Клинические характеристики и эффективность лечения акромегалии в Удмуртской Республике по данным регионального регистра

Полный текст

Акромегалия – тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, сопровождающееся многообразными осложнениями и прогрессирующей инвалидизацией в случае отсутствия биохимического контроля. Распространенность акромегалии в мире составляет от 2,8 до 13,7 случая на 100 тыс. населения, заболеваемость – 0,2–1,1 новых случая на 100 тыс. населения в год [1]. Распространенность акромегалии в различных регионах Российской Федерации (РФ), по данным регистра на 01.02.2019, варьирует от 0 до 8,65 случая на 100 тыс. населения. Российский регистр опухолей гипоталамо-гипофизарной области объединяет и систематизирует эпидемиологические, демографические и клинические характеристики больных акромегалией [2], что позволяет оценить своевременность диагностики и эффективность различных методов лечения заболевания. Однако большой пул данных не позволяет увидеть все особенности ведения пациентов в различных регионах такой масштабной страны, как РФ. Региональные регистры по акромегалии могут дать дополнительную информацию об эпидемиологических и клинических особенностях заболевания, помочь оценить частоту достижения контроля акромегалии в конкретном регионе, сравнить эффективность различных видов лечения с международными данными.

Цель – определить эпидемиологические, клинические характеристики и эффективность лечения пациентов с акромегалией в Удмуртской Республике (УР).

Материал и методы

Проведено одномоментное исследование по данным регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области УР по состоянию на июнь 2022 г. Активное ведение указанного регистра в УР проводится с июня 2020 г., в него внесены данные 77 пациентов с акромегалией. В анализ включены 59 (76,62%) человек, по которым имелась информация, достаточная для оценки стадии заболевания и его осложнений. Латентным периодом акромегалии считался период от первых симптомов (со слов пациента) до диагностики заболевания.

Публикация результатов анализа регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области УР была одобрена локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России (протокол № 739 от 28.06.2022). В исследование включены данные только тех пациентов, которые добровольно подписали форму информированного согласия на использование в научных целях личной медицинской информации.

Обработка полученных данных производилась с помощью пакета программ STATISTICA 10.0 фирмы StatSoft. Для количественных данных рассчитывалась медиана с указанием нижнего и верхнего квартилей. Для сравнения качественных показателей использовали критерий Хи-квадрат Пирсона. Результаты статистического анализа считались значимыми при p < 0,05.

Критериями достижения биохимического контроля или ремиссии акромегалии были базальная концентрация инсулиноподобного фактора роста 1-го типа в сыворотке крови в пределах половозрастной нормы, а также минимальная концентрация соматотропного гормона на фоне перорального глюкозотолерантного теста < 1 нг/мл и базальная концентрация соматотропного гормона < 2,5 нг/мл. Магнитно-резонансную томографию (МРТ) гипофиза проводили для визуализации опухоли, при наличии противопоказаний к МРТ применяли компьютерную томографию головного мозга [3].

Результаты

Эпидемиологические данные

Численность населения УР по данным Росстата на 01.01.2022 составила 1 484 460 человек, взрослого населения – 1 146 415 человек [4]. Впервые выявлено больных акромегалией в 2019 г. 8 человек, в 2020 – 2, в 2021 – 4. Распространенность акромегалии в республике на 2021 г. составила 6,71 случая на 100 тыс. взрослого населения, заболеваемость – 0,34 случая на 100 тыс. взрослого населения.

Среди обследованных пациентов было 42 (71,18%) женщины, 17 (28,8%) мужчин, соотношение мужчин и женщин – 1:2,4. Медиана возраста пациентов составила 56 (43; 63) лет, продолжительности заболевания от начала клинических проявлений – 12 (5; 22) лет. Медиана возраста выявления заболевания составила 41 год, латентного периода – 5 лет. При диагностике акромегалии гиперпродукция пролактина зафиксирована у 18/59 (30,5%) пациентов, адренокортикотропного гормона – у 1/58 человек (1,69%). В 60,46% случаев (26/43) акромегалию выявляли эндокринологи, в 11,62% (5/43) – неврологи, в 9,3% (4/43) – терапевты, в 6,97% (3/43) – гинекологи, в 4,65% (2/43) – офтальмологи и кардиологи, в 2,32% (1/43) – сурдолог.

У 41/49 (83,67%) пациентов при выявлении заболевания была диагностирована макроаденома гипофиза, в 8/49 (16,33%) случаев – микроаденома гипофиза, у 10 человек исходные размеры аденомы гипофиза не предоставлены. У 44 пациентов известны данные роста опухоли гипофиза при диагностике акромегалии: у 28/44 (63,63%) пациентов аденома имела параселлярный и супраселлярный рост, у 16/44 (36,36%) пациентов – инфраселлярный, у 3 пациентов – интраселлярный, у 1 пациента – антеселлярный, ретроселлярный.

Ни у одного пациента не было родственников с выявленными опухолями гипоталамо-гипофизарной области.

Клинические проявления акромегалии

Клинические признаки акромегалии и их встречаемость по данным регистра УР представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Распространенность клинических проявлений акромегалии в Удмуртской Республике

 

Наиболее часто регистрировались следующие проявления заболевания: изменение внешности, увеличение кистей и стоп, артралгии, общая слабость, цефалгический синдром, храп / остановки дыхания во сне, повышенная потливость, головокружение, отеки, боли в костях.

Зрительные нарушения в виде снижения зрения наблюдались у 37/57 (61,41%) пациентов, сужения полей зрения – у 6/57 (10,52%), частичной атрофии зрительного нерва – у 9/57 (15,78%), компрессии правого глазодвигательного нерва – у 1/57 (1,75%), компрессии правого отводящего нерва – у 1/57 (1,75%).

У 38/55 (69%) пациентов отмечалась артериальная гипертензия, 5/55 (9%) пациентов перенесли инсульт, 1/55 (1,8%) – инфаркт миокарда. Частота сахарного диабета составила 34,54% (19/55), нарушение толерантности к углеводам – 9% (5/55), нарушение гликемии натощак – 1,8% (1/55). Диффузный зоб диагностирован у 24/54 (44,44%) пациентов, узловой зоб – у 38/55 (69%). Остеопороз подтвержден у 16,36% (9/55), патологические переломы зафиксированы у 14,54% (8/55).

Гипопитуитаризм выявлен у 27/55 (49,09%) пациентов, у 4 человек гормональные исследования не проводились. Вторичный гипотиреоз наблюдался у 17/55 (30,9%), у 3 человек вторичный гипотиреоз развился исходно, у 11 – после операции, у 3 – после лучевой терапии. Вторичный гипокортицизм встречался у 24% (13/54) пациентов: у 9 человек в стадии компенсации, у 4 – в стадии декомпенсации, медиана дозы гидрокортизона – 20 мг/сут (15–20). У 1 человека вторичный гипокортицизм развился исходно, у 12 – после операции. Вторичный гипогонадизм был диагностирован 40,74% (22/54) пациентов, во всех случаях в стадии декомпенсации. У 7/22 человек вторичный гипогонадизм развился исходно, у 11/22 – после операции, у 1 человека – после лучевой терапии, у 3 необходимые данные неизвестны. У 3 человек наблюдался стойкий центральный несахарный диабет, у 2 – транзиторный центральный несахарный диабет, у всех пациентов данное осложнение развилось после операции. У 2 из 3 пациентов течение центрального несахарного диабета было компенсированным, у 1 компенсация заболевания отсутствовала. Дефицит пролактина наблюдался у 7/52 человек (13,46%).

Наиболее значимые сопутствующие заболевания были следующими: у 1/59 человек выявлен первичный гиперпаратиреоз, у 1/59 диагностирована кортикостерома, у 3/59 – рак молочной железы, у 6/59 – миома матки, у 18/56 – кисты почек (32,14%).

Данные о стойкой нетрудоспособности и структура смертности пациентов с акромегалией выглядели следующим образом: 48,27% (28/58) пациентов присвоена 3-я группа инвалидности, 15,51% (9/58) – 2-я группа инвалидности, 36,2% (21/58) не имеют группы инвалидности.

За 2020–2021 гг. умерли 3/59 человек с акромегалией: у одного смерть наступила в исходе коронавирусной пневмонии, у второго – вследствие злокачественного образования, у третьего – от острого коронарного синдрома.

Лечение акромегалии

В целом на момент проведения данного анализа у 40/59 (67,8%) человек достигнут контроль акромегалии, у 19/59 (32,2%) пациентов контроль заболевания отсутствует.

Нейрохирургическое лечение было проведено у 44/59 (74,57%) пациентов: у 35/44 (79,55%) трансназальным доступом в условиях федеральных центров, у 9/44 (20,45%) транскраниальным доступом в условиях региональных нейрохирургических отделений. Повторное нейрохирургическое вмешательство выполнено в 6/44 (13,63%) случаев: у 5 человек трансназальным доступом, у 1 – транскраниальным. У 18/44 (40,9%) пациентов после операции была достигнута ремиссия акромегалии.

Послеоперационный гипопитуитаризм развился в 9/9 случаев после транскраниальной аденомэктомии, в 10/35 (28,57%) случаев – после трансназальной аденомэктомии. Назальная ликворея в послеоперационном периоде возникла у 5/44 (11,36%) человек, менингит – у 2/44 (4,54%), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона – у 1/44 (2,27%). По данным МРТ гипофиза, после операции у 22/44 (50%) пациентов визуализировалась остаточная опухолевая ткань, которая в 16 (72,7%) случаях имела инфраселлярный рост, в 15 (68,2%) – параселлярный, в 5 (22,7%) – супраселлярный.

Медикаментозная терапия в лечении акромегалии применяется у 25/59 (42,37%) пациентов (рис. 2). У 10/59 (16,95%) пациентов медикаментозное лечение используется как терапия первой линии в связи с отказом от нейрохирургического лечения, из них у 4 человек достигнута ремиссия.

 

Рис. 2. Распределение пациентов с акромегалией в зависимости от вида получаемой медикаментозной терапии; ПД – пролонгированное действие

 

Аналоги соматостатина пролонгированного действия 1-го поколения (АСС1) – октреотид пролонгированного действия, ланреотид – получают 22/59 (37,28%) пациентов: 1/22 (4,54%) человек вводит октреотид пролонгированного действия в дозировке 10 мг/28 дней, 10/22 (45,45%) – 20 мг/28 дней, 6/22 (27,27%) – 30 мг/28 дней, 3/22 (13,63%) – 40 мг/28 дней, 2/22 (9%) вводят ланреотид в дозировке 120 мг/28 дней.

Частичная или полная резистентность к АСС1 диагностирована у 10/59 (16,95%) пациентов, из них у 5 достигнута ремиссия акромегалии (у 2 человек с помощью комбинации октреотида пролонгированного действия 30 мг/28 дней с каберголином, у 2 – комбинации октреотида пролонгированного действия 30 мг/28 дней с пэгвисомантом 10 мг/сут, у 1 человека – с помощью монотерапии пэгвисомантом).

Лечение пэгвисомантом в настоящее время получают 5/59 (8,4%). Всего терапию пэгвисомантом назначали 6 пациентам, однако 1 человеку препарат был отменен из-за развития острого лекарственного гепатита. В настоящее время 5 пациентов вводят пэгвисомант в дозе 10 мг/сут подкожно, 1 из 5 рекомендовано повышение дозы до 15 мг/сут.

Лучевая терапия была проведена 13/44 (22,03%) пациентов.

Обсуждение

Распространенность акромегалии в УР (6,71 случая на 100 тыс. населения) согласуется с международными данными (2,8–13,7 случая на 100 тыс. населения) [1] и сопоставима с данными соседней республики Татарстан (5,6 случая на 100 тыс. населения) [5]. Заболеваемость в УР (0,34 случая на 100 тыс. населения) также сопоставима с данными по республике Татарстан (0,3 случая на 100 тыс. населения в год) [5].

В УР данные медианы возраста диагностики заболевания (41 год), длительности латентного периода (5 лет), превалирования макроаденом гипофиза, а также преобладания женщин среди пациентов с акромегалией сопоставимы с объединенными данными 19 национальных регистров, в которых было проанализировано 16 130 пациентов с акромегалией [6].

В УР, так же как и в целом по РФ [2], наиболее распространенными клиническими проявлениями акромегалии у пациентов были изменение внешности, увеличение размеров рук и стоп, боли в суставах, головные боли и общая слабость (см. рис. 1).

У пациентов с акромегалией в УР чаще по сравнению с регистром РФ регистрировались артралгии, увеличение размеров рук и стоп, общая слабость, храп / остановки дыхания во сне, артериальная гипертензия, узловой зоб, повышенная потливость, головокружение, отеки, ожирение, нарушение менструального цикла, сахарный диабет, патологические переломы [2]. Расхождение данных, наиболее вероятно, связано с негосударственным статусом регистра и недостаточным заполнением в отдельных регионах. Так, например, по данным Рязанского регистра акромегалии, опубликованного в 2019 г., узловой зоб был выявлен у 24 пациентов из 42 обследованных (57,14%) [7], сахарный диабет диагностирован у 27 из 65 пациентов (41,53%) [8], что в большей степени соответствует данным по УР.

Нейрохирургическое лечение признается методом выбора в лечении акромегалии согласно российским и международным клиническим рекомендациям [3, 9]. В УР аденомэктомия была проведена у 74,57% пациентов. Этот показатель несколько выше, чем в среднем по РФ (49,6%) [2], и сопоставим с данными объединенных национальных регистров (78,8%) [6]. Эффективность нейрохирургического лечения у пациентов в УР (40,9%) сопоставима с российскими данными (40,47%) [2]. Медикаментозная терапия в лечении акромегалии применяется у 25 (42,37%) человек, что реже по сравнению с национальными регистрами других стран (59,6%) (таблица) [6].

 

Сравнительная характеристика основных методов лечения акромегалии и частоты достижения ремиссии

Показатель, %	По объединенным данным 19 национальных регистров [6]	Регистр Удмуртской Республики
Частота достижения биохимического контроля	61,2	67,8
Нейрохирургическое вмешательство	78,8	74,57
Медикаментозная терапия	59,6	42,37
Медикаментозное лечение как терапия первой линии	27,9	16,95
Лучевая терапия	26,8	22,03

 

Гипопитуитаризм был выявлен у 49,09% пациентов с акромегалией в УР, что выше по сравнению со средними показателями в регистре РФ [2]. Средняя частота гипопитуитаризма по объединенным данным национальных регистров составляет 22,2% (реже по сравнению с УР, р < 0,0001) [6], однако варьирует от 8,4% (в Греции на 2011 г.) до 66% (Мальта, данные 2012 г.), 68% (Новая Зеландия, данные 2004 г.) [10–12]. Различия частоты гипопитуитаризма можно объяснить разными критериями включения пациентов (до или после нейрохирургического вмешательства и/или лучевого лечения), различиями методов лечения (транскраниальный или трансназальный доступ) и другими факторами. В недавно опубликованном исследовании у пациентов с соматотропиномами частота гипопитуитаризма до проведения какого-либо лечения составила 14% [13]. У большинства пациентов с акромегалией в УР (70,37%) гипопитуитаризм развился после нейрохирургического лечения. Более высокую частоту нарушения функции гипофиза среди больных акромегалией в УР можно объяснить проведением нейрохирургического вмешательства транскраниальным доступом в каждом пятом случае. В метаанализе 2015 г. Р. Carvalho и соавт., в котором проанализированы данные 6988 пациентов с акромегалией, частота послеоперационного гипопитуитаризма была ниже и составила 12,79% (95% доверительный интервал 9,88–16,00) [14]. Совершенствование нейрохирургического лечения и снижение частоты использования транскраниального доступа в УР могут быть опциями снижения частоты гипопитуитаризма у пациентов с акромегалией.

Наиболее часто среди пациентов с акромегалией в УР выявлялся вторичный гипогонадизм (40,74%), вторичный гипотиреоз (30,9%), несколько реже – вторичный гипокортицизм (24%). Структура гипопитуитаризма сопоставима с таковой у пациентов до проведения нейрохирургического вмешательства [13]. Это косвенно свидетельствует о том, что нейрохирургическое вмешательство увеличивает частоту гипопитуитаризма, но не влияет на его составляющие.

Как и во всем мире, в УР пациентам с акромегалией наиболее часто назначаются АСС1. При частичной или полной резистентности к данным препаратам применяется терапия пэгвисомантом (как комбинированная с АСС1, так и в виде монотерапии), а также комбинация АСС1 с каберголином, что соответствует современным подходам преодоления резистентности к АСС1 [15]. Медикаментозное лечение как терапия 1 линии применяется у незначительной части пациентов в УР, что соответствует общепринятым стандартам [3, 6]. Лучевая терапия использовалась в лечении акромегалии у 22,03% пациентов, что сопоставимо с международными данными (26,8%) [6]. Таким образом, тактика лечения пациентов с акромегалией в УР в целом соответствует российским клиническим рекомендациям [3], и частота достижения контроля заболевания сопоставима с международными показателями [6].

Заключение

По данным регистра акромегалии в УР, длительность латентного периода, возраст постановки диагноза, доля женщин с акромегалией, частота макроаденом гипофиза при диагностике заболевания аналогичны данным других регионов Российской Федерации и объединенным данным 19 национальных регистров. Высокая частота характерных для акромегалии симптомов в момент диагностики заболевания (изменение внешности, увеличение размеров рук и стоп, боли в суставах, головные боли и общая слабость, храп / остановки дыхания во сне, артериальная гипертензия, узловой зоб, повышенная потливость, зрительные нарушения) свидетельствует о необходимости внедрения скрининга акромегалии для более раннего ее распознавания.

Частота применения нейрохирургического лечения как первой линии терапии соответствует мировым тенденциям, однако отмечается относительно высокая частота применения транскраниальных аденомэктомий и значительная частота послеоперационного гипопитуитаризма. Основные усилия по оптимизации тактики ведения пациентов с акромегалией могут быть направлены на улучшение исходов нейрохирургических вмешательств с использованием трансназального подхода, а также на увеличение частоты назначения медикаментозной терапии.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Г.М. Нуруллина – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ полученных данных, написание и редактирование текста; Г.И. Ахмадуллина, И.С. Маслова – анализ результатов исследования, написание текста; А.Р. Николаева – сбор и обработка материала. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Об авторах

Гузель Михайловна Нуруллина

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России; БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница Минздрава Удмуртской Республики»

Автор, ответственный за переписку.
Email: Dalllila@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6892-6024

канд. мед. наук, и.о. ассистента кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, врач-эндокринолог

Россия, 426034, Удмуртская республика, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281; 426039, Удмуртская республика, г. Ижевск, Воткинское шоссе, 57

Гузяль Илгисовна Ахмадуллина

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России

Email: guzal-work@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1876-2516

канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, врач-эндокринолог

Россия, 426034, Удмуртская республика, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281

Ирина Сергеевна Маслова

БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница Минздрава Удмуртской Республики»

Email: irinams1810@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9846-3289

канд. мед. наук, заведующая отделением эндокринологии

Россия, 426039, Удмуртская республика, г. Ижевск, Воткинское шоссе, 57

Александра Руслановна Николаева

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России

Email: sashanikolaeva09@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4339-4655

студентка 5-го курса лечебного факультета

Россия, 426034, Удмуртская республика, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281

Список литературы

Дополнительные файлы