Длительность сохранения симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта в разные периоды коронавирусной инфекции

Полный текст

Новая коронавирусная инфекция COVID-19, возникшая в 2019 г. в г. Ухань (Китай) и вызванная вирусом SARS-CoV-2, исходно рассматривалась как острое респираторное заболевание, поражающее верхние и нижние дыхательные пути. По мере распространения заболевания появились данные о потенциальных мишенях для вируса в органах пищеварительной системы [1]. У пациентов была выявлена повышенная экспрессия рецепторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE2) и мембраносвязанной сериновой протеазы (TMPRSS2) в энтероцитах толстой кишки, в клетках гладкой мускулатуры и эндотелия сосудов подслизистой оболочки подвздошной кишки [2]. Характер экспрессии данных белков позволяет рассматривать их в качестве потенциальной точки проникновения вируса. Помимо этого, антигены SARS-CoV-2 были идентифицированы в эпителиальных клетках, макрофагах собственной пластинки и лимфоцитах слизистой оболочки кишечника, как при иммуногистохимическом исследовании, так и с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания и электронной микроскопии. Частота обнаружения фрагментов SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках тонкой кишки у пациентов с коронавирусной инфекцией достигала 88,23% [3].

Опубликованы клинические данные о вовлечении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в симптомокомплекс коронавирусной инфекции. Наиболее распространенным желудочно-кишечным симптомом при остром COVID-19 с частотой от 5 до 13% оказалась диарея. Механизм ее развития пока не установлен, в числе вероятных патогенетических факторов называют изменения микробиоты кишечника и осмотическую диарею из-за мальабсорбции или воспаления [4]. Не известна и длительность поражения органов ЖКТ. В этой связи интерес представляет вопрос вовлечения органов пищеварительной системы в симптомокомплекс постковидного синдрома. В соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), продолжающийся симптоматический COVID-19 определяется при наличии симптомов в период от 4 до 12 недель после начала заболевания, а постковидный синдром – при сохранении симптомов более 12 недель от начала болезни [5]. Данные о частоте и характере поражения ЖКТ на разных стадиях COVID-19 противоречивы. В отдельных отчетах частота желудочно-кишечных симптомов, связанных с пост-COVID-19, колеблется от 3 до 79% [6].

Цель – анализ частоты и характера симптомов со стороны системы пищеварения у пациентов с COVID-19 в разные периоды заболевания.

Материал и методы

Ретроспективно проанализированы данные пациентов, перенесших COVID-19; дизайн исследования представлен на рис. 1. Коллективом авторов была сформирована база данных «Пациенты, перенесшие COVID-19 и нуждающиеся в диспансеризации постковидного синдрома» (Свидетельство о государственной регистрации № 2021620499 от 16.03.2021), которая включила 785 пациентов, находившихся на стационарном лечении в инфекционном госпитале клиники Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ) в период с мая по декабрь 2020 г. На первом этапе исследования для всех пациентов через 2 года после выписки из инфекционного госпиталя был проведен анализ обращаемости за амбулаторной медицинской помощью по профилю «гастроэнтерология» по записям Региональной информационно-аналитической медицинской системы «ПроМед» (РИАМС «ПроМед»). На следующем этапе (в период через 12–16 месяцев после выписки из инфекционного госпиталя) был проведен телефонный опрос пациентов с заполнением специально разработанной анкеты, которая включала вопросы о сопутствующих заболеваниях, общих и специфических жалобах; также была использована русскоязычная валидизированная версия стандартного опросника по желудочно-кишечным симптомам GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale – Шкала оценки желудочно-кишечных симптомов) [7].

 

Рис. 1. Дизайн исследования; GSRS – Gastrointestinal Symptom Rating Scale, Шкала оценки желудочно-кишечных симптомов, РИАМС – региональная информационно-аналитическая медицинская система

 

Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964). Все пациенты при поступлении в стационар заполняли информированное согласие о возможном использовании медицинских данных в научных целях, повторно согласие было получено при проведении телефонного опроса.

Статистическая обработка данных выполнялась с применением пакета Statistica 13. В исследовании использованы методы описательной статистики с вычислением средней величины и ее стандартного отклонения (Me ± SD), нормальность распределения признака определялась с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. Межгрупповые различия оценивали с применением t-теста Стьюдента, принимая за статистически значимый уровень p ≤ 0,05.

Результаты

Из основной группы больных, перенесших COVID-19, выписанных из инфекционного госпиталя клиники БГМУ (общая выборка 785 человек), были сформированы группы пациентов, обратившихся за медицинской помощью по профилю «гастроэнтерология» после выписки из стационара (группа 1, n = 88), и пациентов, прошедших телефонное анкетирование (группа 2, n = 247). Пациенты обеих групп статистически значимо не различались по возрасту, длительности госпитализации и срокам амбулаторного лечения до госпитализации (табл. 1).

 

Таблица 1. Основные клинические характеристики пациентов исследованных групп

Показатель	Общая выборка (n = 785)	Группа 1 (n = 88)	Группа 2 (n = 247)
Возраст, годы (Me ± SD)	58,1 ± 13,1	57,8 ± 12,05	56,6 ± 12,7
Длительность госпитализации, дни (Me ± SD)	12 ± 5,7	12 ± 3,4	12,6 ± 6,01
Время до госпитализации, дни (Me ± SD)	9 ± 5,6	9 ± 6,0	8 ± 5,4
Количество мужчин, абс. (%)	341 (43)	36 (41)	103 (42)

Группа 1 – пациенты, обратившиеся амбулаторно за медицинской помощью по профилю «гастроэнтерология» после выписки из инфекционного госпиталя, группа 2 – пациенты, прошедшие телефонное анкетирование после выписки из инфекционного госпиталя

Me ± SD – среднее ± стандартное отклонение

 

По результатам анализа обращаемости за медицинской помощью в связи с наличием симптомов поражения системы пищеварения как к терапевту, так и к гастроэнтерологу в течение 2 лет после выписки из инфекционного госпиталя у 88 пациентов были впервые установлены диагнозы по рубрике XI «Болезни органов пищеварения» Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Диагнозы можно разделить на 4 группы в зависимости от пораженного органа: болезни поджелудочной железы – 33%, болезни желудка – 31%, болезни кишечника – 25%, болезни печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей – 11%. Наиболее частыми жалобами были диспепсические расстройства: тошнота, горечь во рту, изжога, вздутие живота (25%), боли в животе различной локализации (17%) и изменение стула – диарея, запоры (11%).

У ряда пациентов были проведены инструментальные методы диагностики ЖКТ и органов пищеварения. Эзофагогастродуоденоскопия выполнена 35 (39,7%) пациентам: у 9% из них выявлены поверхностные гастриты, у 5,6% – хронические атрофические гастриты, у 5,6% – эрозивные гастриты и недостаточность кардии, у 4,5% – рефлюкс-эзофагит. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполнено 15 (17%) пациентам. По его результатам диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы обнаружены у 19,3%, гепатомегалия – у 13,6%, диффузные изменения печени – у 10,2%, признаки хронического холецистита – у 4,5%, спленомегалия – у 2,2%. При фиброколоноскопии, выполненной 9 (10%) пациентам, были выявлены: дивертикулы – у 3,4%, полипы кишечника – у 2,2%, эрозии слизистой оболочки толстой кишки, сосудистые заболевания кишечника, геморрой – в единичных случаях.

На следующем этапе исследования мы провели телефонный опрос пациентов, выписанных из инфекционного госпиталя клиники БГМУ, в ходе которого заполнялась анкета, включавшая вопросы о сопутствующих заболеваниях, уточнялись сохраняющиеся жалобы после перенесенного COVID-19, заполнялась шкала оценки желудочно-кишечных симптомов GSRS (на момент анкетирования). Данные были получены для 247 пациентов. Как видно из табл. 2, наиболее частыми сопутствующими заболеваниями до инфицирования COVID-19 традиционно были гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет, при этом хронический панкреатит встречался в 14% случаев, а после перенесенной инфекции он был самым частым диагнозом. Сахарный диабет был установлен у 4% пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, что может быть связано как с действием вируса на поджелудочную железу, так и с лекарственной терапией, в том числе применением глюкокортикоидов. Пациенты отмечали, что после перенесенного COVID-19 обострились хронические заболевания: хронические панкреатиты, хронические холециститы, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (см. табл. 2).

 

Таблица 2. Анализ частоты встречаемости сопутствующих заболеваний у пациентов, перенесших COVID-19, абс. (%)

Диагноз	Установлен до COVID-19	Установлен после COVID-19	Всего
Гипертоническая болезнь	99 (40)	8 (3)	107 (43)
Панкреатиты	36 (14)	14 (6)	50 (20)
Ишемическая болезнь сердца	41 (17)	3 (1)	44 (18)
Сахарный диабет (1-й и 2-й типы)	34 (14)	10 (4)	44 (18)
Ревматологические заболевания	26 (11)	3 (1)	29 (12)
Холециститы	24 (10)	6 (2)	30 (12)
Цереброваскулярное заболевание	18 (7)	2 (1)	20 (8)
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки	13 (5)	5 (2)	18 (7)
Онкология	3 (1)	2 (1)	5 (2)
Гепатиты	2 (1)	2 (1)	4 (2)
Хроническая болезнь почек	5 (2)	0	5 (2)
Колиты	1 (0,4)	0	1 (0,4)

 

Среди основных неспецифических жалоб, которые беспокоили пациентов в период после перенесенной коронавирусной инфекции, с наибольшей частотой встречались слабость, одышка и боль в суставах (табл. 3). Особый интерес представляет длительность симптомов, поскольку опрос проводился через 12–16 месяцев после выздоровления от COVID-19, и была возможность оценить отдаленные последствия перенесенного заболевания. Наибольшую длительность наряду с высокой частотой встречаемости имела боль в суставах. Кроме того, в течение долгого времени пациентов беспокоили нарушение памяти и кашель, однако эти жалобы встречались лишь у 2–3% опрошенных. Симптомы со стороны органов пищеварения, включавшие в себя нарушение стула и боли в животе, отмечали в 11 и 8% случаев соответственно, а их длительность составляла 5,17 ± 4,94 и 2,61 ± 2,34 недели. Основные жалобы в различные периоды заболевания представлены на рис. 2. Самыми стойкими симптомами, сохранявшимися более 12 недель, были слабость, одышка и боль в суставах; наименее стойкими, которые длились от 4 до 12 недель, – потеря вкуса, потеря обоняния, лихорадка. Что касается симптомов со стороны органов пищеварения, нарушения стула и боли в животе встречались с одинаковой частотой как в период симптоматического COVID-19, так и в постковидном периоде.

 

Таблица 3. Частота и длительность симптомов у пациентов, перенесших СОVID-19 (по данным телефонного опроса)

Симптомы	Частота, абс. (%)	Длительность, недели (Me ± SD)
Слабость	163 (66)	9,06 ± 6,96
Одышка	120 (48)	10,3 ± 6,9
Боль в суставах	83 (34)	15,5 ± 4,24
Сердцебиение	77 (31)	11,07 ± 6,7
Головная боль	62 (25)	8,82 ± 6,28
Алопеция	50 (20)	4,82 ± 3,6
Инсомния	44 (18)	10,11 ± 7,09
Лихорадка	38 (15)	0,98 ± 0,65
Похудание	33 (13)	8,15 ± 4,43
Потеря обоняния	27 (11)	2,28 ± 2,09
Увеличение массы тела	27 (11)	7,48 ± 3,2
Нарушение стула (запор/диарея)	27 (11)	5,17 ± 4,94
Парестезии	24 (10)	5,95 ± 5,66
Потеря вкуса	22 (9)	2,17 ± 2,04
Боли в животе	21 (8)	2,61 ± 2,34
Ухудшение памяти	8 (3)	13,75 ± 5,23
Кожная сыпь	5 (2)	5,8 ± 5,11
Кашель	5 (2)	13,8 ± 6,01
Снижение зрения	2 (0,8)	16 ± 0

Me ± SD – среднее ± стандартное отклонение

 

Рис. 2. Частота жалоб в период симптоматического COVID-19 и в постковидный период в порядке увеличения продолжительности

 

У 59 пациентов, имевших симптомы со стороны органов пищеварения на момент анкетирования, проведена дополнительная оценка характера и выраженности жалоб с применением шкалы GSRS. Наиболее часто регистрировали следующие симптомы: изжогу (24%), боль и дискомфорт в верхней части живота (20%), вздутие живота (15%), запоры (14%), урчание в животе (13%), отрыжку и метеоризм (9%), твердый стул (7%), кислотный рефлюкс (5%), тошноту и жидкий стул (4%). После интегральной оценки выявленных жалоб по синдромам отмечено преобладание диспептического и рефлюксного синдромов. Уровень интенсивности был сопоставим для всех синдромов, с незначительным преобладанием рефлюксного и констипационного, однако различия не достигли уровня статистической значимости (табл. 4).

 

Таблица 4. Частота и интенсивность синдромов желудочно-кишечного тракта у пациентов, перенесших СОVID-19 (по данным анкетирования с применением шкалы GSRS)

Синдром	Частота, абс. (%)	Интенсивность, баллы (Me ± SD)
IS	113 (35)	5,05 ± 1,69
RS	81 (25)	5,65 ± 2,27
АР	55 (17)	4,89 ± 1,21
CS	54 (17)	5,96 ± 1,77
DS	21 (6)	5,6 ± 1,49

GSRS – Gastrointestinal Symptom Rating Scale, Шкала оценки желудочно-кишечных симптомов: AP – синдром абдоминальной боли (боль и дискомфорт в верхней части живота, голодные боли), CS – констипационный синдром (запор, твердый стул, ощущение не полностью опорожненного кишечника), DS – диарейный синдром (диарея, жидкий стул, внезапная потребность опорожнить кишечник), IS – диспепсический синдром (урчание в животе, вздутие живота, отрыжка, метеоризм), RS – рефлюксный синдром (изжога, кислотный рефлюкс, приступы тошноты)

Me ± SD – среднее ± стандартное отклонение

 

Обсуждение

Анализ существующих публикаций свидетельствует, что большинство из них посвящено изучению острого периода COVID-19 с 2021 г., когда преобладали «индийский» (дельта) и «южноафриканский» (омикрон) штаммы и наблюдались симптомы со стороны органов пищеварения. Острый период заболевания наших пациентов пришелся на 2020 г., когда основными штаммами были «британский» (альфа), «южноафриканский» (бета), «бразильский» (гамма) и где основными симптомами выступали респираторные проявления. P. Zhong и соавт., проанализировавшие в своем обзоре данные исследований, опубликованных с декабря 2019 по март 2020 г. включительно, отмечают, что в острый период инфекции основными жалобами, связанными с пищеварительной системой, были диарея, тошнота, рвота, боль в животе, анорексия; желудочно-кишечное кровотечение встречалось у 2–50% [8]. Различия в полученных результатах могут быть связаны с гетерогенностью популяций. Симптомы со стороны органов пищеварения, отраженные в медицинской документации пациентов нашего исследования в острый период, были скудными. Основные симптомы включали потерю вкуса – у 24% пациентов и жидкий стул – у 5%. В отечественных публикациях также преимущественно освещается поражение органов пищеварительной системы в острой стадии COVID-19. По данным Н.Г. Кучеренко и соавт., основными симптомами были потеря аппетита (46,1%), тошнота (26,7%), потеря вкуса (7%). Изжога в остром периоде встречалась у 10,8% пациентов, а в постковидный период – у 25,6% [9]. У наших пациентов с постковидным синдромом изжогу регистрировали в 24% наблюдений. В исследовании В.Б. Гриневича и Ю.А. Кравчука дисгевзия отмечалась у 63% пациентов в остром периоде инфекции, снижение или отсутствие аппетита – у 46,1%, диарея – у 32%, тошнота – у 26,7%, однократная рвота – у 23,3% (многократная – у 6,7%), боль в животе – у 7,1% [10]. В исследовании Е.В. Федотовой и соавт., включившем 237 пациентов, перенесших СОVID-19, у 65% были выявлены эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка, у 16% – поражения двенадцатиперстной кишки [11]. В нашем исследовании эзофагогастродуоденоскопия была проведена пациентам уже после выписки из инфекционного госпиталя. По ее данным были выявлены поверхностные гастриты у 9%, хронические атрофические гастриты – у 5,6%, эрозивные гастриты – у 5,6%, недостаточность кардии – у 5,6%, рефлюкс-эзофагит – у 4,5%.

Зарубежные исследования, изучавшие поражения ЖКТ у пациентов с коронавирусной инфекцией, также представляют данные об отдаленных симптомах со стороны органов ЖКТ. В Саудовской Аравии по результатам анкетирования 744 человек, перенесших COVID-19, симптоматический COVID наблюдался у 318 (42,8%) пациентов, постковидный синдром – у 75 (10,1%), а у 351 (47,2%) опрошенного симптомы сохранялись более 6 месяцев [12]. В исследовании с участием 293 пациентов из восточной части Южной Азии (109 из Индии и 184 из Бангладеш) выявленные в постковидный период симптомы со стороны ЖКТ включали тошноту (18,9%), рвоту (10,4%), диарею (20,7%) и боль в животе (11,1%). Агевзию и аносмию регистрировали в 35,4 и 31,1% наблюдений соответственно [13]. В нашем исследовании в постковидный период наиболее часто встречались такие симптомы, как изжога (24%), боль и дискомфорт в верхней части живота (20%), вздутие живота (15%), запоры (14%), урчание в животе (13%), отрыжка и метеоризм (9%), твердый стул (7%), кислотный рефлюкс (5%), тошнота и жидкий стул (4%). Метаанализ, объединивший результаты 31 исследования распространенности желудочно-кишечных симптомов у 4682 пациентов, показал: наиболее значимыми симптомами со стороны ЖКТ в постковидный период были диарея и анорексия. Кроме того, отмечено, что у пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии с тяжелым течением заболевания, была более высокая частота болей в животе [14]. По данным нашего исследования, боли в животе при симптоматическом COVID-19 и в постковидный период встречались с одинаковой частотой (4%). В исследовании у детей сообщалось, что среди клинических проявлений со стороны ЖКТ чаще встречались рвота и диарея с общей долей 17,7% [6].

Имеющиеся данные о поражении кишечника при COVID-19 противоречивы. Известно, что после инфекции SARS-CoV-2 у пациентов с диареей уровни кальпротектина в кале и серотонина в слизистых оболочках выше, чем у пациентов без диареи, что позволяет считать воспаление слизистой оболочки кишечника патогенетическим механизмом диареи у этих пациентов [15]. У пациентов с COVID-19, у которых SARS-CoV-2 вызывает хроническое повреждение легких, вполне ожидаемо развивается и хроническое воспаление кишечника. Воспаление слизистой оболочки кишечника, вызванное инвазивными патогенами, приводит к острому инфекционному гастроэнтериту, а он, в свою очередь, является предиктором постинфекционного функционального желудочно-кишечного расстройства [16]. По сравнению с частотой возникновения постинфекционного функционального желудочно-кишечного расстройства после бактериальных и даже вирусных патогенов, поражающих ЖКТ, частота развития функционального желудочно-кишечного расстройства после COVID-19, по-видимому, меньше. В исследовании, проведенном в Канаде, частота постинфекционного функционального желудочно-кишечного расстройства после вирусного гастроэнтерита составила 12,5% при 6-месячном наблюдении [17]. Поскольку SARS-CoV-2 в первую очередь – респираторный патоген и поражает ЖКТ только у половины пациентов с COVID-19, ожидается, что развитие функционального желудочно-кишечного расстройства после COVID-19 будет меньше, чем после вирусного гастроэнтерита. Наше исследование указывает на то, что только симптоматический COVID-19 ассоциирован с риском развития постковидного синдрома и функционального желудочно-кишечного расстройства, но и эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.

Заключение

У пациентов, перенесших COVID-19, наряду с респираторными синдромами отмечается поражение органов пищеварения на разных этапах коронавирусной инфекции. В ранний период симптоматического заболевания отмечаются нарушение стула и боли в животе, в период постковидного синдрома – тошнота, горечь во рту, изжога, вздутие живота. В настоящее время не представляется возможным определить, являются ли указанные симптомы прямым и временным влиянием на ЖКТ или началом хронического заболевания ЖКТ, самостоятельного или спровоцированного вирусом. Для уточнения этого необходимы дополнительные исследования с наблюдением пациентов в динамике.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа выполнялась в рамках программы деятельности Евразийского научно-образовательного центра мирового уровня за счет средств субсидии в области науки из бюджета Республики Башкортостан для государственной поддержки молодых ученых – аспирантов и кандидатов наук (шифр конкурса – НОЦ-ГМУ-2021).

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Л.Д. Садретдинова и И.И. Галина – формирование групп пациентов, набор клинического материала, написание текста; Х.Х. Ганцева и А.В. Тюрин – концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, редактирование рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Об авторах

Лидия Данисовна Садретдинова

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: shuraleyka1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9421-9545

ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического факультета

Россия, 450008, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, 3

Халида Ханафиевна Ганцева

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: halida.ganceva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7217-7222

д-р мед. наук, профессор кафедры внутренних болезней педиатрического факультета

Россия, 450008, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, 3

Ильмира Ильфатовна Галина

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: ilmira.ilfatovna@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5940-6599

ординатор кафедры внутренних болезней педиатрического факультета

Россия, 450008, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, 3

Антон Викторович Тюрин

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: anton.bgmu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0841-3024

канд. мед. наук, доцент, заведующий кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета

Россия, 450008, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, 3

Список литературы

Дополнительные файлы