Общие патогенетические механизмы воспалительных заболеваний кишечника и атеросклероза: акцент на цитокинах



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель – по данным литературы сравнить общность механизмов развития воспаления при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) и атеросклерозе с точки зрения влияния провоспалительных цитокинов на оба процесса, а также с позиций возможной роли полиморфизма генов провоспалительных цитокинов в патогенезе атеросклероза у пациентов с ВЗК.

Основные положения. При ВЗК в крови формируется цитокиновый профиль, инициирующий и поддерживающий хроническое воспаление. Основные иммунологические механизмы как при ВЗК, так и при атеросклерозе реализуются вследствие гиперпродукции провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли α (англ. tumor necrosis factor α, TNF-α), интерлейкина (англ. interleukin, IL) 1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, IL-17 и относительной недостаточности противовоспалительных IL-4 и IL-10 на фоне более значимого повышения провоспалительных цитокинов. Установлена связь между полиморфизмами генов-кандидатов TNF-α (rs1800629), IL-10 (rs3024505, rs1800896), IL-12 (rs6887695, rs10045431), IL-23 (rs11209026A) и развитием язвенного колита. Полиморфизмы генов TNF-α (rs1800629), IL-8 (rs117518778, rs8057084), IL-1β (rs16944), IL-17А (rs2275913), IL-4 (rs2243250), IL-23 (rs6682925T/C) ассоциированы с высоким риском развития атеросклероза. Белок тирозиновая протеинфосфатаза C рецепторного типа идентифицирован как ключевой ген перекрестного взаимодействия при коморбидности язвенного колита и атеросклероза. Малоизученным остается вопрос о влиянии полиморфизмов генов цитокинов – ключевых мишеней патогенетически ориентированной терапии ВЗК – на развитие атеросклероза у данных больных.

Заключение. В основе ВЗК и атеросклероза лежат общие механизмы усиленного синтеза провоспалительных цитокинов, а также полиморфизмы генов-кандидатов. Изучение полиморфизма генов провоспалительных цитокинов и малых молекул у больных ВЗК, а также взаимосвязей этих полиморфизмов с развитием атеросклероза позволит открыть новые возможности прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний у таких больных, разработать меры профилактики, а также репозиционировать биологическую терапию для профилактики и лечения атеросклероза.

Полный текст

Исследования, посвященные изучению сердечно-сосудистого риска у больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), показали, что при этой патологии по сравнению с пациентами без ВЗК чаще выявляется субклинический атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ) и повышается смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1–6]. В мире ВЗК страдают 6,8 млн человек, заболеваемость с каждым годом неуклонно растет. Риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ВЗК в 2 раза выше, чем в общей популяции [7]. ВЗК можно рассматривать как независимый фактор риска ИМ (скорректированный коэффициент риска 1,23, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,11–1,36), особенно у лиц моложе 40 лет [7]. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе установлено, что риск развития острого коронарного синдрома (ОКС) увеличен при болезни Крона (БК) (скорректированное отношение риска (ОР) 1,72, 95% ДИ 1,22–2,41) и при язвенном колите (ЯК) (ОР 1,28, 95% ДИ 1,06–1,55); развитию ОКС более подвержены женщины (ОР 1,28, 95% ДИ 1,11–1,48) и возрастная группа младше 40 лет (ОР 1,5, 95% ДИ 1,15–1,96) [8]. Традиционные факторы риска (курение, дислипидемия, ожирение, артериальная гипертензия и др.) у пациентов с ВЗК встречаются реже, а высокий сердечно-сосудистый риск в молодом возрасте обусловлен активным воспалением [9, 10].

При ретроспективном анализе данных реестра больных ССЗ отмечена высокая коморбидность ВЗК и атеросклероза у пациентов моложе 40 лет (1,36% против 0,75%; отношение шансов (ОШ) 1,82, 95% ДИ 1,52–1,17) [7, 11]. Современные исследования показали, что у пациентов с ВЗК маркеры раннего атеросклероза – толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) артерий и параметры артериальной жесткости – повышены и коррелируют с активностью воспаления и длительностью заболевания [12–16]. У больных ЯК и в группе контроля средняя разница показателя ТКИМ сонных артерий составила 0,127 мм (95% ДИ 0,058–0,195; I2 = 90,266%), что подтверждает развитие субклинического атеросклероза [17]. В настоящее время активно изучаются патогенетические механизмы развития атеросклероза и возможности его профилактики у данной категории больных [18, 19]. Воспаление при ВЗК имеет системный характер и сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов. Известно, что воспаление играет существенную роль и в атерогенезе, а также способствует дестабилизации атеросклеротической бляшки и повышает риск ОКС [20, 21]. В публикации [22] мы анализировали роль воспаления в развитии эндотелиальной дисфункции, в настоящей работе фокус будет сделан на общих для ВЗК и атеросклероза цитокинах и генетических полиморфизмах.

Цель обзора – по данным литературы сравнить общность механизмов развития воспаления при ВЗК и атеросклерозе с точки зрения влияния провоспалительных цитокинов на оба процесса, а также с позиций возможной роли полиморфизма генов провоспалительных цитокинов в патогенезе атеросклероза у пациентов с ВЗК.

Проведен поиск медицинской литературы на английском и русском языках в базах данных PubMed, MedLine, eLibrary.ru по ключевым словам: inflammatory bowel disease / воспалительные заболевания кишечника, ulcerative colitis / язвенный колит, Crohn’s disease / болезнь Крона, atherosclerosis / атеросклероз, chronic inflammation / хроническое воспаление, pro-inflammatory cytokines / провоспалительные цитокины, gene polymorphism / полиморфизм генов. Для анализа отобраны опубликованные в 2010–2023 гг. оригинальные статьи, в которых приведены результаты клинических исследований, а также систематические обзоры и метаанализы, посвященные изучению роли провоспалительных цитокинов в развитии ВЗК и атеросклероза. Проанализированы отдельные статьи, раскрывающие значение полиморфизма генов при атеросклерозе и ВЗК.

Продукция цитокинов и генетические особенности при воспалительных заболеваниях кишечника

Известно, что при ВЗК в крови формируется цитокиновый профиль, инициирующий и поддерживающий хроническое воспаление. Основные иммунологические механизмы его развития реализуются вследствие гиперпродукции провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α (англ. tumor necrosis factor α, TNF-α), интерлейкина (англ. interleukin, IL) 1, IL-6 и др.) активированными дендритными клетками, нейтрофилами, макрофагами. Такие цитокины, как IL-23, IL-12, IL-1β, трансформирующий фактор роста β (англ. transforming growth factor β, TGF-β), IL-21, активируют субпопуляции T-хелперов 1, 2 и 17-го типов, что усиливает продукцию медиаторов воспаления. Это в совокупности с подавлением функции регуляторных T-клеток и снижением синтеза противовоспалительных механизмов (например, IL-10) ведет к развитию хронического воспаления в кишечнике [23, 24]. TNF-α стимулирует выработку IL-6, и оба цитокина способствуют развитию острых воспалительных реакций и повреждению слизистой оболочки кишечника. Один из основных медиаторов воспалительных реакций – IL-1 – стимулирует пролиферацию Т-клеток и действует синергично с TNF-α и IL-6, а подтип IL-1β стимулирует реакции системного воспаления [25]. У детей с ЯК в сыворотке крови было обнаружено повышение уровня TNF-α в 6 раз и IL-1β в 5 раз по сравнению с группой контроля [26]. Системное влияние цитокинов, проявляющееся повышением количества Т- и В-лимфоцитов и увеличением уровня IL-6, IL-8 параллельно с увеличением содержания С-реактивного белка как медиатора и маркера системной воспалительной реакции, было показано при экспериментальном ЯК [27]. В патогенезе поражения слизистой оболочки толстой кишки при ЯК имеет значение IL-23-зависимая активация Th17-иммунного ответа с последующим увеличением продукции IL-17, интерферона-γ (англ. interferon γ, IFN-γ), TNF-α и других эффекторных факторов адаптивного иммунитета [24]. Участие этих цитокинов в патогенезе ЯК подтверждается последовательным повышением концентрации IL-23 и IL-17 в сыворотке крыс с оксазолон-индуцированным ЯК в сравнении с показателями у интактных животных. При этом количество Т-регуляторных лимфоцитов в стенке толстой кишки снижается [28]. У пациентов с ЯК также значимо повышены уровни IL-17 и IL-23, и данные биомаркеры коррелируют с активностью заболевания [29]. В работе А.П. Топтыгиной и соавт., несмотря на малую выборку (34 ребенка с ВЗК), из 13 исследованных цитокинов наиболее значимый рост был отмечен для IL-17А [30]. При исследовании цитокинового статуса больных ЯК отмечено повышение уровней противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10, но имеет место их недостаточность относительно более значимого повышения спектра провоспалительных IL-6, IL-17А и TNF-α [31–33].

В последние годы появились исследования, указывающие, что уровни и подтипы цитокинов, ассоциированных с ЯК, различаются в зависимости от стадии заболевания и активности воспалительного процесса [34]. Так, в эксперименте на мышах линии NEMOIEC-KO с ЯК, вызванным TNF-α-индуцированной протеинкиназой-1, IL-12 инициирует начало заболевания, тогда как IL-23 запускает хроническое воспаление [35]. В фазу обострения ЯК в большей степени повышаются уровни IFN-γ, IL-17A, IL-4 [33]. Выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь цитокинов TNF-α, IL-6, IL-4, фактора роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF), моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 (англ. monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1) с тяжестью атаки ЯК, степенью клинической и эндоскопической активности и распространенностью патологического процесса в толстой кишке. Уровни VEGF и МСР-1 не только играют большую роль в развитии и прогрессировании ВЗК, но и являются маркерами эндотелиальной дисфункции и сосудистого воспаления [31].

Природа корреляций между уровнем цитокинов и риском и/или активностью ВЗК остается неясной, поэтому в ряде исследований была предпринята попытка установить причинно-следственные связи между функционально значимыми полиморфными вариантами генов воспалительного ответа и риском развития ВЗК, то есть оценить, связаны ли генетически обусловленные уровни циркулирующих цитокинов с риском ВЗК. Были выбраны генетические варианты, связанные с уровнями 28 цитокинов по всему геному, но только генетически детерминированное повышение IL-17 и монокина, индуцированное IFN-γ, оказалось связанным с увеличением риска ВЗК. Авторы считают, что подобные взаимосвязи должны быть изучены более детально [36]. В исследовании типа «случай – контроль» установлено, что носители полиморфизма rs3024505 гена IL-10 в датской популяции подвержены повышенному риску развития ЯК и БК; более высокий риск выявлен у пациентов молодого возраста (ОШ 1,47, 95% ДИ 1,10–1,96) [37]. Когортное исследование в популяции бурят показало, что гомозиготный вариант IL-10 (rs1800896) GG оказался фактором развития ЯК у представителей данной этнической группы [38]. В таблице 1 обобщены результаты исследований цитокинового статуса и генетических полиморфизмов у больных ВЗК.

 

Таблица 1. Исследования цитокинового и генетического профилей у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Характеристика исследования

Результаты

Источник

Когортное исследование (67 детей с ЯК и 44 – с БК, 19 условно здоровых детей)

Повышение IL-1β и TNF-α у детей с ЯК

С.А. Колесов и соавт., 2014 [26]

Когортное исследование (37 больных ЯК, контроль – 20 здоровых лиц)

Частота обнаружения IL-6 и IL-10 у больных тяжелой формой ЯК – 61,1%, у больных без эффекта консервативной терапии – 86,7%, отмечена относительная недостаточность IL-10

Е.А. Конович и соавт., 2014 [32]

Когортное исследование (17 детей с БК, 17 – с ЯК, 18 пациентов с дисбиозом кишечника)

В сыворотке крови концентрации IL-17А у больных ВЗК повышены в 40–50 раз, а TGF-β – снижены в 3,5–4 раза

А.П. Топтыгина и соавт., 2014 [30]

Когортное исследование (100 пациентов с ЯК в фазе активного воспаления, группа контроля – 50 здоровых лиц)

Уровни TNF-α, IL-6, IL-4, VEGF, MCP-1 повышены при ЯК

Ю.И. Третьякова и соавт., 2017 [31]

Когортное одномоментное исследование (8 больных ЯК в стадии обострения, 20 больных в стадии ремиссии, контрольная группа – 11 здоровых добровольцев)

Уровни IFN-γ, IL-17A, IL-4 повышены у больных с ЯК, в большей степени в фазу обострения

А.Р. Валеева, О.В. Скороходкина, 2018 [33]

Экспериментальное исследование (мыши линии NEMOIEC-KO с индуцированным ЯК)

IL-12 инициирует начало ЯК, IL-23 запускает хроническое воспаление

С. Eftychi и соавт., 2019 [35]

Экспериментальное исследование (30 крыс с оксазолон-индуцированным ЯК, 7 интактных животных)

При индуцированном ЯК на 2, 4 и 6-е сутки отмечен значительный рост IL-6, IL-8, СРБ

М.В. Бойко и соавт., 2020 [27]

Экспериментальное исследование (30 крыс с оксазолон-индуцированным ЯК, 10 интактных животных)

В сыворотке крыс с индуцированным ЯК значимо увеличиваются IL-23, IL-17

Е.В. Давыдова и соавт., 2021 [28]

Пилотное проспективное исследование «случай – контроль» (62 пациента с ВЗК, 15 человек – группа контроля)

При ЯК IL-17 выше в 2,4 раза, IL-23 – в 3,6 раза, чем в группе контроля. IL-17 и IL-23 коррелируют с тяжестью ВЗК

L.A. Lucaciu и соавт., 2021 [29]

Исследование «случай – контроль» в датской когорте (336 пациентов с БК и 498 – с ЯК, контрольная группа – 779 здоровых лиц)

Носители полиморфизма IL-10 rs3024505 были подвержены повышенному риску ЯК и БК (ОШ 1,34, 95% ДИ 1,12–1,82, p = 0,004)

V. Andersen и соавт., 2010 [37]

Систематический обзор и метаанализ 33 исследований (10 527 больных ЯК и 15 142 здоровых участника)

Полиморфизм гена IL-23 rs11209026A ассоциирован с риском развития ЯК (ОШ 0,665, 95% ДИ 0,604–0,733, p < 0,001)

L.L. Peng и соавт., 2017 [39]

Когортное исследование в популяции бурят (24 больных ЯК, 25 здоровых добровольцев)

Гомозиготный вариант IL-10 (rs1800896) GG оказался фактором развития ЯК у представителей бурятской этнической группы (ОШ 24, 95% ДИ 2,783–206,969, р = 0,001; чувствительность 96% и специфичность 50%, AUC 0,760, 95% ДИ 0,621–0,899; p = 0,002; стандартная ошибка 0,71)

И.В. Жилин и соавт., 2021 [38]

Метаанализ 17 исследований (9827 пациентов с БК, 7583 пациента с ЯК и 16 044 здоровых участника)

Полиморфизм гена IL-12 rs6887695 ассоциирован с риском развития БК (ОШ 1,17, 95% ДИ 1,12–1,22) и ЯК (ОШ 1,16, 95% ДИ 1,09–1,23), а вариант rs10045431 – только с ЯК (ОШ 1,16, 95% ДИ 1,07–1,25)

J. Wang и соавт. 2021 [40]

Менделевское рандомизированное исследование (8239 человек в исследовании общегеномных ассоциаций)

Генетически детерминированное повышение уровней IL-17 и монокина связано с повышенным риском ВЗК (ОШ 1,52, 95% ДИ 1,10–2,08, p = 0,01 для IL-17 и ОШ 1,58, 95% ДИ 1,24–2,00, p = 0,0001 для монокина)

B. Liu и соавт., 2023 [36]

AUC (area under the curve) – площадь под кривой, IFN-γ (interferon γ) – интерферон-γ, IL (interleukin) – интерлейкин, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) – моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1, TGF-β (transforming growth factor β) – фактор роста опухоли β, TNF-α (tumor necrosis factor α) – фактор некроза опухоли α, VEGF (vascular endothelial growth factor) – фактор роста эндотелия сосудов, БК – болезнь Крона, ВЗК – воспалительные заболевания кишечника, ДИ – доверительный интервал, мыши NEMOIEC-KO – линия мышей, у которых отсутствовал модулятор ядерного фактора, ОШ – отношение шансов, СРБ – С-реактивный белок, ЯК – язвенный колит

Общие цитокины при атеросклерозе и воспалительных заболеваниях кишечника. IL (interleukin) – интерлейкин, TNF-α (tumor necrosis factor α) – фактор некроза опухоли α, отн. – относительная недостаточность противовоспалительных интерлейкинов на фоне более значимого повышения спектра провоспалительных цитокинов. ↑ – повышенный уровень, ↓ – пониженный уровень

 

Продукция цитокинов и генетические особенности при атеросклерозе

Фундаментальные исследования последних лет доказывают, что в развитии атеросклероза важную роль играют регуляторные эффекты провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Известно, что TNF-α, действуя синергично с IL-6, IL-1, активирует макрофаги и способствует повреждению эндотелия, вызывает экспрессию молекул адгезии, что ведет к активации лейкоцитов и дополнительному выбросу цитокинов. Согласно результатам метаанализа 17 исследований, уровни IL-6 достоверно выше при ССЗ, связанных с атеросклерозом, чем в контроле [41]. Установлено, что у пациентов с периферическим и коронарным атеросклерозом повышаются уровни TNF-α, IL-6 и одновременно возрастают уровни E-, L-, P-селектинов, молекул клеточной адгезии ICAM-1 (англ. intercellular adhesion molecule 1) и VCAM-1 (англ. vascular cell adhesion molecule 1), неоптерина, матриксных металлопротеиназ 2 и 9, что подтверждает связь воспаления с атерогенезом [42]. Уровни провоспалительных цитокинов зависят от степени стеноза сонных артерий и стабильности бляшки. IL-6 можно рассматривать как предиктор тяжелого коронарного атеросклероза (OШ 3,836, 95% ДИ 1,8–8,177, р < 0,001). Отмечается также повышение соотношений провоспалительных и противовоспалительных цитокинов IL-6/IL-10 и TNF-α/IL-10 у пациентов с коронарным атеросклерозом [42–44].

Один из механизмов, связывающих воспаление и атеросклероз, – активация сигнальной системы CD40/CD40L. Трансмембранные гликопротеиды CD40 и лиганд CD40L относятся к семейству рецепторов TNF. Гликопротеид CD40L экспрессируется клетками в составе атеросклеротической бляшки (В-лимфоцитами, макрофагами/моноцитами и др.) и является маркером сосудистого воспаления и риска ССЗ. По данным метаанализа 59 исследований, уровни CD40L повышены у пациентов с атеросклерозом, особенно при наличии атеросклероза сонных артерий [45]. Ключевую роль в развитии атеросклероза играет IL-8, мощный хемоаттрактант, который способствует миграции иммунных клеток в интиму артерий. ТКИМ признана показателем субклинического атеросклероза. Так, в многоцентровом европейском исследовании IMPROVE, включавшем 3711 пациентов, установлена причинно-следственная связь между IL-8 и ТКИМ сонной артерии. Повышение плазменного уровня IL-8 достоверно связано с увеличением ТКИМ (p < 0,03). Выявлены также полиморфизмы гена IL-8 rs117518778 и rs8057084, связанные с гиперпродукцией IL-8 в крови и ТКИМ. Эти полиморфизмы были объединены в генетический риск повышения уровня IL-8, который показал причинно-следственную связь с ТКИМ. Результаты исследования были воспроизведены авторами в других независимых когортах пациентов с риском атеросклероза: влияние IL-8 на показатели ТКИМ было подтверждено в исследованиях когорт PIVUS (n = 1016) и MDCCC (n = 6103). Связь rs8057084 с ТКИМ установлена в когортах PIVUS и UK Biobank. Авторы, однако, не делают однозначного вывода о причинно-следственной связи ассоциации выявленных полиморфизмов с уровнем IL-8 в плазме крови, поскольку эти генетические полиморфизмы находятся за пределами локуса IL-8 [46].

Сывороточные концентрации цитокинов не всегда повышены у больных с атеросклерозом, но это не означает, что воспаление отсутствует. Так, при исследовании in vitro интактных и стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с ИБС установлено многократное повышение уровней IL-17А, IL-1β, TNF-α, в то же время уровни цитокинов в сыворотке этих больных значимо не отличались от таковых в контрольной группе без атеросклероза. Экспериментально установлено, что носительство аллели 511С гена IL-1β, генотипа А197А гена IL-17А, G308 SNP гена TNF-α и варианта 589T гена IL-4 ассоциировано с гиперпродукцией соответствующих цитокинов и развитием коронарного атеросклероза [47]. В исследовании О.Л. Барбараш и соавт. доказана роль полиморфизмов генов-кандидатов IL-1β в возникновении ИМ и формировании мультифокального атеросклероза у пациентов с ИБС, хотя сывороточные уровни данного цитокина в группах больных не отличались [48]. Результаты исследований цитокинов и генетических полиморфизмов у пациентов с атеросклерозом и ИБС представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Исследования цитокинового и генетического профилей у пациентов с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца

Характеристика исследования

Результаты

Источник

Контролируемое исследование (462 пациента с ИБС и 486 здоровых лиц)

Полиморфизм гена IL-23R rs6682925T/C ассоциирован с более высоким риском развития ИБС

M. Zhang и соавт., 2014 [49]

Когортное исследование (303 пациента со стабильной ИБС, из них 52 с мультифокальным атеросклерозом)

У женщин – носителей мажорной аллели G rs1143634 IL-1β в гомозиготном состоянии риск атеросклероза снижается в 4 раза (р = 0,046). Вариабельный локус IL-1β rs1143634 ассоциирован со снижением риска ИМ по доминантному типу (ОШ 0,48, 95% ДИ 0,29–0,77, р = 0,0025), а rs16944 – с увеличением риска ИМ по кодоминантному типу (ОШ 5,12, 95% ДИ 1,82–14,42, р = 0,0022). Гаплотип AС (rs1143634-rs16944) ассоциирован со сниженным риском ИМ (ОШ 0,49, 95% ДИ 0,29–0,81, р < 0,0059)

О.Л. Барбараш и соавт., 2016 [48]

Когортное исследование (80 пациентов с периферическим атеросклерозом, 72 здоровых участника)

Высокие уровни IL-6 (p < 0,001), TNF-α (p < 0,0001), E-селектина (p < 0,0001), L-селектина (p < 0,0001), P-селектина (p < 0,0001), молекул клеточной адгезии ICAM-1 (p < 0,001), VCAM-1 (p < 0,001), неоптерина (p < 0,001), ММР-2 (p < 0,001) и MMP-9 (p < 0,005) у пациентов с периферическим атеросклерозом

S.S. Signorelli и соавт., 2016 [42]

Метаанализ 17 проспективных эпидемиологических исследований (5400 пациентов с ССЗ и 14 607 здоровых лиц)

Уровни IL-6 достоверно выше при ССЗ, чем в контрольной группе (SMD 0,14, 95% ДИ 0,09–0,20)

B. Zhang и соавт., 2018 [41]

Нерандомизированное контролируемое исследование (180 пациентов с атеросклерозом сонных артерий, 90 – без признаков атеросклероза)

Уровни микроРНК-146a, IL-6 и TNF-α в группе пациентов с атеросклерозом выше (p < 0,05), чем в контроле, зависят от степени стеноза сонных артерий и от стабильности бляшки

P. Huang и соавт., 2020 [43]

Многоцентровое контролируемое исследование (430 пациентов с артериальной гипертонией и 75 лиц без гипертонии)

Высокие уровни IL-12, IL-23, IL-27 в крови, коррелирующие со стадией гипертонии. Более высокая частота выявления атеросклероза сонных артерий при повышении уровня этих цитокинов при гипертонии

J. Ye и соавт., 2020 [50]

Метаанализ 59 исследований (7705 пациентов с атеросклерозом и 7841 участник контрольной группы)

Уровни CD40L повышены у пациентов с атеросклерозом (SMD 0,43, 95% ДИ 0,29–0,57, p < 0,001; I2 = 92%)

T. Pereira-da-Silva и соавт., 2021 [45]

Когортное исследование, включающее экспериментальную часть (62 пациента с ИБС, 68 здоровых человек)

При ИБС повышены уровни IL-17А, IL-1β и TNF-α в супернатантах интактных и стимулированных in vitro фитогемагглютинином мононуклеарных клетках периферической крови. Носительство аллели 511С гена IL-1β (р < 0,0004, ОШ 4,67), генотипа А197А гена IL-17А (р < 0,04, ОШ 3,88), G308 SNP гена TNF-α (р < 0,01, ОШ 3,41) и варианта 589T гена IL-4 (р < 0,04, ОШ 2,45) ассоциировано с гиперпродукцией цитокинов

А.Р. Тугуз и соавт., 2022 [47]

Когортное исследование (70 пациентов с обструктивным коронарным атеросклерозом, группа контроля – 24 здоровых добровольца)

У больных с обструктивным атеросклерозом выявлено повышение TNF-α (р < 0,001), понижение IL-4 (р < 0,001), повышение соотношений IL-6/IL-10 и TNF-α/ИЛ-10

О.В. Атамась, М.В. Антонюк, 2023 [44]

Многоцентровое европейское исследование IMPROVE (3711 участников)

Повышение уровня IL-8 в плазме связано с увеличением ТКИМ (p < 0,03). Выявлены полиморфизмы гена IL-8 rs117518778 и rs8057084, связанные с гиперпродук-цией IL-8

I.M. Velásquez и соавт., 2023 [46]

ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) – молекула клеточной адгезии 1-го типа, IL (interleukin) – интерлейкин, MMP (matrix metalloproteinase) – матриксная металлопротеиназа, SMD (standardized mean difference) – стандартизированная средняя разница, TNF-α (tumor necrosis factor α) – фактор некроза опухоли α, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) – молекула адгезии сосудистых клеток 1-го типа, ДИ – доверительный интервал, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ИМ – инфаркт миокарда, ОШ – отношение шансов, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, ТКИМ – толщина комплекса интима-медиа

 

Коморбидность атеросклероза и воспалительных заболеваний кишечника. Общие механизмы патогенеза

Обобщая изложенное выше, можно говорить о сходном характере изменений цитокинового профиля при ВЗК и атеросклерозе. Основные медиаторы воспаления, изученные при этих нозологиях, представлены на рисунке.

 

Общие цитокины при атеросклерозе и воспалительных заболеваниях кишечника. IL (interleukin) – интерлейкин, TNF-α (tumor necrosis factor α) – фактор некроза опухоли α, отн. – относительная недостаточность противовоспалительных интерлейкинов на фоне более значимого повышения спектра провоспалительных цитокинов. ↑ – повышенный уровень, ↓ – пониженный уровень

 

Результаты крупных исследований (CANTOS – исследование канакинумаба при атеросклерозе, COLCOT – колхицина при ОКС, LoDoCo2 – колхицина при ИБС и др.) подтверждают возможности противовоспалительной терапии в лечении атеросклероза и стабилизации атеросклеротической бляшки, что отражается на снижении частоты сердечно-сосудистых событий [51, 52]. Базисная терапия ВЗК включает противовоспалительные генно-инженерные препараты и малые молекулы: ингибиторы TNF-α, ингибиторы IL-12/23, блокаторы интегрина α4β7 и ингибиторы янус-киназ (англ. janus kinase, JAK). В нескольких исследованиях показано, что базисная терапия снижает риск атеротромбоза [53]. Влияние данных препаратов на воспаление в сосудистой стенке у пациентов с ВЗК ранее не изучали. Если в основе ВЗК и атеросклероза лежат общие механизмы усиленного синтеза провоспалительных цитокинов, теоретически возможно репозиционирование противовоспалительной терапии, применяемой при ВЗК, для профилактики атеросклероза при этих заболеваниях.

Малоизученным остается вопрос о влиянии генетических особенностей на развитие атеросклероза у пациентов с ВЗК. Учитывая общность участия медиаторов иммунной системы в развитии воспаления в стенке кишечника при ВЗК и в сосудистой стенке при атеросклерозе, необходим поиск общих механизмов гиперпродукции цитокинов для этих заболеваний, каковыми могут быть общие генетические полиморфизмы. В настоящее время активно проводятся исследования полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов и их связи с патогенезом атеросклероза и ИБС. Представляет интерес влияние полиморфизмов генов цитокинов – ключевых мишеней патогенетически ориентированной терапии ВЗК – на развитие атеросклероза у данных больных. Гиперпродукция цитокинов и поддержание воспаления в сосудистой стенке при коронарном атеросклерозе ассоциированы с полиморфизмами генов IL-17A (G197A, rs2275913), IL-1β (T511C, rs16944), TNF-α (G(-308) A, rs1800629) и IL-4 (C589T, rs2243250) [47]. Полиморфизм G(-308) A гена TNF-α не только вносит существенный вклад в развитие коронарного атеросклероза, но и ассоциирован с дестабилизацией бляшки. Так, генотип GG полиморфизма G(-308) A значительно повышал риск развития острого ИМ (ОШ 2,315, 95% ДИ 1,978–4,567) [54]. Данные литературы относительно роли полиморфизма G(-308) A гена TNF-α спорные. Так, метаанализ 13 исследований не показал достоверной ассоциации данного полиморфизма гена TNF-α с коронарным атеросклерозом [55]. Тот же полиморфизм гена TNF-α повышает риск развития ВЗК, особенно ЯК, в восточной популяции и, возможно, влияет на тяжесть течения ЯК и повышает риск осложнений и колэктомий [56]. Однако отсутствуют работы, в которых бы исследовали другие общие полиморфные локусы гена данного цитокина при этих двух нозологиях.

IL-12 и IL-23 ответственны за стимуляцию и персистенцию воспаления кишечника при ВЗК. Метаанализ 33 исследований (10 527 случаев ЯК и 15 142 здоровых добровольца) подтвердил ассоциацию полиморфизма гена IL-23 rs11209026A с развитием ЯК (ОШ 0,665, 95% ДИ 0,604–0,733, p < 0,001) [39]. Согласно другому метаанализу, включающему 7583 пациента с ЯК и 16 044 здоровых человека, полиморфизмы гена IL-12 rs6887695 (ОШ 1,16, 95% ДИ 1,09–1,23) и rs10045431 (ОШ 1,16, 95% ДИ 1,07–1,25) ассоциированы с риском развития ЯК [40]. Ингибитор IL-12/23 – моноклональные антитела к субъединице Р40 этих цитокинов (устекинумаб) – широко используется для лечения ВЗК и других иммуновоспалительных заболеваний. Недавно в практику лечения ВЗК вошел ингибитор IL-23 (ризанкизумаб), представляющий собой моноклональные антитела к субъединице Р19.

В нескольких исследованиях показана положительная связь уровней IL-12 и IL-23 с развитием атеросклеротической бляшки, так как данные цитокины опосредуют дифференцировку наивных CD4+ Т-лимфоцитов в Т-хелперы 1-го и 17-го типов с последующей гиперпродукцией характерных для них цитокинов, активацией макрофагов и запуском патофизиологического каскада развития атеросклероза [50, 57]. В исследовании J. Ye и соавт. установлено, что сывороточные уровни цитокинов IL-12, IL-23 и IL-27 повышены у пациентов с артериальной гипертонией и нарастают по мере увеличения ее стадии. Уровень IL-35, члена того же семейства цитокинов, наоборот, снижен при артериальной гипертонии. В той же работе показано, что экспрессия всех членов семейства IL-12 независимо ассоциирована с частотой выявления атеросклероза сонных артерий у пациентов с гипертонией [50]. Выявлено, что полиморфизм IL-23R rs6682925T/C ассоциирован с развитием ИБС [49]. Авторы считают носительство этого полиморфизма фактором риска развития ИБС, так как, согласно результатам исследования, у лиц, имеющих rs6682925TC при CC-генотипе IL-23R, отмечена достоверно более высокая экспрессия матричной РНК IL-23R на мононуклеарах периферической крови по сравнению с ТТ-генотипом IL-23R [49]. Возможно, полиморфизмы генов IL-12 и IL-23, обнаруженные при ЯК, также способствуют развитию атеросклероза у данных больных, но в литературе таких данных не найдено.

Молекулярные механизмы с участием IL-12/23 и других цитокинов реализуются через сигнальные пути, опосредованные JAK и системами, передающими сигнал в ядро клетки (активаторами транскрипции (англ. signal transducer and activator of transcription, STAT)). Препараты, ингибирующие активность JAK, с успехом используются при лечении иммуновоспалительных заболеваний: тофацитиниб и упадацитиниб – при ВЗК, тофацитиниб, упадацитиниб, барицитиниб – при ревматических заболеваниях, псориазе, атопическом дерматите. В последние годы активно изучается участие системы JAK-STAT в патогенезе атеросклероза и ССЗ [58]. Полиморфизм гена JAK2 ассоциирован с развитием ЯК, а аллели 1358*С гена JAK2 являются маркерами повышенного риска развития ЯК [59–61]. Соматическая мутация V617F в гене JAK2 в настоящее время рассматривается как фактор риска ССЗ и их осложнений, таких как ИМ и инсульт [62]. Феномен носительства данной мутации обозначен как CHIP-синдром (англ. clonal hematopoiesis of indeterminate potential), увеличивается с возрастом и, кроме того, может встречаться при онкогематологических заболеваниях. У людей без признаков онкогематологической патологии наличие данного синдрома приводит к активации сигнального пути JAK-STAT, что сопровождается усилением воспалительных процессов в сосудистой стенке и прогрессированием атеросклероза. При наличии CHIP-синдрома риск развития раннего ИМ в 4 раза выше, чем у лиц, не являющихся носителями этой мутации (95% ДИ 2,4–6,7) [63]. Изучение полиморфизмов гена JAK2 позволит расширить представление о патогенезе атеросклероза у больных ВЗК.

Успешное применение моноклональных антител к интегрину α4β7 (препарат ведолизумаб) свидетельствует о важной роли кишечного интегрина α4β7 в патогенезе ВЗК. Интегрины обеспечивают межклеточные взаимодействия в процессах воспаления. Интегрин α4β7 связывается с молекулой клеточной адгезии слизистой оболочки кишечника адрессином-1 (англ. mucosal addressin cell adhesion molecule 1 – MAdCAM-1) и в нормальном состоянии играет важную роль в возвращении активированных лимфоцитов в лимфоидные ткани, связанные с кишечником. В условиях воспаления кишечной стенки соединение интегрина α4β7 с MAdCAM-1 стимулирует проникновение активированных лимфоцитов в слизистую оболочку и способствует увеличению воспалительной инфильтрации мононуклеарами. Ведолизумаб блокирует интегрин α4β7 и межмолекулярное соединение с молекулами адгезии, что препятствует пропотеванию лимфоцитов в слизистую оболочку. Имеются данные о том, что α4β7-интегрин участвует также в патогенезе атеросклероза и ССЗ [64]. В эксперименте установлена активация этого интегрина и его лигандов – молекул адгезии VCAM-1 и MAdCAM-1 – в атеросклеротических бляшках у мышей с дефицитом аполипопротеина Е. Модификация интегрина α4β7 путем генетической делеции цепи β7 у мышей сопровождалась заметным уменьшением площади атеросклеротической бляшки [65]. Исследования полиморфизмов генов интегринов α4β7 у человека пока единичны. Так, И.В. Жилин и соавт. установили, что полиморфизмы генов ITGA4 (rs1449263) AG, ITGB7 (rs11574532) TT кишечного интегрина α4β7 являются предикторами тяжелого течения ЯК и необходимости хирургического лечения [66]. О роли полиморфизма гена ITGA4 в развитии атеросклероза свидетельствует выявленная ассоциация генотипа GG гена ITGA4 (rs1143674) с ИМ [67]. Не исключено, что следующие поколения блокаторов интегринов, в частности α4β7 или отдельных его цепей, будут эффективны при коморбидных состояниях ВЗК и атеросклероза.

Представляет интерес исследование J. Huang и соавт., в котором была обнаружена общая молекула и общий механизм ЯК и атеросклероза [68]. Авторы идентифицировали 59 независимо экспрессируемых генов для ЯК и атеросклероза, связанных в основном с иммунными и воспалительными реакциями. В результате был идентифицирован белок тирозиновая протеинфосфатаза C рецепторного типа как ключевой ген перекрестного взаимодействия при коморбидности ЯК и атеросклероза. Необходимы дальнейшие подобные исследования, которые могут иметь значение для прогнозирования рисков формирования как ВЗК, так и атеросклероза, в том числе атеросклероза при ВЗК.

Заключение

В патогенезе ВЗК и развитии атеросклероза большую роль играет цитокиновый статус. Так как сывороточные уровни цитокинов различны в зависимости от активности воспалительного процесса, состояния иммунной системы пациента, а также принимаемых лекарственных препаратов, более целесообразно исследовать полиморфизмы генов-кандидатов провоспалительных цитокинов. Изучение полиморфизма генов провоспалительных цитокинов и малых молекул у пациентов с ВЗК, выявление взаимосвязей этих полиморфизмов с развитием атеросклероза позволят выявить новые возможности прогнозирования ССЗ у данной категории больных, разработать меры профилактики, а также репозиционировать биологическую терапию ВЗК для профилактики и лечения атеросклероза.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

З.М. Жигула – концепция статьи, сбор, анализ и интерпретация данных, написание и редактирование текста; А.А. Жилина, Н.В. Ларева – редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

×

Об авторах

Зинаида Михайловна Жигула

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: pustotinazm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8762-9914

канд. мед. наук, доцент кафедры терапии факультета дополнительного профессионального образования

Россия, 672000, г. Чита, ул. Горького, 39а

Альбина Александровна Жилина

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

Email: albina1228@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-4405-2975

д-р мед. наук, проректор по учебной работе, воспитательной деятельности и молодежной политике, профессор кафедры терапии факультета дополнительного профессионального образования

Россия, 672000, г. Чита, ул. Горького, 39а

Наталья Викторовна Ларева

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

Email: larevanv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9498-9216

д-р мед. наук, профессор, проректор по научной и международной работе, зав. кафедрой терапии факультета дополнительного профессионального образования

Россия, 672000, г. Чита, ул. Горького, 39а

Список литературы

  1. Sun HH, Tian F. Inflammatory bowel disease and cardiovascular disease incidence and mortality: A meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2018;25(15):1623–1631. doi: 10.1177/2047487318792952.
  2. Li Z, Qiao L, Yun X, Du F, Xing S, Yang M. Increased risk of ischemic heart disease and diabetes in inflammatory bowel disease. Z Gastroenterol. 2021;59(2):117–124. English. doi: 10.1055/a-1283-6966.
  3. Panhwar MS, Mansoor E, Al-Kindi SG, Sinh P, Katz J, Oliveira GH, Cooper GS, Ginwalla M. Risk of myocardial infarction in inflammatory bowel disease: A population-based national study. Inflamm Bowel Dis. 2019;25(6):1080–1087. doi: 10.1093/ibd/izy354.
  4. Gill GS, Fernandez SJ, Malhotra N, Mete M, Garcia-Garcia HM. Major acute cardiovascular events in patients with inflammatory bowel disease. Coron Artery Dis. 2021;32(1):73–77. doi: 10.1097/MCA.0000000000000899.
  5. Cainzos-Achirica M, Glassner K, Zawahir HS, Dey AK, Agrawal T, Quigley EMM, Abraham BP, Acquah I, Yahya T, Mehta NN, Nasir K. Inflammatory bowel disease and atherosclerotic cardiovascular disease: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2020;76(24):2895–2905. doi: 10.1016/j.jacc.2020.10.027.
  6. Chen B, Collen LV, Mowat C, Isaacs KL, Singh S, Kane SV, Farraye FA, Snapper S, Jneid H, Lavie CJ, Krittanawong C. Inflammatory bowel disease and cardiovascular diseases. Am J Med. 2022;135(12):1453–1460. doi: 10.1016/ j.amjmed.2022.08.012.
  7. Sinh P, Cross RK. Cardiovascular comorbidities and inflammatory bowel disease: Causes and consequences. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2024;20(4):204–215.
  8. Zaka A, Mridha N, Subhaharan D, Jones M, Niranjan S, Mohsen W, Ramaswamy PK. Inflammatory bowel disease patients have an increased risk of acute coronary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2023;10(2):e002483. doi: 10.1136/openhrt-2023-002483.
  9. Weissman S, Sinh P, Mehta TI, Thaker RK, Derman A, Heiberger C, Qureshi N, Amrutiya V, Atoot A, Dave M, Tabibian JH. Atherosclerotic cardiovascular disease in inflammatory bowel disease: The role of chronic inflammation. World J Gastrointest Pathophysiol. 2020;11(5):104–113. doi: 10.4291/wjgp.v11.i5.104.
  10. Bigeh A, Sanchez A, Maestas C, Gulati M. Inflammatory bowel disease and the risk for cardiovascular disease: Does all inflammation lead to heart disease? Trends Cardiovasc Med. 2020;30(8):463–469. doi: 10.1016/ j.tcm.2019.10.001.
  11. Lee MT, Mahtta D, Chen L, Hussain A, Al Rifai M, Sinh P, Khalid U, Nasir K, Ballantyne CM, Petersen LA, Virani SS. Premature atherosclerotic cardiovascular disease risk among patients with inflammatory bowel disease. Am J Med. 2021;134(8):1047–1051.e2. doi: 10.1016/j.amjmed.2021.02.029.
  12. Wu GC, Leng RX, Lu Q, Fan YG, Wang DG, Ye DQ. Subclinical atherosclerosis in patients with inflammatory bowel diseases: A systematic review and meta-analysis. Angiology. 2017;68(5):447–461. doi: 10.1177/0003319716652031.
  13. Ekmen N, Can G, Yozgat A, Can H, Bayraktar MF, Demirkol ME, Akdoğan Kayhan M, Sasani H. Evaluation of epicardial adipose tissue and carotid intima-media thickness as a marker of atherosclerosis in patients with inflammatory bowel disease. Rev Esp Enferm Dig. 2021;113(9):643–648. doi: 10.17235/reed.2020.7394/2020.
  14. Jain SS, Shah DK, Gambhire PA, Varma RU, Contractor QQ, Rathi PM. Early atherosclerosis in ulcerative colitis: Cross-sectional case-control study. J Dig Dis. 2015;16(11):656–664. doi: 10.1111/1751-2980.12297.
  15. Lasa J, Nazario E, De Sanctis G, Fernández Recalde M, Redondo JP, Montañana J, Spernanzoni F, Zubiaurre I, Olivera PA. Endoscopically active ulcerative colitis is associated with asymptomatic atherosclerotic vascular disease: A case-control study. Inflamm Bowel Dis. 2024;30(10):1654–1661. doi: 10.1093/ibd/izad217.
  16. Миронова ОЮ, Исайкина МА, Хасиева СА. Атеросклероз и сердечно-сосудистый риск у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Терапевтический архив. 2021;93(12):1533–1538. doi: 10.26442/00403660.2021.12.201225.
  17. Goshayeshi L, Bahari A, Torabian F, Molooghi K, Mohammadi EM, Sahranavard M, Maleki HH, Noughabi ZS, Hoseini B. Association between carotid intima-media thickness and ulcerative colitis: A systematic review and meta-analysis. Electron Physician. 2018;10(6):6956–6964. doi: 10.19082/6956.
  18. Xiao Y, Powell DW, Liu X, Li Q. Cardiovascular manifestations of inflammatory bowel diseases and the underlying pathogenic mechanisms. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2023;325(2):R193–R211. doi: 10.1152/ajpregu.00300.2022.
  19. Nuñez P, García Mateo S, Quera R, Gomollón F. Inflammatory bowel disease and the risk of cardiovascular diseases. Gastroenterol Hepatol. 2021;44(3):236–242. English, Spanish. doi: 10.1016/j.gastrohep.2020.09.002.
  20. Libby P, Okamoto Y, Rocha VZ, Folco E. Inflammation in atherosclerosis: Transition from theory to practice. Circ J. 2010;74(2):213–220. doi: 10.1253/circj.cj-09-0706.
  21. Шаленкова МА, Мухаметова ЭТ, Михайлова ЗД. Роль маркеров некроза и воспаления в прогнозировании острых форм ИБС. Клиническая медицина. 2013;91(11):14–20.
  22. Жигула ЗМ, Ларева НВ, Жилина АА. Воспалительные заболевания кишечника как фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. Вестник Ивановской медицинской академии. 2023;28(4):52–58. doi: 10.52246/1606-8157_2023_28_4_52.
  23. Емельянова ВА, Демидов АА, Костенко НВ, Чернышева ЕН. Воспалительные заболевания кишечника: роль цитохимической активности внутриклеточных ферментов нейтрофилов и моноцитов периферической крови в диагностике. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;24(3):137–141. doi: 10.25207/1608-6228-2017-24-3-137-141.
  24. Дворникова КА, Быстрова ЕЮ, Платонова ОН, Ноздрачев АД. Факторы риска и генетические предпосылки развития воспалительных заболеваний кишечника: современное состояние проблемы. Успехи физиологических наук. 2021;52(2):61–82. doi: 10.31857/S0301179821010045.
  25. Бельмер СВ, Симбирцев АС, Головенко ОВ, Бубнова ЛВ, Карпина ЛМ, Щиголева НЕ, Михайлова ТЛ. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей. РМЖ. 2003;26(3):116.
  26. Колесов СА, Жукова ЕА, Коркоташвили ЛВ, Федулова ЭН, Тутина ОА, Толкачева НИ. Метаболиты оксида азота, белок теплового шока 70 и провоспалительные цитокины у детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014;(4):75–78.
  27. Бойко МС, Осиков МВ, Давыдова ЕВ, Кайгородцева НВ, Галеева ИР, Бычковских ВА. Роль иммунных факторов в патогенезе экспериментального язвенного колита. Современные проблемы науки и образования. 2020;(2). doi: 10.17513/spno.29659. [Интернет]. Доступно по: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29659 (дата обращения 29.05.2024).
  28. Давыдова ЕВ, Осиков МВ, Бакеева А.Е, Кайгородцева НВ. Аутоиммунный профиль крови крыс при экспериментальном язвенном колите. Российский иммунологический журнал. 2021;24(2):209–214. doi: 10.46235/1028-7221-1013-APO.
  29. Lucaciu LA, Ilieș M, Vesa ȘC, Seicean R, Din S, Iuga CA, Seicean A. Serum interleukin (IL)-23 and IL-17 profile in inflammatory bowel disease (IBD) patients could differentiate between severe and non-severe disease. J Pers Med. 2021;11(11):1130. doi: 10.3390/jpm11111130.
  30. Топтыгина АП, Семикина ЕЛ, Бобылева ГВ, Мирошкина ЛВ, Петричук СВ. Цитокиновый профиль у детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Биохимия. 2014;79(12):1673–1679.
  31. Третьякова ЮИ, Антипова АА, Шулькина СГ. Особенности цитокинового профиля у больных язвенным колитом. Современные проблемы науки и образования. 2017;(6). [Интернет]. Доступно по: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27276 (дата обращения 29.05.2024).
  32. Конович ЕА, Халиф ИЛ, Шапина МВ, Кашников ВН, Широких КЕ. Дисбаланс циркулирующих цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 у больных язвенным колитом. Колопроктология. 2014;4(50):35–39.
  33. Валеева АР, Скороходкина ОВ. Роль врожденных лимфоидных клеток в патогенезе иммунного воспаления при язвенном колите. Российский иммунологический журнал. 2018;12(4):618–620. doi: 10.31857/S102872210002615-1.
  34. Nakase H, Sato N, Mizuno N, Ikawa Y. The influence of cytokines on the complex pathology of ulcerative colitis. Autoimmun Rev. 2022;21(3):103017. doi: 10.1016/j.autrev.2021.103017.
  35. Eftychi C, Schwarzer R, Vlantis K, Wachsmuth L, Basic M, Wagle P, Neurath MF, Becker C, Bleich A, Pasparakis M. Temporally distinct functions of the cytokines IL-12 and IL-23 drive chronic colon inflammation in response to intestinal barrier impairment. Immunity. 2019;51(2):367–380.e4. doi: 10.1016/j.immuni.2019.06.008.
  36. Liu B, Qian Y, Li Y, Shen X, Ye D, Mao Y, Sun X. Circulating levels of cytokines and risk of inflammatory bowel disease: Evidence from genetic data. Front Immunol. 2023;14:1310086. doi: 10.3389/fimmu.2023.1310086.
  37. Andersen V, Ernst A, Christensen J, Østergaard M, Jacobsen BA, Tjønneland A, Krarup HB, Vogel U. The polymorphism rs3024505 proximal to IL-10 is associated with risk of ulcerative colitis and Crohns disease in a Danish case-control study. BMC Med Genet. 2010;11:82. doi: 10.1186/1471-2350-11-82.
  38. Жилин ИВ, Чашкова ЕЮ, Жилина АА, Цыремпилова АЧ. Полиморфизм генов ITGA4, ITGB7, TNFα, IL10 у пациентов с язвенным колитом бурятской этнической группы. Альманах клинической медицины. 2021;49(7):469–476. doi: 10.18786/2072-0505-2021-49-049.
  39. Peng LL, Wang Y, Zhu FL, Xu WD, Ji XL, Ni J. IL-23R mutation is associated with ulcerative colitis: A systemic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(3):4849–4863. doi: 10.18632/oncotarget.13607.
  40. Wang J, Liu H, Wang Y, Wu J, Wang C, Liu K, Qin Q. The polymorphisms of interleukin-12B gene and susceptibility to inflammatory bowel diseases: A meta-analysis and trial sequential analysis. Immunol Invest. 2021;50(8):987–1006. doi: 10.1080/08820139.2020.1863981.
  41. Zhang B, Li XL, Zhao CR, Pan CL, Zhang Z. Interleukin-6 as a predictor of the risk of cardiovascular disease: A meta-analysis of prospective epidemiological studies. Immunol Invest. 2018;47(7):689–699. doi: 10.1080/08820139.2018.1480034.
  42. Signorelli SS, Anzaldi M, Libra M, Navolanic PM, Malaponte G, Mangano K, Quattrocchi C, Di Marco R, Fiore V, Neri S. Plasma levels of inflammatory biomarkers in peripheral arterial disease: Results of a cohort study. Angiology. 2016;67(9):870–874. doi: 10.1177/0003319716633339.
  43. Huang P, He XY, Xu M. The role of miRNA-146a and proinflammatory cytokines in carotid atherosclerosis. Biomed Res Int. 2020;2020:6657734. doi: 10.1155/2020/6657734.
  44. Атамась ОВ, Антонюк МВ. Цитокиновый статус у больных с обструктивным коронарным атеросклерозом. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;38(2):114–121. doi: 10.29001/2073-8552-2023-38-2-114-121.
  45. Pereira-da-Silva T, Ferreira V, Castelo A, Caldeira D, Napoleão P, Pinheiro T, Ferreira RC, Carmo MM. Soluble CD40 ligand expression in stable atherosclerosis: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2021;319:86–100. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.12.011.
  46. Velásquez IM, Malarstig A, Baldassarre D, Borne Y, de Faire U, Engström G, Eriksson P, Giral P, Humphries SE, Kurl S, Leander K, Lind L, Lindén A, Orsini N, Pirro M, Silveira A, Smit AJ, Tremoli E, Veglia F, Strawbridge RJ, Gigante B. Causal analysis of plasma IL-8 on carotid intima media thickness, a measure of subclinical atherosclerosis. Curr Res Transl Med. 2023;71(1):103374. doi: 10.1016/j.retram.2022.103374.
  47. Тугуз АР, Шумилов ДС, Муженя ДВ, Лысенков СП, Смольков ИВ, Татаркова ЕА, Хацац ДЗ, Ашканова ТМ. Дисбаланс субпопуляций NK-клеток и полиморфизмы генов провоспалительных цитокинов в патогенезе атеросклероза. Медицинская иммунология. 2022;24(1):135–146. doi: 10.15789/1563-0625-ION-2361.
  48. Барбараш ОЛ, Байракова ЮВ, Понасенко АВ, Хуторная МВ, Кузьмина АА, Казачек ЯВ, Барбараш ЛС. Роль полиморфизмов генов-кандидатов IL1β в возникновении инфаркта миокарда и формировании мультифокального атеросклероза у пациентов с ИБС. Атеросклероз. 2016;12(3):5–14.
  49. Zhang M, Cai ZR, Zhang B, Cai X, Li W, Guo Z, Ma L. Functional polymorphisms in interleukin-23 receptor and susceptibility to coronary artery disease. DNA Cell Biol. 2014;33(12):891–897. doi: 10.1089/dna.2014.2573.
  50. Ye J, Wang Y, Wang Z, Liu L, Yang Z, Wang M, Xu Y, Ye D, Zhang J, Zhou Q, Lin Y, Ji Q, Wan J. The expression of IL-12 family members in patients with hypertension and its association with the occurrence of carotid atherosclerosis. Mediators Inflamm. 2020;2020:2369279. doi: 10.1155/2020/2369279.
  51. Hassan M. CANTOS: A breakthrough that proves the inflammatory hypothesis of atherosclerosis. Glob Cardiol Sci Pract. 2018;2018(1):2. doi: 10.21542/gcsp.2018.2.
  52. Aimo A, Pascual Figal DA, Bayes-Genis A, Emdin M, Georgiopoulos G. Effect of low-dose colchicine in acute and chronic coronary syndromes: A systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Invest. 2021;51(4):e13464. doi: 10.1111/eci.13464.
  53. Peric S, Todorovic Z, Zdravkovic N, Gogic A, Simovic S, Grbovic V, Maksic M, Jakovljevic S, Milovanovic O, Zdravkovic N. Treatment of ulcerative colitis: Impact on platelet aggregation. Medicina (Kaunas). 2023;59(9):1615. doi: 10.3390/medicina59091615.
  54. Подольская АА, Майкова ЕВ, Шарафетдинова ЛМ, Кравцова ОА. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов в ассоциации с риском развития острого инфаркта миокарда. Вестник современной клинической медицины. 2014;7(2):147–150.
  55. Tabaei S, Motallebnezhad M, Tabaee SS. Systematic review and meta-analysis of association of polymorphisms in inflammatory cytokine genes with coronary artery disease. Inflamm Res. 2020;69(10):1001–1013. doi: 10.1007/s00011-020-01385-3.
  56. Жилин ИВ, Чашкова ЕЮ, Жилина АА, Пушкарев БС, Коротаева НС. Роль полиморфизма гена TNFα в положениях 238G/A и 308G/A в этиопатогенезе воспалительных заболеваний кишечника у различных этнических групп. Альманах клинической медицины. 2019;47(6):548–558. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-067.
  57. Алиева АМ, Теплова НВ, Эттингер ОА, Резник ЕВ, Байкова ИЕ, Саракаева ЛР, Шнахова ЛМ, Аракелян РА, Валиев РК, Никитин ИГ. Роль интерлейкина 12 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Терапия. 2022;8(6):64–75. doi: 10.18565/therapy.2022.6.64-75.
  58. Baldini C, Moriconi FR, Galimberti S, Libby P, De Caterina R. The JAK-STAT pathway: An emerging target for cardiovascular disease in rheumatoid arthritis and myeloproliferative neoplasms. Eur Heart J. 2021;42(42):4389–4400. doi: 10.1093/eurheartj/ehab447.
  59. Anderson CA, Massey DC, Barrett JC, Prescott NJ, Tremelling M, Fisher SA, Gwilliam R, Jacob J, Nimmo ER, Drummond H, Lees CW, Onnie CM, Hanson C, Blaszczyk K, Ravindrarajah R, Hunt S, Varma D, Hammond N, Lewis G, Attlesey H, Watkins N, Ouwehand W, Strachan D, McArdle W, Lewis CM; Wellcome Trust Case Control Consortium; Lobo A, Sanderson J, Jewell DP, Deloukas P, Mansfield JC, Mathew CG, Satsangi J, Parkes M. Investigation of Crohn’s disease risk loci in ulcerative colitis further defines their molecular relationship. Gastroenterology. 2009;136(2):523–529.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2008.10.032.
  60. Dorofeyev AE, Dorofeyeva AA, Kiriyan EA, Rassokhina OA, Dynia YZ. Genetic polymorphism in patients with early and late onset of ulcerative colitis. Wiad Lek. 2020;73(1):87–90.
  61. Ткачев АВ, Мкртчян ЛС, Мазовка КЕ, Макаренко АС, Асланов АМ. В лабиринтах патогенеза ВЗК: генетика вчера, сегодня, завтра. Практическая медицина. 2020;18(4):53–56.
  62. Ольховский ИА, Горбенко АС, Столяр МА, Грищенко ДА, Ткаченко ОА, Марцинкевич ТЛ. Частота выявления соматической мутации V617F в гене JAK2 у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Терапевтический архив. 2019;91(7):25–28. doi: 10.26442/00403660.2019.07.000245.
  63. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ, Bick AG, Shvartz E, McConkey M, Gupta N, Gabriel S, Ardissino D, Baber U, Mehran R, Fuster V, Danesh J, Frossard P, Saleheen D, Melander O, Sukhova GK, Neuberg D, Libby P, Kathiresan S, Ebert BL. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111–121. doi: 10.1056/ NEJMoa1701719.
  64. Liu S, Rose DM, Han J, Ginsberg MH. Alpha4 integrins in cardiovascular development and diseases. Trends Cardiovasc Med. 2000;10(6):253–257. doi: 10.1016/s1050-1738(00)00073-6.
  65. Zhi K, Li M, Zhang X, Gao Z, Bai J, Wu Y, Zhou S, Li M, Qu L. α4β7 Integrin (LPAM-1) is upregulated at atherosclerotic lesions and is involved in atherosclerosis progression. Cell Physiol Biochem. 2014;33(6):1876–1887. doi: 10.1159/000362965.
  66. Жилин ИВ, Чашкова ЕЮ, Жилина АА, Марковский АВ. Прогностическое значение полиморфизма генов кишечного интегрина α4β7 у пациентов с язвенным колитом. Доказательная гастроэнтерология. 2021;10(3):15–20. doi: 10.17116/dokgastro20211003115.
  67. Гончарова ИА, Назаренко МС, Бабушкина НП, Марков АВ, Печерина ТБ, Кашталап ВВ, Тарасенко НВ, Понасенко АВ, Барабараш ОЛ, Пузырев ВП. Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда в разных возрастных группах. Молекулярная биология. 2020;54(2):224–232. doi: 10.31857/S0026898420020044.
  68. Huang J, Wang F, Tang X. Uncovering the shared molecule and mechanism between ulcerative colitis and atherosclerosis: An integrative genomic analysis. Front Immunol. 2023;14:1219457. doi: 10.3389/fimmu.2023.1219457.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Общие цитокины при атеросклерозе и воспалительных заболеваниях кишечника. IL (interleukin) – интерлейкин, TNF-α (tumor necrosis factor α) – фактор некроза опухоли α, отн. – относительная недостаточность противовоспалительных интерлейкинов на фоне более значимого повышения спектра провоспалительных цитокинов. ↑ – повышенный уровень, ↓ – пониженный уровень

Скачать (133KB)
Метаданные
3. Таблицы
Скачать (21KB)
Метаданные

© Жигула З.М., Жилина А.А., Ларева Н.В.,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах