качество его жизни.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

И.Г. Бакулин – проведение внутреннего рецензирования статьи, утверждение итогового варианта текста рукописи; Е.А. Авалуева – концепция статьи, написание текста, систематизация научного материала; Е.А. Семенова – написание текста; Л.С. Орешко и С.И. Ситкин – написание и редактирование текста; М.Ю. Серкова – редактирование текста. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Igor G. Bakulin

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: igbakulin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021

MD, PhD, Professor, Head of the Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Elena B. Avalueva

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: avalueva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6011-0998

MD, PhD, Associate Professor; Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Elena A. Semenova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: kynardy@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7606-2556

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Ludmila S. Оrеshkо

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: oreshkol@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2726-9996

MD, PhD, Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Margarita Y. Serkova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: serkova.margarita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9600-3131

MD, PhD, Assistant Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Stanislav I. Sitkin

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; Almazov National Medical Research Centre

Email: drsitkin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0331-0963

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Dietetics named after S.M. Ryss; Head of Epigenetics & Metagenomics Research Group, Institute of Perinatology and Pediatrics

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015; ul. Akkuratova 2, Saint Petersburg, 197341

References

Supplementary files