Clostridioides difficile – a new name, the old problems with diagnosis and treatment

Full Text

Clostridium difficile была впервые описана в 1935 г., но только в 1978 г. идентифицирована как причина псевдомембранозного колита и диареи у пациентов, получавших антимикробную терапию [1–3]. С тех пор Clostridium difficile-ассоциированная инфекция (КДИ) в основном рассматривается как внутрибольничное заболевание, истинная частота распространения которого не установлена. Регистрация случаев КДИ не является обязательной, в США, например, требования по регистрации варьируются от штата к штату [4].

Главное внимание в информационном пространстве вокруг КДИ привлекается к назначению антибиотиков как основной причине возникновения случаев этого заболевания, при этом «за кадром» остаются важные проблемы, касающиеся механизмов распространения возбудителя в популяции, кофакторов активации синтеза токсинов и распространения возбудителя, увеличения частоты возникновения КДИ вне стационаров и др. [5].

Как показывают опросы врачей, например, в г. Казань до 92,2% респондентов в многопрофильных стационарах уверены, что не встречались в своей практической деятельности с КДИ, 31,3% недооценивают роль приема антибиотиков как основного фактора риска развития заболевания, низкий уровень знаний о методах диагностики клостридиозов показали 32,2% респондентов. Роль бактерионосителей как источника инфекции отрицают 20% врачей. В качестве основного пути передачи инфекции 77,4% указывают алиментарный путь, и лишь 38,2% респондентов в качестве возможного фактора передачи C. difficile отметили объекты больничной среды [6].

Clostridium difficile была реклассифицирована в 2016 г., когда возникла необходимость отнести ее к новому роду [7]. При первом обнаружении C. difficile была отнесена к роду Clostridium из-за большого фенотипического сходства: анаэробная грамположительная спорообразующая палочка. Последующие исследования с использованием молекулярных методов выявили существенные различия между организмами, которые на том этапе считались единым родом. Исследования показали, что C. difficile следует включить в семейство Peptostreptococcaceae и отнести к новому роду: PeptoClostridium – PeptoClostridium difficile. Вместе с тем наименование C. difficile выходит за рамки медицинской практики и широко используется во многих коммерческих продуктах. Учитывая, что в дополнение к медицинским последствиям радикальное изменение данного названия привело бы к значительным финансовым затратам, касающимся повторной маркировки, маркетинга и др., был предложен термин Clostridioides difficile (Cd) [8].

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) млекопитающих (людей и животных) представляет собой естественную среду обитания Cd [9]. Численность популяции уменьшается с возрастом по мере увеличения в составе микробиоты числа других представителей класса Clostridia [10]. Благодаря колонизационной резистентности нормальная микробиота ЖКТ обеспечивает защиту от чрезмерного роста Cd, подавляя прорастание спор, вегетативный рост и выработку токсинов [11]. Частота бессимптомного носительства Cd у новорожденных составляет 50%, среди взрослого населения – 3–15%, при этом их популяция в составе нормальной микрофлоры кишечника здорового взрослого человека не превышает 0,001–0,01% [12, 13]. Доказано, что Cd передается от человека к человеку, в том числе в связи с оказанием медицинской помощи амбулаторно и в стационарных условиях [14]. Применение полногеномного секвенирования показало, что многие из штаммов Cd, выделенных от людей, животных, продуктов питания и из окружающей среды, генетически тесно связаны, а в некоторых случаях неотличимы [15–18].

Таким образом, КДИ может протекать как: 1) эндогенная инфекция, развивающаяся вследствие утраты контроля со стороны нормальной микрофлоры за численностью и продукцией токсинов Cd (антибиотикотерапия, инфекционные и неинфекционные заболевания, медицинские манипуляции и др.); 2) инфекция, связанная с оказанием медицинской помощи, дебютирующая в амбулаторных или стационарных условиях; 3) кишечная инфекция, связанная с употреблением продуктов, контаминированных вегетативными формами и/или спорами Cd. Современный взгляд на КДИ охватывает фактически три независимые проблемы, требующие комплексного решения: проблему здоровья человека, проблему здоровья животных и проблему окружающей среды [19].

Рецидив КДИ может возникнуть после завершения лечения, и примерно у 20% пациентов с первым эпизодом регистрируется рецидивирующая инфекция. Риск рецидива повышается с увеличением количества эпизодов КДИ: до 45% после второго эпизода и более 60% после трех или более эпизодов. На рецидивирующую КДИ (рКДИ) приходится до 50% расходов на здравоохранение, связанных с этой инфекцией. Достоверных критериев предсказания вероятности рецидива нет, а клинические факторы риска рецидива являются слабыми предикторами. Ни один из наиболее часто упоминаемых факторов риска, включая предыдущую госпитализацию, основное заболевание, возраст и предшествующее использование антибиотиков, не имеет ассоциированного относительного риска выше 2 [20].

С 2001 по 2012 г. в США годовая заболеваемость КДИ и КДИ c множественными рецидивами (КДИмр) на 1000 человеко-лет увеличилась на 42,7% (с 0,4408 до 0,6289 случая) и 188,8% (с 0,0107 до 0,0309 случая) соответственно. Увеличение частоты КДИмр не зависело от известных факторов риска развития данной инфекции. Те, у кого развилась КДИмр, были старше (средний возраст 56,0 против 49,0 года; скорректированное отношение шансов (сОШ) на 10-летнее увеличение возраста 1,25; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,21–1,29), с большей вероятностью были женщинами (63,8 против 58,7%; сОШ 1,24; ДИ 1,11–1,38) и использовали антибиотики (72,3 против 58,8%; сОШ 1,79; ДИ 1,59–2,01), ингибиторы протонной помпы (24,6 против 18,2%; сОШ 1,14; ДИ 1,01–1,29) или кортикостероиды (18,3 против 13,7%; сОШ 1,15; ДИ 1,00–1,32) в течение 90 дней после диагностики КДИ. Хроническая болезнь почек (10,4 против 5,6%; сОШ 1,49; ДИ 1,24–1,80) и дебют заболевания в доме престарелых (2,1 против 0,6%; сОШ 1,99; ДИ 1,34–2,93) также были связаны с повышенным риском КДИмр [21]. Повторный анализ частоты КДИмр в ретроспективном когортном исследовании с использованием базы данных Clinformatics Data Mart компании Optum (США) за период с мая 2000 по июнь 2019 г. в общей сложности охватил 127 797 пациентов (3729 КДИмр и 124 068 не-КДИмр) [22]. Среднее время наблюдения составило 1,99–2,39 года для группы с КДИмр и 2,13–2,47 года для группы без КДИмр. По сравнению с лицами в группах без КДИмр, пациенты с КДИмр были старше (27 против 24% в возрасте 70–79 лет), чаще были женщинами (65 против 61%) и чаще в течение 90 дней до постановки диагноза КДИ использовали антибиотики (64 против 54%) или кортикостероиды (17 против 15%), а также имели индекс сопутствующей патологии Чарльсона ≥ 2 (76 против 72%). Соотношение пациентов с одним эпизодом КДИ и множеством эпизодов составило 33:1.

Диагностика Clostridioides difficile-ассоциированной инфекции

Увеличение частоты случаев повторных рецидивов КДИ создает дополнительные трудности в определении оптимальной стратегии диагностики как первичного эпизода, так и повторных случаев, требует ответа на вопрос о критериях выздоровления и предикторах рецидивирования, а также о выборе схем терапии.

Для диагностики КДИ используется стандартный комплекс исследований – бактериологические, иммунологические и молекулярно-генетические. Мишенями для диагностического поиска служат как специфические антигены возбудителя, так и собственно токсины. Диагностические алгоритмы, используемые не только в разных странах, но и лечебных учреждениях даже одного региона, могут существенно различаться. Например, в 2017 г. в Российской Федерации предлагался трехэтапный алгоритм диагностики КДИ: 1) определение глутаматдегидрогеназы (ГДГ) в фекалиях серологическим (иммунохимическим или иммуноферментным) или молекулярно-генетическим (полимеразная цепная реакция) методом; 2) определение токсинов А и В в фекалиях серологическим (иммунохимическим или иммуноферментным) или молекулярно-генетическим (полимеразная цепная реакция) методом; 3) выделение токсигенной культуры Cd и определение ее чувствительности к антибактериальным препаратам – культуральный метод [23].

В связи с тем что ГДГ не является 100% специфичным маркером именно Cd, предлагаются и другие специфические биомаркеры, например, белок поверхностного слоя A (SlpA, AKDGSTKEDQLVDALA) [24], который в сочетании с определением токсина B позволяет в дуплексном тесте количественно оценить эти показатели, начиная с концентрации 0,01 пг/мкл [25]. Однако в реальную клиническую практику данные тесты не внедрены.

В связи с тем что ни один тест не подходит для использования в качестве единственного, применение двухэтапного алгоритма тестирования в настоящее время считается оптимальным. При таком подходе на первом этапе в испражнениях выявляется наличие Cd высокочувствительным тестом методом амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) или определением ГДГ, а на втором этапе – более специфичное (иммуноферментный анализ (ИФА)) определение наличия токсинов А и В. Если на первом и втором этапах получают положительный результат тестов, диагноз КДИ считают установленным, если оба отрицательны – маловероятным. В тех случаях, когда МАНК или ГДГ положительны, а ИФА на токсины отрицателен, требуется тщательная оценка клинических данных и рассмотрение возможности колонизации или наличия у пациента КДИ с уровнями токсинов ниже пределов обнаружения. Поскольку ни один тест не идеален, диагноз устанавливается и решение о лечении принимается клинически. Лечение не следует отменять, если имеются серьезные клинические подозрения, основанные только на лабораторных исследованиях.

Принимая решение о проведении диагностики КДИ, по мнению специалистов Американской коллегии гастроэнтерологов (The American College of Gastroenterology), необходимо исходить из следующих положений: что тестировать следует только лиц с симптомами, указывающими на активную КДИ (3 или более неоформленных стула в течение 24 часов), а алгоритмы тестирования на КДИ должны включать как высокочувствительный, так и высокоспецифичный методы, что поможет отличить колонизацию от активной инфекции (условная рекомендация, низкое качество доказательств) [26].

Потенциально полезным видится тестирование на наличие Cd для выявления колонизации кишечника при поступлении пациентов с высоким риском КДИ – кишечная непроходимость, необъяснимая и впервые возникшая диарея с ≥ 3 случаев неоформленного стула в течение 24 часов при поступлении в онкологическое, гематологическое или отделение трансплантологии.

Таким образом, каждая медицинская организация формирует собственный алгоритм диагностики КДИ, основываясь на реальных экономических возможностях, доступности тест-систем и временных затратах на проведение всего комплекса исследований. В идеальном случае клиницист принимает решение о необходимости проведения тестирования, а врач-лаборант по согласованному алгоритму проводит полное исследование без необходимости повторного забора материала на следующий день.

Определение цели и задач терапии

Сами по себе и вегетативная, и споровая форма Cd, будучи компонентами здорового микробиоценоза кишечника, не представляют опасности для здоровья человека. Принципиально важным звеном патогенеза служит продукция токсинов, зависящая от ряда факторов, связанных как с собственно возбудителем, так и окружающей средой. Важным для патогенеза инфекции представляется достижение возбудителем плотности популяции около 10⁶ КОЕ/мл, когда реализация факторов патогенности достигает клинически значимого уровня. Имеет значение и заражающая доза. Заражение экспериментальных животных дозой 10⁶ КОЕ спор приводило к тому, что 50% мышей умирали к 4-му дню, и у всех мышей развилась диарея в течение 2–3 дней после заражения. Смертность и уровень диареи составили 30 и 70%, соответственно для зараженных 10⁵ КОЕ спор, в то время как при заражении дозой 10⁴ КОЕ все мыши пережили заражение, а диарея развилась только в 30% случаев [27].

Плотность популяции самой Cd определяет скорость синтеза токсина. Синтез токсинов регулируется системой передачи сигналов кворума Agr. Секвенированные геномы всех штаммов Cd кодируют цистеинсодержащий препептид аутоиндуктора AgrD1 [28], важную роль играют жгутиковые белки (флагеллин FliC, кэпирующий белок FliD), сигнальная молекула – циклический дигуанозил 5'-монофосфат (c-di-GMP) [29]. Антибиотики, изменяя микробиоту толстой кишки, позволяют Cd интенсивнее размножаться, синтезировать и высвобождать сигналы активации продукции токсинов, которые непрерывно накапливаются во внеклеточной среде. Впоследствии локальная концентрация сигналов-активаторов достигает порогового уровня и при высокой плотности клеток активирует систему передачи сигналов кворума Agr, что прямо или косвенно приводит к активации транскрипции генов токсинов. Обнаружение сигнала активации продукции токсинов в образцах стула пациентов с КДИ указывает на то, что этот процесс активен у людей и играет центральную роль в заболевании, опосредованном Cd.

Внешние факторы контроля продукции токсина Cd обусловлены функциональной активностью нормальной микрофлоры ЖКТ, препятствующей активной продукции токсина, а также активностью и плотностью популяций условно-патогенной флоры, влияющих на механизмы реализации эффектов токсинов. В реализации эффектов своих токсинов Cd «использует» факторы окружающего микробиоценоза – липополисахариды грамотрицательных бактерий, флагеллин, а также факторы организма-хозяина – ряд интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-23, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α)) и хемокинов (CXCL1, CCL20) [30, 31]. Использование Cd нескольких глобальных регуляторов метаболизма, таких как CcpA, CodY, SigL, PrdR и Rex, для контроля экспрессии генов токсинов подразумевает с точки зрения бактерии, что вирулентность в значительной степени является механизмом улучшения доступности питательных веществ. Тормозят продукцию токсинов глюкоза, пролин, цистеин, а дефицит этих субстратов потенцирует продукцию токсинов [29].

Следовательно, целью терапии первого эпизода КДИ является не полная элиминация Cd из кишечника пациента, а прекращение продукции возбудителем токсинов, уменьшение численности возбудителя за счет гибели части вегетативных форм и подавления их размножения, уменьшение вероятности образования спор, восстановление метаболической и регуляторной функции нормальной микрофлоры ЖКТ, во многом определяющей невозможность реализации эффектов токсинов.

В 2021–2022 гг. обновлены рекомендации по лечению КДИ в США [26, 32] и Европе [33]. Российские клинические рекомендации были утверждены в 2017 г. [23]. Основные рекомендации по лечению КДИ, предлагаемые профессиональными врачебными сообществами, представлены в таблице.

 

Основные схемы терапии Clostridioides difficile-ассоциированной инфекции

Клиническая картина	S. Johnson и соавт., 2021			C.R. Kelly и соавт., 2021			J. van Prehn и соавт., 2021			Ю.А. Шелыгин и соавт., 2018
	Рекомендуемые и альтернативные методы лечения	Комментарий		Рекомендуемые и альтернативные методы лечения	Комментарий		Рекомендуемые и альтернативные методы лечения	Комментарий		Рекомендуемые и альтернативные методы лечения	Комментарий
Первый эпизод КДИ	Предпочтительно: фидаксомицин 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней	Реализация зависит от доступных ресурсов		Перорально фидаксомицин 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней	Убедительная рекомендация, среднее качество доказательств		Перорально фидаксомицин 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней	При высоком риске рецидива: фидаксомицин 200 мг 2 раза в день 1–5-й дни, затем 200 мг каждые 48 часов 7–25 дней. При необходимости в сочетании с безлотоксумабом		Внутрь метронидазол 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней. В отсутствие клинического эффекта через 5–7 дней производят смену препарата на ванкомицин	Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – II)
	Альтернатива: ванкомицин 125 мг 4 раза в день внутрь в течение 10 дней	Ванкомицин остается приемлемой альтернативой		Перорально ванкомицин 125 мг 4 раза в день внутрь в течение 10 дней	Убедительная рекомендация, низкое качество доказательств		Перорально ванкомицин 125 мг 4 раза в день внутрь в течение 10 дней	При необходимости в сочетании с безлотоксумабом		Внутрь ванкомицин 125 мг 4 раза в день в течение 10 дней	Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – II)
	Альтернатива при нетяжелой КДИ, если вышеуказанные препараты недоступны: метронидазол 500 мг 3 раза в день внутрь в течение 10–14 дней	Нетяжелая КДИ подтверждается следующими лабораторными параметрами: количество лейкоцитов 15 × 109/л или ниже и уровень креатинина в сыворотке < 1,5 мг/дл		Перорально метронидазол 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней	Убедительная рекомендация, среднее качество доказательств		Метронидазол 500 мг 3 раза в день внутрь в течение 10–14 дней	При невозможности – назначение фидаксомицина и ванкомицина		–	–
Первый рецидив КДИ	Предпочтительно: фидаксомицин 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней или 2 раза в день в течение 5 дней, затем 1 раз в день через день в течение 20 дней	–		–	–		Предпочтительно: перорально фидаксомицин 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней в сочетании с безлотоксумабом			Внутрь ванкомицин 500 мг 4 раза в день в течение 10 дней	Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – III)
	Альтернатива: ванкомицин перорально в режиме с постепенным снижением дозы и пульсирующем режиме	Пример постепенной/пульс-схемы приема ванкомицина: 125 мг 4 раза в день в течение 10–14 дней, 2 раза в день в течение 7 дней, 1 раз в день в течение 7 дней, затем каждые 2–3 дня в течение 2–8 недель		–	–		Альтернатива: фидаксомицин 200 мг 2 раза в день 1–5-й дни, затем 200 мг каждые 48 часов 7–25 дней	После неудачного курса лечения ванкомицином		–	–
	Альтернатива: ванкомицин 125 мг 4 раза в день внутрь в течение 10 дней	Стандартный курс ванкомицина, если для лечения первого эпизода применялся метронидазол		–	–		Альтернатива: ванкомицин 125 мг 4 раза в день внутрь в течение 10 дней	При невозможности – назначение фидаксомицина и безлотоксумаба		–	–
	Дополнительное лечение: безлотоксумаб 10 мг/кг внутривенно однократно во время введения антибиотиков по стандартному протоколу	Данные о сочетании с фидаксомицином ограничены. С осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью		–	–		Альтернатива: ванкомицин 125 мг 4 раза в день в течение 10–14 дней, 2 раза в день в течение 7 дней, 1 раз в день в течение 7 дней, затем каждые 2–3 дня в течение 2–8 недель	При невозможности – назначение фидаксомицина и безлотоксумаба		–	–
Второй или последующий рецидив КДИ	Фидаксомицин 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней или 2 раза в день в течение 5 дней, затем 1 раз в день через день в течение 20 дней	–		–	–		Предпочтительно проведение трансплантации фекальной микробиоты			–	–
	Ванкомицин внутрь в режиме с постепенным снижением дозы и пульсирующем режиме	–		–	–		Альтернатива: фидаксомицин 200 мг 2 раза в день 10 дней в сочетании с безлотоксумабом	–		–	–
	Ванкомицин 125 мг 4 раза в день внутрь в течение 10 дней, затем рифаксимин 400 мг 3 раза в день в течение 20 дней	–		–	–		Альтернатива: пероральное применение ванкомицина	В отсутствие других возможностей терапии		–	–
	Трансплантация фекальной микробиоты	Перед тем, как предлагать трансплантацию фекальной микробиоты, следует попробовать соответствующее лечение антибиотиками, по крайней мере, в случае 2 рецидивов (то есть 3 эпизодов) КДИ		–	–		–	–		–	–
	Дополнительное лечение: безлотоксумаб 10 мг/кг внутривенно однократно во время введения антибиотиков по стандартному протоколу	Данные о сочетании с фидаксомицином ограничены. С осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью		–	–		–	–		–	–
Тяжелая КДИ	–	–		Перорально ванкомицин 125 мг 4 раза в день в течение 10 дней	Сильная рекомендация, низкий уровень доказательности		Ванкомицин или фидаксомицин	При невозможности перорального введения – с помощью клизмы в сочетании с внутривенным введением метронидазола или тигециклина		Внутрь ванкомицин 125 мг 4 раза в день в течение 10 дней	Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – II)
	–	–		Перорально фидаксомицин 200 мг 2 раза в день 10 дней	Условная рекомендация, очень низкое качество доказательств		–	–		Тигециклин в начальной дозе для взрослых 100 мг внутривенно капельно в течение 30–60 минут, далее по 50 мг через каждые 12 часов. Продолжительность терапии в среднем 5–14 дней	Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – III)
Молниеносная КДИ	Ванкомицин 500 мг 4 раза в сутки внутрь или через назогастральный зонд	Фульминантная КДИ подтверждается гипотензией или шоком, кишечной непроходимостью, мегаколоном		Перорально ванкомицин по 500 мг каждые 6 часов в течение первых 48–72 часов	Сильная рекомендация, очень низкое качество доказательств		–	–		Внутрь ванкомицин 500 мг 4 раза в день в сочетании с метронидазолом 500 мг 3 раза в день внутривенно	Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – II)
	При кишечной непроходимости следует рассмотреть возможность добавления ректальной инстилляции ванкомицина. Внутривенно вводимый метронидазол (500 мг каждые 8 часов) следует вводить вместе с пероральным или ректальным ванкомицином, особенно при наличии кишечной непроходимости	–		Можно рассмотреть комбинированную терапию метронидазолом парентерально в дозе 500 мг каждые 8 часов	Условная рекомендация, очень низкое качество доказательств		–	–		При невозможности введения препарата через рот ванкомицин назначается ректально. При этом препарат в дозе 500 мг разводится в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводится в виде клизм 4 раза в день	Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – II)
	–	–		Для пациентов с кишечной непроходимостью может быть полезным добавление клизм с ванкомицином (500 мг каждые 6 часов)	Условная рекомендация, очень низкое качество доказательств		–	–		–	–

КДИ – Clostridioides difficile-ассоциированная инфекция

 

Первичный эпизод Clostridioides difficile-ассоциированной инфекции

Анализ 22 исследований (3215 участников) больных КДИ с преимущественно нетяжелым заболеванием (16 исследований) и небольшой группы больных с тяжелым течением (6 исследований) показал, что для лечения применяли 12 различных антибиотиков: ванкомицин, метронидазол, фузидиевая кислота, нитазоксанид, тейкопланин, рифампицин, рифаксимин, бацитрацин, кадазолид, LFF517, суротомицин и фидаксомицин. Установлено, что ванкомицин в целом эффективнее метронидазола в отношении достижения симптоматического излечения (79 против 72%), а фидаксомицин эффективнее ванкомицина (71 против 61%) [34]. Различия в эффективности между этими антибиотиками невелики, а преимуществом метронидазола является его гораздо более низкая стоимость по сравнению с двумя другими вышеуказанными антибиотиками. Качество доказательств по тейкопланину очень низкое; необходимы адекватные исследования, чтобы определить, действует ли тейкопланин так же хорошо, как другие антибиотики.

В качестве препарата стартовой терапии при тяжелом течении КДИ рекомендован ванкомицин [23, 26, 33]. По данным метаанализа, сравнивающего 13 препаратов в 24 исследованиях с участием 5361 пациента, ванкомицин был признан лучшим вариантом для достижения первичного излечения от тяжелой инфекции, хотя фидаксомицин продемонстрировал меньшую частоту рецидивов [35]. Ванкомицин оказался экономически целесообразнее фидаксомицина [36].

Возможность использования невысоких доз ванкомицина (≤ 500 мг в день) обоснована стабильным уровнем препарата в стуле, в ≥ 1000 раз превышающим минимальную ингибирующую концентрацию in vitro, необходимую против Cd (1,2 мкг/л), при дозе 125 мг 4 раза в день у пациентов с тяжелой КДИ [37], а также несколькими рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ). РКИ с участием 46 госпитализированных пациентов с колитом, вызванным Cd, не выявило различий в частоте излечения, времени до ответа или частоте рецидивов между дозами 125 и 500 мг перорального ванкомицина, назначаемого 4 раза в день в течение 10 дней [38]. Одноцентровое исследование пациентов с тяжелой КДИ (n = 78) не выявило различий в частоте излечения (60 против 64%) на 10-й день, времени до излечения, осложнениях или смертности при низкой дозе (≤ 500 мг в день) по сравнению с высокой дозой (> 500 мг в день) перорального ванкомицина, однако наблюдалась тенденция к снижению частоты рецидивов (12 против 2%; p = 0,09) в группе высоких доз [39].

Метронидазол не следует использовать для лечения тяжелой КДИ, поскольку в многочисленных РКИ и когортных исследованиях было показано, что он уступает по эффективности ванкомицину [40, 41].

Лечение фульминантных форм КДИ рекомендуют проводить в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии мультидисциплинарной врачебной бригадой (реаниматолог, гастроэнтеролог и/или инфекционист, хирург). К настоящему времени нет убедительных доказательств преимуществ фидаксомицина в сравнении с ванкомицином в лечении фульминантной КДИ. Несмотря на отсутствие доказательства большей эффективности высоких доз ванкомицина, большинство экспертов рекомендуют начинать терапию с дозы 500 мг каждые 6 часов в течение 48–72 часов. В случае клинического улучшения дозу затем рекомендуют снизить до 125 мг каждые 6 часов и продолжать прием еще в течение 10 дней. Если в течение 48–72 часов после приема высоких доз ванкомицина не наблюдается никакого ответа, следует рассмотреть альтернативный подход к лечению.

Ретроспективное исследование «случай – контроль» пациентов с фульминантной КДИ в отделении интенсивной терапии не показало преимущества дополнительных клизм с ванкомицином в отношении смертности (45,8 против 41,7% клизм в контрольной группе; p = 0,73) и потребности в колэктомии (16,7% в обеих группах) [42], однако потенциально лучшая доступность нижних отделов толстой кишки для ванкомицина при таком способе введения позволяет как зарубежным, так и отечественным экспертам сохранить такую рекомендацию.

Дополнительное назначение метронидазола внутривенно при молниеносном течении КДИ присутствует в клинических рекомендациях. Вместе с тем двухцентровое ретроспективное исследование, проводившееся с 2010 по 2018 г. и включавшее 2114 пациентов (двойная терапия – ванкомицин внутрь + метронидазол внутривенно, n = 993; монотерапия – ванкомицин внутрь, n = 1121), показало, что не было обнаружено связи между двойной терапией и первичным исходом (сОШ 1,07; 95% ДИ 0,79–1,45), что оставалось верным, когда анализ был ограничен пациентами с фульминантной КДИ (сОШ 1,17; 95% ДИ 0,65–2,10). Связи между двойной терапией и рецидивом КДИ также выявлено не было [43].

Эффективность внутривенного введения иммуноглобулина для лечения фульминантной КДИ приводится в описании нескольких клинических случаев [44, 45]. Предположение, что дополнительное введение иммуноглобулинов может быть полезно при рефрактерной фульминантной КДИ, не получило подтверждения в когортном исследовании 79 пациентов, 18 из которых получали внутривенный иммуноглобулин. Не было выявлено улучшения клинических исходов, включая смертность, колэктомию и продолжительность пребывания в стационаре [46].

C точки зрения экономической эффективности наиболее выгодной стратегией в США в ценах 2018 г. было применение фидаксомицина при нетяжелом течении первого эпизода КДИ и ванкомицина при тяжелом течении, при первом рецидиве вне зависимости от тяжести – использование фидаксомицина, а при втором рецидиве – проведение трансплантации фекальной микрофлоры [36].

При обсуждении тактики хирургического лечения фульминантных форм КДИ рекомендуют использовать либо тотальную колэктомию с концевой илеостомой и сшитой культей прямой кишки, либо илеостомию с отводящей петлей с промыванием толстой кишки и внутрипросветным введением ванкомицина в зависимости от клинических обстоятельств, предполагаемой переносимости пациентом операции и навыков хирурга [26].

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) при тяжелой и молниеносной КДИ рассматривается как вариант терапии в отсутствие ответа на стандартную медикаментозную терапию. Специалисты Американской коллегии гастроэнтерологов рассматривают в качестве приоритетного протокол ТФМ, предложенный M. Fischer и соавт. [47]. В соответствии с этим протоколом пациентам с тяжелой или фульминантной инфекцией, которые не реагировали на 5-дневную терапию ванкомицином в сочетании с внутривенным метронидазолом, проводили ТФМ с использованием колоноскопии. При наличии псевдомембранозного колита пероральный прием ванкомицина возобновляли в течение 24–48 часов, а последующие ТФМ назначали с интервалом 3–5 дней до полного исчезновения псевдомембран. В ретроспективном анализе 57 пациентов, у которых был использован этот протокол, 100% пациентов с тяжелой КДИ и 87% пациентов с фульминантной КДИ были вылечены во время одной и той же госпитализации [48]. В открытом рандомизированном исследовании G. Ianiro и соавт. (2018) аналогичный протокол ТФМ в сочетании с 14-дневным лечением ванкомицином сравнивали с однократной инфузией ТФМ с последующим 14-дневным курсом ванкомицина. Общий успех составил 75% для группы с одной ТФМ и ванкомицином и 100% для группы с несколькими ТФМ и ванкомицином (p = 0,01), причем последняя содержала 57% случаев молниеносной инфекции. Серьезных нежелательных явлений при использовании любого из протоколов отмечено не было. Кроме улучшения показателей излечения, ТФМ может привести к снижению частоты колэктомии и сепсиса, связанных с КДИ, а также улучшить выживаемость в этой популяции пациентов в критическом состоянии [49].

Рецидивы Clostridioides difficile-ассоциированной инфекции

Рецидив КДИ обычно определяется как повторное появление диареи и подтверждающий положительный тест (МАНК или ИФА) в течение 8 недель после лечения начального эпизода. Приблизительно у 20% пациентов возникает первый рецидив, и частота дальнейших рецидивов продолжает значительно возрастать после каждого из них. К сожалению, единого подхода к оценке времени наступления рецидива нет. В литературе приводится интервал от 8 до 12 недель.

Причиной рецидива может быть повторная активация продукции токсинов оставшейся в кишечнике популяции Cd как в виде вегетативной формы, так и из проросших спор, а также повторное заражение пациента. При этом существенного изменения чувствительности возбудителя к применяющимся для лечения антибактериальным препаратам не происходит, что позволяет выбирать оптимальную схему терапии из того же перечня средств. Однако ряд нюансов необходимо учитывать.

Кроме того, следует учитывать, что назначение антибиотиков в течение 60 дней наблюдения после нозокомиальной КДИ почти в 5 раз увеличивает риск развития последующего рецидива, а в сочетании с возрастом 65 лет и старше и тяжелой КДИ в анамнезе риск рецидива после назначения антибиотиков достигает 87% [50].

В рекомендации в качестве терапии первой линии первого рецидива КДИ включен фидаксомицин в нескольких схемах:

• по 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней или 2 раза в день в течение 5 дней, затем 1 раз через день в течение 20 дней [32];
• по 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней в сочетании с безлотоксумабом [26].

В качестве альтернативной терапии предлагается использование ванкомицина в виде стандартного курса или схемы с постепенным снижением дозы препарата. В связи с отсутствием фидаксомицина в Российской Федерации основной схемой терапии служит применение ванкомицина, однако рекомендованная схема отличается увеличенной разовой дозой до 500 мг (уровень убедительности рекомендаций С; уровень достоверности доказательств – III).

Учитывая меньшую эффективность метронидазола как при первичной КДИ, так и в случае первого рецидива, а также известную нейротоксичность препарата при длительном или повторном применении, рекомендуется ограничить применение метронидазола одним курсом [51].

В ноябре 2020 г. опубликованы результаты обсервационного когортного исследования фидаксомицина в сравнении с метронидазолом, ванкомицином и их комбинацией при начальном эпизоде, первом рецидиве и тяжелой инфекции, вызванной Cd [52]. В подгруппу больных с первым рецидивом КДИ вошли 63 пациента. В этой подгруппе у 21 пациента развился второй рецидив (33,3%), умерло 11 пациентов (17,5%). При сравнении эффективности рекомендуемых схем лечения КДИ фидаксомицин (внутрь 200 мг 2 раза в сутки 10 дней) превосходил метронидазол (внутрь 500 мг 3 раза в сутки 10 дней) (17/20, 85% против 2/7, 28,6%; ОШ 14,2, 95% ДИ 1,8–109,9; p = 0,0112), ванкомицин (внутрь 125 мг 4 раза в день 10 дней) (17/20, 85% против 6/20, 30%; ОШ 13,2, 95% ДИ 2,8–62,7; p = 0,0011) и комбинацию метронидазола и ванкомицина (17/20, 85% против 6/16, 37,5%; ОШ 9,4, 95% ДИ 1,9–46,4; p = 0,0057). Фидаксомицин был более эффективен в предотвращении следующего эпизода КДИ в сравнении с метронидазолом (1/18, 5,6% против 3/5, 60,0%; ОШ 0,0, 95% ДИ 0,0–0,6; p = 0,0185), ванкомицином (1/18, 5,6% против 11/17, 64,7%; ОШ 0,0, 95% ДИ 0,0–0,3; p = 0,0027) и комбинацией метронидазола и ванкомицина (1/18, 5,6% против 6/12, 50,0%; ОШ 0,1, 95% ДИ 0,0–0,6; p = 0,0163). В подгруппу с множественными рецидивами вошли 29 пациентов с двумя и более эпизодами КДИ; у восьми пациентов развился еще один эпизод КДИ (27,6%), двое пациентов умерли (6,9%). Ни один пациент не лечился метронидазолом в режиме монотерапии. При сравнении эффективности разных схем терапии не было обнаружено статистически значимой разницы между фидаксомицином, ванкомицином или комбинацией метронидазола и ванкомицина для обеих клинических конечных точек.

Противоречивость публикаций об эффективности фидаксомицина, ванкомицина и метронидазола сохраняется и после публикации обновленных рекомендаций по диагностике и лечению КДИ. В 2022 г. опубликованы результаты двух метаанализов эффективности фидаксомицина в сравнении с ванкомицином или метронидазолом для лечения пациентов с КДИ.

S. Tashiro и соавт. (2022) провели анализ РКИ, в которых оценивали эффективность и безопасность фидаксомицина и ванкомицина у пациентов с КДИ на основании публикаций в электронных базах данных PubMed, Cochrane Library, Web of Science и ClinicalTrials.gov, опубликованных до 15 октября 2021 г. [53]. Основной конечной точкой было полное излечение. Вторичными конечными точками были клиническое излечение, рецидив и нежелательные явления. Отношения рисков (ОР), различия рисков (РР) и 95% ДИ были рассчитаны с использованием модели случайных эффектов Мантеля – Хензеля. Риск систематической ошибки оценивался с использованием Кокрейновского справочника по систематическим обзорам вмешательств и критериям оценки. В метаанализ было включено всего 6 РКИ. По сравнению с ванкомицином фидаксомицин был связан со значительно более высокими глобальными показателями излечения (ОР = 1,18, p < 0,00001; РР = 0,11, 95% ДИ = 0,07–0,16). Кроме того, показатели клинического излечения были сопоставимы между фидаксомицином и ванкомицином (p = 0,31). Фидаксомицин был связан со значительно более низкой частотой рецидивов по сравнению с ванкомицином (ОР = 0,59, p < 0,0001), а частота нежелательных явлений существенно не различалась между препаратами (p = 0,41).

Второй метаанализ J. Dai и соавт. (2022) основан на систематическом и всестороннем поиске в базах Embase, Cochrane, MEDLINE, ScienceDirect и Google Scholar с 1954 по январь 2022 г. [54]. Для оценки риска предвзятости использовалась шкала Ньюкасла – Оттавы. Метаанализ был проведен с применением модели случайных эффектов, и были представлены объединенные коэффициенты шансов с 95% ДИ. Критериям включения соответствовали всего 10 исследований, большинство из них были низкого качества. Объединенное OШ составило 0,40 (95% ДИ 0,09–1,68; I2 = 82,4%) для клинического излечения и 2,02 (95% ДИ 0,36–11,39; I2 = 88,4%) для длительного излечения. Объединенное ОШ составило 0,69 (95% ДИ 0,40–1,20; I2 = 65,7%) для частоты рецидивов, 2,81 (95% ДИ 1,08–7,29; I2 = 70,6%) для неудачи лечения и 0,73 (95% ДИ 0,50–1,07; I2 = 0%) для смертности от всех причин между пациентами, получавшими фидаксомицин и ванкомицин. Объединенное ОШ составило 0,71 (95% ДИ 0,05–9,47; I2 = 69,6%) в отношении частоты рецидивов у пациентов, получавших фидаксомицин и метронидазол. Авторы пришли к заключению, что режимы приема фидаксомицина и ванкомицина/метронидазола не имели существенных различий с точки зрения результатов лечения, таких как клиническое излечение, длительное излечение, рецидив и смертность от всех причин. Однако у пациентов с КДИ, принимавших фидаксомицин, был значительно более высокий риск неудачи лечения.

Трансплантация фекальной микробиоты при рецидивах Clostridioides difficile-ассоциированной инфекции

C.R. Kelly и соавт. (2021) рекомендуют пациентам, у которых развился второй или последующие рецидивы КДИ, проводить ТФМ для предотвращения дальнейших рецидивов (сильная рекомендация, среднее качество доказательств). Варианты проведения процедуры ТФМ: колоноскопия (сильная рекомендация, среднее качество доказательств); капсулы per os (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств); клизмы, если другие методы недоступны (условная рекомендация, низкое качество доказательств). Повторная ТФМ для пациентов с рецидивом КДИ проводится через 8 недель после первоначальной (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Первое РКИ, в котором оценивалась эффективность ТФМ при рецидивирующей КДИ, было опубликовано в 2013 г. В этом исследовании ТФМ проводилась путем инфузии через назодуоденальный зонд после короткого курса ванкомицина и дала показатель излечения 81% при однократном введении (при стандартном лечении ванкомицином – 31%) [55]. Несмотря на то что именно в отношении терапии рецидивирующей КДИ накоплен наибольший объем исследований по эффективному применению ТФМ, данный метод лечения не получил всеобщего признания, не имеет стандартизированной процедуры и разрешен к применению только в рамках научных исследований, в том числе и в Российской Федерации.

Степ-терапия ванкомицином при рецидивах Clostridioides difficile-ассоциированной инфекции

При невозможности выполнения или наличии противопоказаний к ТФМ может быть проведена этапная терапия ванкомицином с постепенным снижением суточной дозы препарата: 125 мг 4 раза в день в течение 10–14 дней, затем 2 раза в день в течение 7 дней, после этого 1 раз в день в течение 7 дней, и наконец каждые 2–3 дня в течение 2–8 недель [26]. Для длительной профилактики авторы рекомендуют применять ванкомицин в дозе 125 мг 1 раз в сутки, при необходимости (например, в случае появления жидкого стула) на некоторое время увеличивая кратность приема до 2 или 3 раз в сутки.

Использование ванкомицина по такой схеме рассматривается как способ первичной и вторичной профилактики КДИ у лиц с иммунодефицитом (реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, после трансплантации почек) [56, 57].

Опубликованный метаанализ A.E. Maraolo и соавт. (2022) включил 929 пациентов, получавших системную антибиотикотерапию и имевших высокий риск КДИ, которым была назначена пероральная профилактика КДИ ванкомицином, и 2011 человек представляли группу сравнения (без активной профилактики) [58]. Анализ подтвердил сильный защитный эффект в отношении возникновения КДИ: ОШ 0,14, 95% ДИ 0,04–0,38. Наблюдалась умеренная неоднородность (I² = 54%). Этот эффект был подтвержден в нескольких анализах подгрупп, включая профилактику первичной КДИ по сравнению с рецидивирующей КДИ.

Безлотоксумаб

Основными факторами патогенности Cd выступают токсины А и B, к которым вырабатываются антитела. К сожалению, первичный эпизод КДИ практически не индуцирует защитный антитоксический гуморальный ответ, и в эксперименте животные (мыши) продолжают выделять споры Cd [27]. Антитела против обоих токсинов Cd предотвращают рецидив КДИ в экспериментах на мышах. После однократной дозы лечения антителами у мышей не появлялось никаких признаков рецидива КДИ в течение нескольких месяцев до завершения эксперимента. При вскрытии этих мышей не было выявлено грубых признаков воспаления кишечника. Гистологическое исследование слепой кишки у мышей, получавших антитела, показало интактную слизистую оболочку, отсутствие воспаления или (иногда) небольшие изменения слизистой оболочки, но без отека.

При анализе содержание антител IgG против TcdA C. difficile в сыворотке крови у пациентов с рецидивирующей КДИ оказалось значительно ниже аналогичных уровней у лиц без рецидива [59]. В дальнейшем было установлено, что более высокие уровни антитоксиновых антител коррелируют с защитными эффектами против первичной и рецидивирующей КДИ [60–62].

Во время острой инфекции активированные В-клетки в лимфатических узлах пролиферируют и дифференцируются в антитела-секретирующие клетки (АСК), которые циркулируют в кровотоке до тех пор, пока продолжается инфекция. В случае КДИ большинство антитела-секретирующих клеток продуцируют Cd-специфические антитела до того, как они подвергнутся апоптозу. Их появление может на несколько дней предшествовать сероконверсии и обеспечивает более раннее выявление пациентов с низким риском рецидива [63]. Небольшая часть антитела-секретирующих клеток мигрирует во вторичные лимфоидные органы и костный мозг, чтобы стать долгоживущими плазматическими клетками [64]. Выполнение теста на наличие антител к Cd, специфичных к любому из трех антигенов токсина (TcdB-CROP, TcdBvir-CROP и/или CDTb), на 2-й и 12-й день от возникновения клинических проявлений позволяет при положительном результате исследования выделить группу пациентов с низкой вероятностью рецидивирующего течения КДИ [20].

Исходя из важности именно антительного ответа, были разработаны препараты, содержащие антитела против токсинов Cd. Одним из одобренных для клинического применения стал препарат безлотоксумаб – человеческое моноклональное антитело, которое связывается с токсином B и препятствует его проникновению в эпителий ЖКТ, предотвращая повреждение клеток толстой кишки. После 9 клинических испытаний в 2016 г. безлотоксумаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) для профилактики рецидивов КДИ. Препарат вводят в виде однократной внутривенной инфузии в зависимости от массы тела (10 мг/кг) во время курса лечения КДИ, период полувыведения составляет 19 дней [26]. В США безлотоксумаб доступен по средней оптовой цене (англ. average wholesale price, AWP) 4560 долларов за флакон [65]. Безлотоксумаб зарегистрирован в Российской Федерации под торговым названием Зинплава (рег. № ЛП-006872 от 25.03.2021).

Принимая во внимание высокую стоимость препарата и минимальную пользу по сравнению с плацебо у пациентов с низким риском рецидивирующей КДИ, M.H. Wilcox и соавт. (2017) рекомендуют рассматривать этот препарат для пациентов, у которых наблюдаемая польза в клинических испытаниях была максимальной, – в возрасте 65 лет и старше в сочетании по крайней мере с одним из следующих дополнительных факторов риска: второй эпизод КДИ за последние 6 месяцев, иммунодефицит или тяжелая КДИ [61]. Модифицированный анализ объединенных данных 2655 взрослых пациентов, включенных в два многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследования фазы 3 (MODIFY I и MODIFY II), в которых оценивалась безопасность и эффективность безлотоксумаба у взрослых пациентов, получающих стандартные антибиотики при первичной или рецидивирующей КДИ, показал, что устойчивое излечение от рецидива КДИ через 12 недель было значительно выше в группе безлотоксумаба (496/781; 63,5%) по сравнению с группой плацебо (415/773; 53,7%). Скорректированная разница между безлотоксумабом и группой плацебо составила 9,7% (95% ДИ 4,8–14,5; p < 0,0001), что дает число, необходимое для предотвращения 1 эпизода рецидивирующей КДИ (достаточное число для лечения – 10).

Абсолютных противопоказаний к применению безлотоксумаба нет, но рекомендуется с осторожностью назначать его пациентам с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, учитывая более высокую частоту сердечной недостаточности по сравнению с контрольной группой (2 против 1%), наблюдаемую в клинические испытания фазы 3 [66]. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью в группе безлотоксумаба чаще сообщали о развитии нежелательных явлений, возникающих при лечении (83,9 против 70,2%), серьезных нежелательных явлениях (53,4 против 48%), чаще регистрировались летальные исходы (19,5 против 12,5%) по сравнению с плацебо [67]. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний также была выше у пациентов, получавших безлотоксумаб (8 (14,3%) против 4 (6,8%)). Механизмы этих эффектов не ясны. Основываясь на указанных данных, рекомендуется не использовать безлотоксумаб у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе и с осторожностью применять его у пациентов с тяжелыми сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В 2021 г. M.L. Hyte и соавт. провели поиск в MEDLINE/PubMed по запросу “bezlotoxumab”, в результате чего было найдено 152 статьи. В этот обзор включены 17 исследований (за исключением статей не на английском языке) испытаний фаз I и II и обзорных статей. Исследования, опубликованные после целенаправленного обновления 2021 г., подтверждают эти рекомендации. Кроме того, исследования в реальной практике показали результаты, аналогичные более крупным клиническим испытаниям. Пациенты с большим количеством факторов риска рецидивирующей КДИ, по-видимому, получают наибольшую пользу от безлотоксумаба. Авторы считают, что в настоящее время нет данных в поддержку использования безлотоксумаба за пределами текущих рекомендаций по лечению КДИ [68].

В 2022 г. опубликованы результаты ретроспективного когортного исследования сравнения безлотоксумаба с историческим стандартом лечения (англ. standard of care, SoC) – терапией ванкомицином или фидаксомицином – за период с 2015 по 2019 г. [69]. Первичной конечной точкой была частота 90-дневной рецидивирующей КДИ, вторичными исходами – частота повторных госпитализаций по всем причинам и смертность от всех причин через 90 дней, а также инфузионные реакции и частота обострений сердечной недостаточности. Всего было включено 107 участников (54 в группе безлотоксумаба и 53 в группе SoC). Среднее количество эпизодов КДИ в анамнезе было 2, среднее количество факторов риска рКДИ – 4, а у 28% участников наблюдалась тяжелая КДИ. Частота 90-дневной рКДИ составила 11% в группе безлотоксумаба по сравнению с 43% в группе SoC (p < 0,001), а 90-дневная повторная госпитализация по всем причинам – 40% в группе безлотоксумаба и 64% в группе SoC (p = 0,011). В анализе с поправкой на IPTW (inverse probability of treatment weighting – взвешивание обратной вероятности лечения) безлотоксумаб был связан со значительным снижением шансов рКДИ (ОШ 0,14; 95% ДИ 0,05–0,41) и повторной госпитализацией по всем причинам (ОШ 0,36; 95% ДИ 0,16–0,81). Авторы считают, что безлотоксумаб эффективен для профилактики рКДИ и снижения частоты повторных госпитализаций по любой причине у пациентов с высоким риском рецидива, что соответствует текущим рекомендациям.

Контроль выздоровления

Рутинное тестирование на излечение у бессимптомных пациентов после лечения КДИ не рекомендуется [26]. Сохранение выделения или колонизации C. difficile может представлять трудности при оценке этих пациентов. В случаях диагностической неопределенности клинически полезной может быть расширенная диагностика причин диареи, включая биопсию толстой кишки для оценки альтернативных причин кишечной дисфункции (микроскопический колит, болезнь Крона, язвенный колит). При нормальной эндоскопической и гистологической картине толстой кишки вероятность продолжающейся КДИ будет минимальна.

Заключение

Проблема КДИ в настоящее время сохраняет свою актуальность по ряду причин: активизация пищевого пути распространения возбудителя, рост заболеваемости, увеличение числа рецидивов, в том числе множественных, отсутствие систематической регистрации всех случаев заболевания, отсутствие единого стандарта диагностики, нерешенные проблемы терапии. В Российской Федерации доступны все широко применяемые методы диагностики и, за исключением фидаксомицина, все рекомендуемые антимикробные препараты, а также безлотоксумаб и трансплантация фекальной микробиоты.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

About the authors

Sergey M. Zakharenko

Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases

Author for correspondence.
Email: zsm1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8666-6118

MD, PhD, Associate Professor, Deputy Director

Russian Federation, ul. Professora Popova 9, Saint Petersburg, 197022

References

Supplementary files