Клиническое наблюдение синдрома Барракера – Симонса

Полный текст

Липодистрофии (ЛД) – гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся частичной или полной утратой подкожной жировой клетчатки. Они в значительной степени отличаются друг от друга по клиническим проявлениям, патогенезу, течению, частоте, иногда в зависимости от этнической принадлежности. Номенклатура заболеваний обширна, она включает: врожденную генерализованную ЛД (синдром Берардинелли – Сейна), приобретенную парциальную ЛД (синдром Лоренса), семейную парциальную ЛД (синдром Кёбберлинга и Даннигена), приобретенную парциальную ЛД (синдром Барракера – Симонса), синдром Накао – Нишимура, CANDLE, JMP, ВИЧ-ассоциированную ЛД, лепречаунизм (синдром Донохью), синдром Парри – Ромберга. Липодистрофия – один из компонентов ряда генетических заболеваний: синдромов AREDYLD, SHORT, Рабсона – Менденхолла, прогероидных [1–4].

Самая редкая форма ЛД – синдром Барракера – Симонса (СБС), его частота в популяции составляет менее 1:1 000 000. Первые описания заболевания принадлежат итальянскому врачу и анатому G.B. Morgagni (1775), испанскому врачу L. Barraquer-Ferre (1906) и немецким – A. Simons (1911) и E. Holländer (1910) [1, 5]. К настоящему времени в зарубежной и отечественной литературе насчитывается не более 300 публикаций, посвященных СБС.

Синдром Барракера – Симонса (син.: приобретенная парциальная липодистрофия) характеризуется прогрессирующей утратой подкожной жировой клетчатки, связанной, предположительно, с аутоиммунной деструкцией адипоцитов, в патогенез которой вовлечена активация системы комплемента (у 70% больных обнаружено снижение сывороточных уровней С3). Кроме того, в 80% случаев выявлены циркулирующие аутоантитела (С3-нефритический фактор), блокирующие деградацию фермента С3-конвертазы [5, 6]. Однако точный механизм возникновения СБС остается неизвестным.

СБС часто ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями (системной красной волчанкой, дерматомиозитом/полимиозитом, очаговой склеродермией), более редко или в единичных случаях с гипотиреозом, ревматоидным артритом, височным артериитом Хортона, лейкоцитокластическим васкулитом, дерматозом Дюринга, пернициозной анемией, IgА-нефропатией, нередко предшествующими развитию ЛД [2, 7–10].

Изучению молекулярно-генетических механизмов возникновения СБС посвящена только одна работа – R.A. Hegele и соавт. (2006), в которой отмечены мутации гена LMNB2 у 4 из 9 больных [11]. В литературе описаны семейные случаи СБС [1].

Кроме того, для дебюта СБС необходимы дополнительные триггерные факторы, в качестве которых, в частности, могут выступать предшествующие острые вирусные инфекции (корь, скарлатина, ветряная оспа и др.), хронические бактериальные инфекции (тонзиллит, пиодермии), отмечавшиеся многими исследователями [1, 5].

СБС подвержены различные этнические группы, но страдают преимущественно европейцы, при этом в основном женщины – согласно разным источникам, соотношение женщин и мужчин составляет от 4:1 до 8:1 [1, 12].

Первые признаки утраты подкожной клетчатки обнаруживаются в детском или пубертатном возрасте (усредненный возраст 7 лет), однако регистрируются случаи старта заболевания в IV–V декадах жизни. ЛД обычно начинается с лица и постепенно в течение нескольких месяцев – 2 лет распространяется на шею, крайне редко захватываются нижележащие участки. Иногда прослеживается четкая демаркация между липодистрофической и непораженной зонами. У некоторых пациентов могут наблюдаться компенсаторные отложения жировой ткани в области ягодиц, поясницы, бедер [1]. Атрофические изменения создают ложную картину гипертрофии мышц, придают лицу характерный облик, который сравнивают с «лицом мертвеца». Процесс, достигнув того или иного уровня, стабилизируется без дальнейшей динамики клинической картины до конца жизни [13].

В отличие от других типов ЛД, при СБС инсулинорезистентность и связанные с ней метаболические нарушения менее тяжелые и наблюдаются значительно реже: диабет примерно у 10%, гипертриглицеридемия – у 30% больных. Осложнения в виде мембранопролиферативного гломерулонефрита 2-го типа регистрируются в 20% случаев в среднем через 8 лет после начала СБС [1, 5, 9, 14, 15].

Сведения о глазной патологии при СБС очень скудные. Сообщается о снижении остроты зрения в результате хороидальной неоваскуляризации, пигментных изменений ретины. В области макул наблюдались округлые хорошо отграниченные бледно-желтые депозиты вариабельных размеров, напоминающие друзы. Эти друзоподобные отложения оказались аналогичными плотными депозитами в базальных мембранах клубочков почек [16, 17].

Иногда СБС сочетается с нейросенсорной глухотой, эпилепсией, задержкой умственного развития, опухолями и кальцинатами в области гипоталамуса. Имеются единичные сообщения о вовлечении костного мозга, развитии инсульта [1, 18–20].

Гистологические изменения при СБС не отличаются особой специфичностью от других типов ЛД. Отмечают уменьшение размеров адипоцитов, потерю связей между ними, разрушение отдельных клеток. Иногда возможны периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов.

Диагностика СБС в классических случаях обычно не вызывает затруднений и в основном базируется на клинических проявлениях, лабораторные исследования необходимы для исключения ассоциированных нарушений [21].

Диагностические критерии СБС, предложенные A. Misra и соавт. (2004), включают:

I. Основной критерий: постепенное начало двусторонней симметричной утраты адипозной ткани в цефалокаудальном направлении – голова, шея, туловище, живот, верхние конечности без вовлечения нижних.

II. Вспомогательные критерии:

А. Клинические:

1) начало заболевания в детском/пубертатном возрасте;

2) отсутствие в семейном анамнезе СБС;

3) наличие аутоиммунных заболеваний.

Б. Лабораторные:

1) пониженные сывороточные уровни С3;

2) наличие в сыворотке С3-нефритического фактора;

3) протеинурия;

4) выявление мембранопролиферативного гломерулонефрита при биопсии почек;

5) характерное распределение жировой ткани при аксиальной компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии.

Прогноз при СБС зависит от вовлечения почек и развития метаболических нарушений, ассоциированных аутоиммунных заболеваний.

Дифференциальный диагноз включает другие типы ЛД, мандибулоакральную дисплазию, anorexia nervosa, лепречаунизм (синдром Донохью), синдромы Коккейна, Вернера, SHORT и другие геродермические синдромы.

Лечение СБС пока остается нерешенной проблемой. В основном прибегают к коррекции косметического дефекта лица (имплантации силикона, полиметилметакрилата). Применение с этой же целью имплантации аутологичной жировой ткани, по оценке разных авторов, хотя и безопасно и в некоторой степени тормозит прогрессирование ЛД, но малоэффективно, так как в конечном итоге имплантаты подвергаются постепенному рассасыванию [22].

В США FDA (Food and Drug Administration – Комитет по контролю лекарственных препаратов и пищевых продуктов) разрешил использовать для терапии генерализованной ЛД метрелептин (рекомбинантный человеческий лептин). Однако при СБС его применение санкционировано только в случае наличия тяжелых метаболических нарушений. При этом препарат оказался менее эффективным, чем при других формах ЛД [23–25].

Больные СБС подлежат мониторингу с контролем наличия гипогликемии, уровней холестерина и триглицеридов, печеночных ферментов, сывороточных уровней С3 и С3-нефритического фактора, наличия аутоиммунных заболеваний, с проведением исследований в области молекулярной генетики [1, 2].

В качестве демонстрации приводим описание наблюдаемого нами клинического случая синдрома Барракера – Симонса.

Клиническое наблюдение

Больная Б. 1960 г.р. направлена на консультацию в ГБУЗ ПК «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер» с жалобами на прогрессирующее ухудшение внешнего вида, мышечную слабость, повышенную утомляемость, депрессию, головные боли и парестезии в области патологических изменений. Пациентка отмечала интенсификацию клинических симптомов заболевания в течение 50 лет жизни.

Из анамнеза заболевания известно, что пациентка больна с 11-летнего возраста, когда впервые обратила внимание на бледность и похудение лица. С течением времени патологический процесс распространился на шею, затем верхний плечевой пояс и туловище. Больная неоднократно обследовалась и наблюдалась у неврологов с диагнозом «прогрессирующая мышечная гипотрофия лица и туловища I и II степени, нейродистрофический синдром», при этом назначаемая терапия не была эффективна. При осмотре глазного дна окулистами установлена ангиопатия и прогрессирующая дистрофия сетчатки обоих глаз. Больная находится на диспансерном наблюдении у нефролога и гастроэнтеролога с ассоциированными с СБС заболеваниями. В течение жизни неоднократно консультирована ревматологами, однако данных за диффузные заболевания соединительной ткани выявлено не было. При обследовании узкими специалистами (отоларинголог, инфекционист, стоматолог, гинеколог) очагов острой и хронической инфекции не обнаружено.

Из анамнеза жизни известно, что наследственность по липодистрофиям и системным заболеваниям соединительной ткани не отягощена. Перенесенные и сопутствующие заболевания: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки и привратника, субкомпенсированный стеноз привратника, дуоденостаз; хронический гломерулонефрит, гипертонический вариант; хроническая болезнь почек, стадия 1; ангиопатия и прогрессирующая дистрофия сетчатки обоих глаз; мигренозная цефалгия, кризовое течение.

Аллергологический анамнез не отягощен. Профессиональный анамнез спокоен, профессиональных вредностей нет. Вредные привычки и деструктивные пороки образа жизни пациентка отрицает.

Семейно-половой анамнез: постменопауза. Всего беременностей 3, родов – 2, медицинский аборт – 1. Дети и внуки здоровы, признаков ЛД и ассоциированных с ними заболеваний не установлено.

Проведено общеклиническое обследование: в общем анализе крови – хроническая гипохромная анемия легкой степени тяжести (эритроциты – 3,85 × 1012/л, гемоглобин – 105 г/л, лейкоциты – 7,0 × 109/л, тромбоциты – 220 × 109/л, скорость оседания эритроцитов – 10 мм/ч). В общем анализе мочи – протеинурия и микрогематурия (удельный вес 1,010, эпителий 1–3 в поле зрения, лейкоциты 5–8 в поле зрения, эритроциты 5–10 в поле зрения, белок 0,066–0,3 г/л). Биохимический анализ крови – С3-гипокомплементемия (С3 компонент комплемента – 0,6 г/л, норма 0,9–1,8 г/л), остальные показатели в пределах возрастной нормы.

Ультразвуковое исследование внутренних органов: признаки диффузных изменений почек и печени, правосторонний нефроптоз. Контрастная ренография: ренограммы асимметричны, секреторно-выделительная функция почек снижена. Фиброгастродуоденоскопия: грубая рубцово-язвенная деформация привратника и луковицы двенадцатиперстной кишки с признаками стеноза.

Status localis: патологический процесс распространенный, симметричный, отмечается поражение кожи и мягких тканей лица, шеи, верхних конечностей и туловища. Представлен трофическими изменениями кожи с вовлечением ее придатков (сальные и потовые железы, волосы и ногти) и четкой демаркационной зоной в области верхней трети бедер, где сохранена нормальная подкожно-жировая клетчатка (рис. 1).

 

Рис. 1. Больная Б., 61 год. Атрофия подкожной жировой клетчатки в цефалокаудальном направлении с демаркационной линией в области верхней трети бедер

 

Цвет кожных покровов в очагах поражения бледно-телесный с сероватым оттенком в зонах подлежащей костной ткани. Кожа пораженных участков легко собирается в складку. В области лица отмечается гипотрофия кожи и мягких тканей, лицо имеет характерный облик, сравнимый с «лицом мертвеца» (рис. 2).

 

Рис. 2. Больная Б., 61 год. Поражение лица

 

Видимые слизистые оболочки интактны.

Наряду с клиническим осмотром пациентке проведена неинвазивная диагностика очагов поражения с биопсией кожи в изучаемой анатомической области.

Дерматоскопия: отмечаются признаки диффузной атрофии кожи и ее придатков. Кожный рисунок сглажен, пушковые, щетинистые и длинные волосы разрежены. В зонах патологически измененных тканей визуализируются множественные мономорфные сосуды, соответствующие признакам трофически измененной кожи.

Ультразвуковое высокочастотное исследование кожи 25 МГц в области правого плеча (середина, наружная поверхность): эпидермис 50–70 мкм (норма для женщин астенического телосложения указанной анатомической зоны 80–100 мкм), дерма – от 910 до 950 мкм (норма для женщин астенического телосложения указанной анатомической зоны 1000–1200 мкм). Дерма гипоэхогенна, однородна по структуре, средняя ультразвуковая плотность – 30–35 единиц; отграничение от гиподермы четкое. Гиподерма визуализируется хорошо, толщина однородная от 2 до 4 мм (норма для женщин астенического телосложения указанной анатомической зоны 7–15 мм). Ультразвуковая плотность гиподермы снижена, однородна: 2–3 единицы. Заключение: данные могут говорить о диффузной липодистрофии подкожно-жировой клетчатки с признаками атрофии эпидермиса и дермы.

Патоморфологическое исследование биоптата кожи (наружная поверхность правого плеча): эпидермис, дерма и придатки кожи (сальные и потовые железы) атрофичны, отмечается почти полное отсутствие жировой ткани.

Больной установлен диагноз синдрома Барракера – Симонса.

С учетом выявленной соматической патологии пациентке рекомендовано углубленное обследование в ревматологическом отделении ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница». Дополнительно больная направлена на консультацию к врачу-генетику для медико-генетического исследования генов, ассоциированных с липодистрофиями. Пациентке показано длительное динамическое наблюдение узкими специалистами (дерматовенеролог, нефролог, невролог, гастроэнтеролог) с коррекцией сопутствующих заболеваний.

Обсуждение

Первые признаки заболевания у нашей пациентки были отмечены в 11 лет и характеризовались побледнением и похудением кожи лица, что соответствует данным литературы о манифестации СБС [1, 5, 12, 13]; при этом наследственной предрасположенности по липодистрофиям не выявлено. С течением времени атрофические изменения лица стали более выраженными, сопоставимыми с «лицом мертвеца» [13]. В хронологическом порядке было установлено прогрессирование и постепенное распространение патологического процесса на шею, затем верхний плечевой пояс и туловище. При длительном наблюдении за больной установлено, что кожа и мягкие ткани нижних конечностей в патологический процесс практически не вовлекались, а при визуальном осмотре отмечается четкая граница между зоной липодистрофии и непораженной кожей [13].

Вышеперечисленные особенности заболевания следует расценивать как основной и вспомогательные диагностические критерии СБС – последовательная двусторонняя симметричная липодистрофия в цефалокаудальном направлении без вовлечения нижних конечностей, начало заболевания в препубертатном возрасте, отсутствие в семейном анамнезе СБС. Выявленная в ходе обследования пациентки соматическая патология – хронический гломерулонефрит, ассоциированный с С3-гипокомплементемией и протеинурией – также относится к дополнительным диагностическим признакам СБС [5, 6, 9, 14, 15]. В свою очередь, обнаруженные ангиопатия и дистрофия сетчатки, мигренозная цефалгия, поражение органов желудочно-кишечного тракта позволяют расценивать СБС в рамках системного аутоиммунного процесса [5, 6, 16, 17], что указывает на необходимость последующего углубленного обследования пациентки ревматологами. Кроме того, больной показаны молекулярно-генетические методы исследования для идентификации генов, ассоциированных с развитием синдромов липодистрофий [2].

Заключение

Описанное нами клиническое наблюдение представляет собой редкую форму прогрессирующей липодистрофии – синдром Барракера – Симонса. Патологический процесс характеризовался утратой подкожной жировой клетчатки в области лица, шеи, туловища с четкой демаркационной зоной в области верхней трети бедер. Для диагностики и дифференциального диагноза были использованы методы неинвазивной диагностики (приведено сравнение норм указанной локализации у лиц астенического телосложения) и данные патоморфологического исследования биоптата кожи, описана картина обнаруженных изменений. У пациентки наряду со специфическим поражением кожи и подкожно-жировой клетчатки наблюдалась сочетанная соматическая патология, ассоциированная у каждого второго пациента СБС с хроническим гломерулонефритом и С3-гипокомплементемией. Это указывает на необходимость всестороннего обследования таких пациентов узкими специалистами (эндокринологи, нефрологи, офтальмологи) и последующей коррекции выявленной патологии. Больные СБС подлежат диспансерному наблюдению с мониторингом общеклинического и биохимического профиля. Пациентам с подозрением на СБС показано молекулярно-генетическое исследование с секвенированием генов, ассоциированных с липодистрофиями.

Дополнительная информация

Согласие пациента

В связи с гибелью пациентки согласие на публикацию ее медицинской информации и фото в журнале «Альманах клинической медицины» было получено у ее законного представителя (сына).

Финансирование

Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов

Т.Г. Седова – сбор и анализ данных литературы, написание текста; В.Д. Елькин – концепция и дизайн статьи; М.Ю. Коберник – участие в обследовании пациентки, анализ клинического материала; Е.Н. Бородина – подготовка фактического материала для написания статьи, редактирование текста. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Благодарности

Авторы выражают благодарность безвременно ушедшему Л.С. Митрюковскому за предоставленные фотоматериалы.

Об авторах

Татьяна Геннадьевна Седова

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера

Автор, ответственный за переписку.
Email: sedovca-1978@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2660-0536

канд. мед. наук, доцент кафедры дерматовенерологии лечебного факультета

Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская, 26

Владимир Дмитриевич Елькин

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера

Email: sedovca-1978@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4727-9531

доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии лечебного факультета

Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская, 26

Марина Юрьевна Коберник

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера

Email: sedovca-1978@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3549-0076

канд. мед. наук, доцент кафедры дерматовенерологии лечебного факультета

Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская, 26

Елена Николаевна Бородина

Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера

Email: sedovca-1978@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2411-8287

канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета

Россия, 614990, Пермь, ул. Петропавловская, 26

Список литературы

Дополнительные файлы