The influence of clinical and medical history factors and anti-thrombotic therapy on the prognosis in patients with atrial fibrillation and myocardial infarction

Full Text

Проблема ведения пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), перенесших острый коронарный синдром, – одна из самых обсуждаемых в кардиологии [1]. Существует двунаправленная взаимосвязь между ФП и инфарктом миокарда (ИМ), то есть и ИМ может способствовать возникновению ФП, и ФП обусловливает возникновение ИМ [2]. Сочетание ФП и ИМ связано с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, высоким риском развития повторного ИМ, а также увеличением частоты и продолжительности повторных госпитализаций [3]. Наличие у пациента других факторов риска неблагоприятного исхода еще более ухудшает прогноз.

В клинических рекомендациях по диагностике и лечению ФП к факторам, влияющим на выживаемость и сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с ФП, относят сахарный диабет (СД), артериальную гипертензию (АГ) [4], пожилой и старческий возраст пациента, при которых возрастает частота развития тромбоэмболических осложнений, в частности инсульта; подъем сегмента ST, при котором повышается риск развития повторного ИМ [5], а также хроническую сердечную недостаточность [6, 7].

Несмотря на то что данная группа пациентов имеет ряд неблагоприятных факторов, влияющих на прогноз, в арсенале врачей есть инструменты для его улучшения – это препараты антитромботического действия [6, 7]. Пероральные антикоагулянты показаны для предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП, но по сравнению с антиагрегантами они менее эффективны в отношении вторичной профилактики после острого коронарного синдрома и не предотвращают тромбоз стента [8]. В этой связи в целях профилактики повторных ишемических событий и тромбоэмболических осложнений у данной группы пациентов необходимо использование комбинации антитромботических препаратов [6, 7]. Однако назначение антитромботической терапии (АТТ) у пациентов с сочетанием ФП и ИМ представляет собой достаточно сложный вопрос, так как баланс риска и пользы при назначении антитромботических препаратов не до конца изучен [8, 9]. Косвенно это подтверждается фактом постоянного изменения раздела клинических рекомендаций, посвященного ведению данной группы пациентов [1]. Действующие клинические рекомендации не дают однозначного ответа на вопрос о длительности и составе АТТ, но, по всей видимости, двойная АТТ, в состав которой входит оральный антикоагулянт (ОАК) и антиагрегант, предпочтительнее, чем тройная [1].

Данных об эффективности ОАК у пациентов с сочетанием ФП и ИМ в составе двойной (ОАК + антиагрегант) АТТ и тройной антитромботической терапии (ТАТ), полученных в реальной клинической практике, мало, поэтому представляется интересным изучение влияния АТТ в совокупности с другими клинико-анамнестическими факторами на прогноз у данной группы пациентов.

Цель исследования – оценить влияние клинико-анамнестических факторов и назначенной АТТ на прогноз у пациентов с ФП неклапанной этиологии, госпитализированных в кардиологический стационар по поводу ИМ.

Материал и методы

В ретро-проспективное исследование включались пациенты, поступившие в 2018–2019 гг. в один из крупных профильных центров г. Рязани, в котором оказывают высокотехнологическую медицинскую помощь пациентам с острой и хронической патологией сердечно-сосудистой системы, и имеющие на момент выписки из стационара заключительный диагноз ИМ в сочетании с ФП. В ходе ретроспективной части исследования изучали частоту и состав ААТ, назначаемой пациентам с сочетанием ФП и ИМ в стационаре. Источником информации о пациентах и получаемой ими лекарственной терапии служили истории болезни (медицинские карты стационарных больных). Более подробно эта часть исследования была описана ранее [10]. Всего в исследование было включено 256 пациентов. Медиана возраста составила 71,0 [65, 0; 79, 3] года. Мужчин было 55,8% (n = 143). Структура ФП была следующей: пароксизмальную форму ФП регистрировали в 51,5% (n = 132), персистирующую – в 26,2% (n = 67), постоянную – в 22,3% (n = 57) случаев.

Не менее чем через 12 месяцев от индексного события (ИМ) с пациентами или их родственниками осуществлялся телефонный контакт с целью оценки жизненного статуса пациента, а также регистрации частоты развития нефатальных ИМ и мозговых инсультов (МИ). Медиана времени до контакта составила 19 [13; 25] месяцев. Контакт удалось установить с 253 пациентами. Полнота охвата выборки – 99,0%. В зависимости от жизненного статуса пациенты были разделены на 2 группы: умершие (n = 75) и выжившие (n = 178). Медиана возраста в группе умерших пациентов составила 77,0 [62, 0; 82, 0] года, в группе выживших – 68,0 [62, 0; 76, 7] года (p < 0,001). Мужчин в группе умерших было 44,0% (n = 33), в группе выживших – 61,2% (n = 109) (p = 0,012). В группе умерших причинами смерти в 97,4% случаев были сердечно-сосудистые заболевания. 42,7% (n = 32) умерли от повторного ИМ, еще 42,7% (n = 32) – от сердечной недостаточности, 12,0% (n = 9) – от МИ, по 1,3% (n = 1) – от рака и альвеолита. Данные о выживаемости пациентов отражены на рис. 1.

 

Рис. 1. Кумулятивная выживаемость пациентов

 

В исследовании была проанализирована комбинированная конечная точка (ККТ), объединившая произошедшие после индексного события смертельные исходы, нефатальные ИМ и МИ. При анализе ККТ больные были также разделены на 2 группы: группа 1 – пациенты, достигшие ККТ (n1 = 103), группа 2 – пациенты, не достигшие ККТ (n2 = 150). Медиана возраста в группе 1 составила 75,0 [67, 0; 81, 0] года, в группе 2 – 65,0 [50, 0; 82, 0] года (p < 0,001). Мужчин в группе 1 было 48,5% (n = 50), в группе 2 – 61,3% (n = 92) (p = 0,045). Данные о кумулятивном благоприятном прогнозе представлены на рис. 2.

 

Рис. 2. Кумулятивный благоприятный прогноз

 

Через 19 [13; 25] месяцев от индексного события (ИМ) в группах умерших и выживших, достигших и не достигших ККТ изучались клинико-анамнестические факторы (возраст, наличие СД, хронической болезни почек, АГ, хронической сердечной недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, Q/не-Q-образующего ИМ, наличие нарушений функции печени и почек, стентирования коронарных артерий при индексном ИМ), получаемая АТТ. В дальнейшем устанавливалось влияние анализируемых ранее параметров на прогноз.

Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы Statistica 12.0 (Statsoft Inc., США), пакета MS Excel 2010 (Microsoft, США). Количественные признаки имели распределение, отличное от нормального, и описывались медианой, нижним и верхним квартилями (25-м и 75-м процентилями) в виде Me [Q1; Q3]. Сравнение двух не связанных групп по качественному признаку проводилось с помощью построения таблиц сопряженности с использованием критериев хи-квадрат по Пирсону, хи-квадрат с поправкой Йейтса на непрерывность при частоте встречаемости хотя бы одного из анализируемых признаков менее 10, точного критерия Фишера при частоте встречаемости признаков менее 5. Регрессионный анализ проводился с помощью регрессионной модели Кокса. Статистически значимыми считались различия при p ≤ 0,05.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России 10.12.2018 (протокол № 5). Согласие на участие в проспективной части исследования и на публикацию медицинской информации в обезличенной форме в научных целях было получено от всех участников исследования в устной форме по телефону.

Результаты

При оценке риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc медиана баллов составила 5,0 [4, 0; 6, 0] балла. Среди факторов риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc наиболее часто встречались: хроническая сердечная недостаточность – 100,0% (n = 256), АГ – 98,0% (n = 251), СД – 41,1% (n = 105), возраст > 75 лет – 39,5% (n = 101), возраст от 65 до 74 лет – 34,4% (n = 88), ОНМК – 14,5% (n = 37).

При оценке риска геморрагических осложнений на фоне приема ОАК по шкале HAS-BLED медиана баллов составила 2,0 [2, 0; 2, 0]. Значение HAS-BLED ≤ 2 имели 75,4% (n = 193) пациентов, HAS-BLED ≥ 3 – 24,6% (n = 63) пациентов.

Среди факторов риска по шкале HAS-BLED наиболее часто встречались: прием антиагрегантов, повышающих риск кровотечений, – в 100,0% (n = 256), кровотечение/анемия в анамнезе – в 11,7% (n = 30), нарушение функции почек – в 4,3% (n = 11), нарушение функции печени – в 3,1% (n = 8) случаев.

Профиль назначаемой АТТ в 2018–2019 гг. отражен на рис. 3. Среди 19 пациентов, которым был назначен только один антиагрегант, у 9 имелась анемия разной степени тяжести, у 6 – хроническая болезнь почек 4С стадии (у 1 пациента было сочетание хронической анемии и хронической болезни почек), у 4 пациентов во время госпитализации наблюдалась макрогематурия и еще у 1 больного – рецидивирующее носовое кровотечение.

 

Рис. 3. Профиль назначаемой антитромботической терапии (n = 256); ДАГТ – двойная антиагрегантная терапия, ОАК – оральный антикоагулянт, ТАТ – тройная антитромботическая терапия

 

Причины отказа от назначения ОАК и назначения двойной антиагрегантной терапии 37,9% пациентов в анализируемых историях болезни указаны не были.

Все оцениваемые клинико-анамнестические факторы (за исключением пола и возраста) суммированы в табл. 1, из которой видно, что умершие пациенты по сравнению с выжившими чаще в прошлом переносили ОНМК, реже подвергались стентированию коронарных артерий при индексном ИМ, уровень креатинина сыворотки крови у них был выше. Пациенты, достигшие ККТ, по сравнению с пациентами, не достигшими ее, также чаще в прошлом переносили ОНМК и реже подвергались стентированию коронарных артерий при индексном ИМ.

 

Таблица 1. Частота встречаемости клинико-анамнестических факторов в группе умерших и выживших и группе достигших и не достигших комбинированной конечной точки

Клинико-анамнестические факторы	Умершие (n = 75) / выжившие (n = 178)	Значение p	Достигшие ККТ (n = 103) / не достигшие ККТ (n = 150)	Значение p
СД, абс. (% от n)	38 (50,7) / 66 (37,1)	0,04	47 (45,6) / 57 (38,0)	0,23
ОНМК в анамнезе, абс. (% от n)	18 (24,0) / 15 (8,4)	< 0,001	21 (20,4) / 12 (8,0)	0,005
Стентирование КА, абс. (% от n)	36 (48,0) / 114 (64,0)	< 0,001	51 (49,5) / 99 (66,0)	0,009
Уровень креатинина, [Q1; Q3], мкмоль/л	114,0 [95, 0; 139, 0] / 99,5 [85, 0; 120, 0]	< 0,001	107,5 [91, 0; 134, 0] / 101,0 [87, 0; 119, 0]	0,05
АГ, абс. (% от n)	75 (100,0) / 176 (98,9)	0,36	103 (100,0) / 148 (98,9)	0,24
ХСН, абс. (% от n)	75 (100,0) / 178 (100,0)	1,000	103 (100,0) / 150 (100,0)	1,000
Нарушение функции печени и почек, абс. (% от n)	9 (12,0) / 10 (5,6)	0,08	12 (11,6) / 7 (4,7)	0,07
ХБП, абс. (% от n)	20 (26,7) / 30 (16,9)	0,078	26 (25,2) / 24 (16,0)	0,07
Q-образующий ИМ, абс. (% от n)	60 (80,0) / 135 (75,8)	0,47	81 (78,6) / 113 (76,0)	0,54

АГ – артериальная гипертензия, ИМ – инфаркт миокарда, КА – коронарные артерии, ККТ – комбинированная конечная точка, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, СД – сахарный диабет, ХБП – хроническая болезнь почек, ХСН – хроническая сердечная недостаточность

 

Результаты анализа АТТ в группах умерших и выживших, достигших и не достигших ККТ обобщены в табл. 2. Монотерапия антиагрегантом чаще проводилась в группе умерших пациентов по сравнению с группой выживших и в группе достигших ККТ по сравнению с группой пациентов, не достигших ее. ТАТ статистически значимо чаще назначалась пациентам, не достигшим ККТ, по сравнению c теми, кто перенес события, объединенные в ККТ.

 

Таблица 2. Частота назначения антитромботической терапии в группе умерших и выживших и группе достигших и не достигших комбинированной конечной точки, абс. (% от n)

Состав АТТ	Умершие (n = 75) / выжившие (n = 178)	Значение p	Достигшие ККТ (n = 103) / не достигшие ККТ (n = 150)	Значение p
ОАК	38 (50,7) / 102 (57,3)	0,33	51 (49,5) / 89 (59,3)	0,12
ОАК + антиагрегант	9 (13,3) / 16 (8,9)	0,30	13 (11,7) / 12 (8,6)	0,22
ТАТ	29 (32,7) / 86 (48,3)	0,14	39 (38,9) / 76 (50,7)	0,04
ДАГТ	25 (33,3) / 69 (38,8)	0,41	35 (34,0) / 59 (39,3)	0,22
Монотерапия антиагрегантом	12 (16,0) / 7 (3,9)	< 0,001	15 (14,6) / 4 (2,7)	< 0,001

АТТ – антитромботическая терапия, ДАГТ – двойная антиагрегантная терапия, ККТ – комбинированная конечная точка, ОАК – оральный антикоагулянт, ТАТ – тройная антитромботическая терапия

 

Все параметры, статистически значимо различающиеся между группой умерших и выживших пациентов, а также достигших и не достигших ККТ, включались в однофакторный анализ, в ходе которого было установлено, что факторами, связанными со смертельным исходом, были возраст, ОНМК в анамнезе, стентирование коронарных артерий и уровень креатинина; факторами, связанными с достижением ККТ, – возраст, ОНМК в анамнезе, а также монотерапия антиагрегантом (табл. 3).

 

Таблица 3. Результаты однофакторного анализа в группах умерших и выживших, достигших и не достигших комбинированной конечной точки

Фактор	Риск смерти (n = 253), ОР (95% ДИ); значение р	Риск достижения ККТ (n = 253), ОР (95% ДИ); значение p
Возраст	1,07 (1,04–1,10); p < 0,001	1,04 (1,02–1,07); p < 0,001
СД	1,52 (0,96–2,39); p = 0,07	1,65 (0,89–2,56); p = 0,06
ОНМК в анамнезе	2,21 (1,30–3,75); p = 0,003	2,05 (1,20–3,9); p = 0,008
Уровень креатинина	1,00 (1,001–1,009); p = 0,003	0,91 (0,67–1,34); р = 0,04
Стентирование КА	0,63 (0,40–0,99); p = 0,049	0,69 (0,47–1,01); p = 0,06
ОАК	0,90 (0,57–1,42); p = 0,66	0,86 (0,59–1,27); p = 0,47
ОАК + антиагрегант	1,43 (0,43–2,79); p = 0,29	1,52 (0,86–2,67); p = 0,15
ТАТ	0,77 (0,48–1,23); p = 0,28	0,83 (0,56–1,24); p = 0,37
ДАГТ	0,73 (0,46–1,17); p = 0,20	0,76 (0,51–1,13); p = 0,17
Монотерапия антиагрегантом	1,72 (0,93–3,20); p = 0,08	1,76 (1,02–3,05); p = 0,04

ДАГТ – двойная антиагрегантная терапия, ДИ – доверительный интервал, КА – коронарные артерии, ККТ – комбинированная конечная точка, ОАК – оральный антикоагулянт, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, ОР – отношение рисков, СД – сахарный диабет, ТАТ – тройная антитромботическая терапия

 

По данным дальнейшего многофакторного анализа факторами, ассоциированными со смертельным исходом, у пациентов с ФП и ИМ были возраст – отношение рисков (ОР) 1,07 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,04–1,10; p < 0,001) и ОНМК в анамнезе – ОР 1,90 (95% ДИ 1,12–3,25; p = 0,02). Факторами, ассоциированными с развитием ККТ, были те же самые факторы: возраст – ОР 1,05 (95% ДИ 1,03–1,07; p = 0,00002) и ОНМК в анамнезе – ОР 1,72 (95% ДИ 1,06–2,80; p = 0,02).

Обсуждение

В проведенном исследовании факторами, неблагоприятно влияющими на смерть от всех причин и на развитие ККТ (смерть, нефатальный ИМ и МИ) у пациентов с ФП и ИМ, стали возраст и ОНМК в анамнезе. Это, вероятно, обусловлено тем, что пациенты пожилого и старческого возраста, которых в исследовании было 73,5%, в большинстве случаев коморбидны по наличию сердечно-сосудистых заболеваний [11]. У большинства из них имеется АГ, которая, как и ФП, выступает значимым фактором риска развития инсульта [4], а среди наших пациентов 12% умерли от МИ и 7,9% перенесли нефатальный МИ.

По данным литературы, перенесенный МИ увеличивает риск повторного МИ, а перенесенный ИМ более значимо увеличивает риск повторного ИМ [12], как и произошло в нашем исследовании – от ИМ умерло 42,7% пациентов. Более того, можно предположить, что среди пациентов с сердечной недостаточностью (42,7% умерших) были и те, кто умер от острых форм ишемической болезни сердца (ИБС), то есть умершие «под маской» хронической ИБС, как это было установлено, например, в исследовании РЕЗОНАНС (Российское многоцЕнтровое эпидемиологическое исследование ЗабОлеваемости, смертНости, кАчества диагНостики и лечения острых форм ИБС) [13].

В ряде исследований прослеживается связь ФП с увеличением риска развития повторного ИМ в течение 3 месяцев после первичного ИМ, инсульта на госпитальном и в отдаленных периодах (от 3 месяцев до 3 лет), повышением 3-летней общей и сердечно-сосудистой смертности [14].

Результаты, полученные в нашем исследовании, не являются специфичными для Рязанского региона. Так, по данным литературы, в похожих исследованиях факторами, влияющими на прогноз у данной группы пациентов, были повторный ИМ, ОНМК в анамнезе, клинически значимые кровотечения [15], а также возраст [16].

Что касается влияния АТТ на прогноз у этих больных, таких работ в PubMed, Scopus, ELIBRARY оказалось немного. По данным проспективного регистра EPICOR (the long-tErm follow-uP of antithrombotic management patterns In acute CORonary syndrome patients), пациентам с сочетанием ФП и ИМ чаще назначалась ТАТ, которая в отдаленном прогнозе увеличивала частоту развития больших клинически значимых кровотечений [16]. В свете выхода последних клинических рекомендаций по ФП, у пациентов с ФП, перенесших острый коронарный синдром и/или подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству, может быть назначена ТАТ, но по данным многих исследований такая комбинация опаснее, чем двойная (ОАК + антиагрегант) АТТ в отношении риска крупных и фатальных кровотечений, поэтому сроки ее применения по сравнению с предыдущими клиническими рекомендациями [17] сокращены: длительность ТАТ у пациентов с высоким риском кровотечения может ограничиться периодом госпитализации, у пациентов с низким риском кровотечения длительность применения сокращена до 1 месяца [4]. Здесь необходимо отметить, что начало нашего исследования приходилось на то время, когда были актуальны рекомендации по ФП 2016 г. [17], и врачи стационара при выписке больных руководствовались ими. Именно поэтому ТАТ при выписке была назначена 44,9% пациентов.

Статистически значимого влияния на прогноз антиагреганты и ОАК в нашем исследовании не показали. Предположительно, это связано с небольшой выборкой, малым сроком наблюдения у данной группы пациентов, а возможно, и с невысокой приверженностью пациентов приему лекарственной терапии после ИМ, что было показано в работах других авторов [18].

Ограничения исследования

Ограничениями исследования можно считать его ретро-проспективный характер, небольшой размер выборки пациентов (n = 256), малый срок наблюдения данной группы, а также то, что в ходе исследования анализировался факт назначения АТТ, а не ее приема.

Заключение

Проведенное ретро-проспективное исследование, затрагивающее дискуссионные вопросы назначения АТТ пациентам с сочетанием ФП и ИМ, показало, что факторами, ассоциированными со смертельным исходом, у пациентов с ФП и ИМ выступают возраст – ОР 1,07 (95% ДИ 1,04–1,10; p < 0,001) и ОНМК в анамнезе – ОР 1,90 (95% ДИ 1,12–3,25; p = 0,02). Эти же факторы ассоциированы с риском развития ККТ: для фактора «возраст» ОР составило 1,05 (95% ДИ 1,03–1,07; p = 0,00002), для ОНМК в анамнезе – ОР 1,72 (95% ДИ 1,06–2,80; p = 0,02). Статистически значимого влияния на прогноз у данной группы пациентов назначение антиагрегантов и ОАК в различных комбинациях не оказало, что, вероятно, связано с ограничениями исследования, а именно небольшой длительностью наблюдения для данного числа включенных пациентов. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований, посвященных вопросам назначения АТТ пациентам с ФП и ИМ, как в рамках рандомизированных клинических исследований, так и в условиях реальной клинической практики.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

К.Г. Переверзева – разработка дизайна клинической части исследования, анализ и интерпретация результатов, написание и редактирование текста; Н.П. Агальцова, Ю.О. Косолапова, И.Е. Тишкина, А.К. Фиголь и К.С. Шопина – сбор и обработка материала, анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста; С.C. Якушин – концепция и дизайн статьи, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

Благодарности

Авторы выражают благодарность за помощь в сборе и обработке материала А.В. Ежовой и Л.А. Симковой.

About the authors

Kristina G. Pereverzeva

I.P. Pavlov Ryazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: pereverzevakg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6141-8994

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Hospital Therapy with a Course of Medical and Social Assessment

Russian Federation, 9 Vysokovol'tnaya ul., Ryazan, 390026

Natalia P. Agaltsova

Regional Clinical Cardiologic Dispensary of the Ryazan region

Email: agaltsow.ewg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2344-4558

MD, Cardiology Department for Patients with Acute Myocardial Infarction with Intensive Care Unit

Russian Federation, 96 Stroykova ul., Ryazan, 390026

Irina E. Tishkina

Regional Clinical Cardiologic Dispensary of the Ryazan region

Email: Irina.tishkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2604-1033

MD, Cardiology Department for Patients with Acute Myocardial Infarction with Intensive Care Unit

Russian Federation, 96 Stroykova ul., Ryazan, 390026

Christina S. Shopina

Regional Clinical Cardiologic Dispensary of the Ryazan region

Email: krisstina@live.ru
ORCID iD: 0000-0003-1051-5414

MD, Cardiology Department for Patients with Acute Myocardial Infarction with Intensive Care Unit

Russian Federation, 96 Stroykova ul., Ryazan, 390026

Yuliya O. Kosolapova

Regional Clinical Cardiologic Dispensary of the Ryazan region

Email: yu.kuzina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2094-6242

MD, Cardiology Department for Patients with Acute Myocardial Infarction with Intensive Care Unit

Russian Federation, 96 Stroykova ul., Ryazan, 390026

Alena K. Figol

Regional Clinical Cardiologic Dispensary of the Ryazan region

Email: alenafigol@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9273-6717

Head of Cardiology Department for Patients with Acute Myocardial Infarction with Intensive Care Unit

Russian Federation, 96 Stroykova ul., Ryazan, 390026

Sergey S. Yakushin

I.P. Pavlov Ryazan State Medical University

Email: ssyakushin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1394-3791

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Hospital Therapy with a Course of Medical and Social Assessment

Russian Federation, 9 Vysokovol'tnaya ul., Ryazan, 390026

References

Supplementary files