Клеточные технологии в регенеративной медицине сердца: основные проблемы и пути развития

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Потенциал сердечной ткани к ауторегенерации невысок и заключается, предположительно, в небольшом количестве нишевых стволовых клеток. Это делает крайне важным развитие регенеративных технологий миокарда, основанных на современных методах, например, клеточном репрограммировании и трехмерной биопечати. Однако нередко бывает трудно отделить регулярно появляющиеся в печати сенсационные сообщения о новых «прорывных» технологиях от таковых, действительно имеющих практические приложения. В статье изложена точка зрения на популярные технологии регенерации сердечной ткани и миокарда в целом, рассмотрены их недостатки. К главным проблемам, стоящим перед активно развиваемым сегодня «биопринтингом», отнесены невысокий уровень дифференцировки при печати стволовыми клетками, не позволяющий создать полноценную сердечную ткань без посторонних вкраплений, а также технологическая невозможность при печати дифференцированными клетками, в процессе доставки клеток в соответствующие места матрикса, задать их связи с другими клетками. Несмотря на оптимистичные сообщения о результативности инъекции стволовых или индуцированно-плюрипотентных клеток в пораженную зону миокарда, впервые появившиеся около 20 лет назад, в настоящее время эта идея представляется весьма сомнительной, так как в последние годы отмечается практически полное отсутствие положительного эффекта этой процедуры при серьезных рисках осложнений. В отношении выращивания мышечных элементов сердца основной проблемой видится развитие «правильной» васкуляризации выращиваемой мышцы. Вместе с тем подчеркивается практическая осуществимость выращивания относительно небольших элементов миокарда, таких как синусовый узел.

Об авторах

К. И. Агладзе

ФГАОУ ВО Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: kagladze@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9258-436X

Агладзе Константин Игоревич - кандидат физико-математических наук, профессор, заведующий лабораторией биофизики возбудимых систем.

141701, Московская область, Долгопрудный, Институтский пер., 9, тел.: +7 (495) 408 46 45

Россия

Список литературы

  1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, Bravata DM, Dai S, Ford ES, Fox CS, Fullerton HJ, Gillespie C, Hailpern SM, Heit JA, Howard VJ, Kissela BM, Kittner SJ, Lackland DT, Lichtman JH, Lisabeth LD, Makuc DM, Marcus GM, Marelli A, Matchar DB, Moy CS, Mozaffarian D, Mussolino ME, Nichol G, Paynter NP, Soliman EZ, Sorlie PD, Sotoodehnia N, Turan TN, Virani SS, Wong ND, Woo D, Turner MB; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1):e2–220. doi: 10.1161/CIR.0b013e31823ac046.
  2. Zipes DP, Wellens HJ. Sudden cardiac death. Circulation. 1998;98(21):2334–51. doi: 10.1161/01.cir.98.21.2334.
  3. Centurión OA, Alderete JF, Torales JM, García LB, Scavenius KE, Miño LM. Myocardial fibrosis as a pathway of prediction of ventricular arrhythmias and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. Crit Pathw Cardiol. 2019;18(2):89–97. doi: 10.1097/HPC.0000000000000171.
  4. Bearzi C, Rota M, Hosoda T, Tillmanns J, Nascimbene A, De Angelis A, Yasuzawa-Amano S, Trofimova I, Siggins RW, Lecapitaine N, Cascapera S, Beltrami AP, D'Alessandro DA, Zias E, Quaini F, Urbanek K, Michler RE, Bolli R, Kajstura J, Leri A, Anversa P. Human cardiac stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(35):14068–73. doi: 10.1073/pnas.0706760104.
  5. Narula J, Haider N, Virmani R, DiSalvo TG, Kolodgie FD, Hajjar RJ, Schmidt U, Semigran MJ, Dec GW, Khaw BA. Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. N Engl J Med. 1996;335(16):1182–9. doi: 10.1056/NEJM199610173351603.
  6. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Jakoniuk I, Anderson SM, Li B, Pickel J, McKay R, Nadal-Ginard B, Bodine DM, Leri A, Anversa P. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 2001;410(6829):701–5. doi: 10.1038/35070587.
  7. Jackson KA, Majka SM, Wang H, Pocius J, Hartley CJ, Majesky MW, Entman ML, Michael LH, Hirschi KK, Goodell MA. Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells. J Clin Invest. 2001;107(11):1395–402. doi: 10.1172/JCI12150.
  8. Assmus B, Schächinger V, Teupe C, Britten M, Lehmann R, Döbert N, Grünwald F, Aicher A, Urbich C, Martin H, Hoelzer D, Dimmeler S, Zeiher AM. Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction (TOPCARE-AMI). Circulation. 2002;106(24):3009–17. doi: 10.1161/01.cir.0000043246.74879.cd.
  9. Bolli R, Chugh AR, D'Amario D, Loughran JH, Stoddard MF, Ikram S, Beache GM, Wagner SG, Leri A, Hosoda T, Sanada F, Elmore JB, Goichberg P, Cappetta D, Solankhi NK, Fahsah I, Rokosh DG, Slaughter MS, Kajstura J, Anversa P. Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy (SCIPIO): initial results of a randomised phase 1 trial. Lancet. 2011;378(9806):1847–57. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61590-0. Retracted article (Lancet. 2019;393(10176):1084. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30542-2).
  10. Packer M. The alchemist's nightmare: might mesenchymal stem cells that are recruited to repair the injured heart be transformed into fibroblasts rather than cardiomyocytes? Circulation. 2018;137(19):2068–73. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032190.
  11. Lee SH, Hong JH, Cho KH, Noh JW, Cho HJ. Discrepancy between short-term and long-term effects of bone marrow-derived cell therapy in acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther. 2016;7(1):153. doi: 10.1186/s13287-016-0415-z.
  12. Gnecchi M, He H, Noiseux N, Liang OD, Zhang L, Morello F, Mu H, Melo LG, Pratt RE, Ingwall JS, Dzau VJ. Evidence supporting paracrine hypothesis for Akt-modified mesenchymal stem cell-mediated cardiac protection and functional improvement. FASEB J. 2006;20(6): 661–9. doi: 10.1096/fj.05-5211com.
  13. Gnecchi M, Zhang Z, Ni A, Dzau VJ. Paracrine mechanisms in adult stem cell signaling and therapy. Circ Res. 2008;103(11):1204–19. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.176826.
  14. Vizoso FJ, Eiro N, Cid S, Schneider J, Perez-Fernandez R. Mesenchymal stem cell secretome: toward cell-free therapeutic strategies in regenerative medicine. Int J Mol Sci. 2017;18(9). pii: E1852. doi: 10.3390/ijms18091852.
  15. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.024.
  16. Julian K, Yuhasz N, Hollingsworth E, Imitola J. The "Growing" Reality of the Neurological Complications of Global "Stem Cell Tourism". Semin Neurol. 2018;38(2):176–81. doi: 10.1055/s-0038-1649338.
  17. Gapska P, Kurpisz M. Perspective in optimization of stem cell therapies for heart regeneration. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2017;71(0): 975–87. doi: 10.5604/01.3001.0010.6665.
  18. Mohammadi D. The dangers of unregulated stem-cell marketing. Lancet. 2017;390(10105): 1823–4. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32358-9.
  19. Wu SM, Hochedlinger K. Harnessing the potential of induced pluripotent stem cells for regenerative medicine. Nat Cell Biol. 2011;13(5): 497–505. doi: 10.1038/ncb0511-497.
  20. Nelson TJ, Martinez-Fernandez A, Yamada S, Perez-Terzic C, Ikeda Y, Terzic A. Repair of acute myocardial infarction by human stemness factors induced pluripotent stem cells. Circulation. 2009;120(5):408–16. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.865154.
  21. Kawamura M, Miyagawa S, Miki K, Saito A, Fukushima S, Higuchi T, Kawamura T, Kuratani T, Daimon T, Shimizu T, Okano T, Sawa Y. Feasibility, safety, and therapeutic efficacy of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte sheets in a porcine ischemic cardiomyopathy model. Circulation. 2012;126(11 Suppl 1):S29–37. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.084343.
  22. Morris GM, Boyett MR. Perspectives – biological pacing, a clinical reality? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009;3(6):479–83. doi: 10.1177/1753944709345792.
  23. Xiao YF, Sigg DC. Biological approaches to generating cardiac biopacemaker for bradycardia. Sheng Li Xue Bao. 2007;59(5):562–70.
  24. Ambesh P, Kapoor A. Biological pacemakers: Concepts and techniques. Natl Med J India. 2017;30(6):324–6. doi: 10.4103/0970-258X.239072.
  25. Gaetani R, Doevendans PA, Metz CH, Alblas J, Messina E, Giacomello A, Sluijter JP. Cardiac tissue engineering using tissue printing technology and human cardiac progenitor cells. Biomaterials. 2012;33(6):1782–90. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.11.003.
  26. Chimenti I, Massai D, Morbiducci U, Beltrami AP, Pesce M, Messina E. Stem cell spheroids and ex vivo niche modeling: rationalization and scaling-up. J Cardiovasc Transl Res. 2017;10(2):150–66. doi: 10.1007/s12265-017-9741-5.
  27. Salvi M, Morbiducci U, Amadeo F, Santoro R, Angelini F, Chimenti I, Massai D, Messina E, Giacomello A, Pesce M, Molinari F. Automated segmentation of fluorescence microscopy images for 3D cell detection in human-derived cardiospheres. Sci Rep. 2019;9(1):6644. doi: 10.1038/s41598-019-43137-2.
  28. Pati F, Jang J, Ha DH, Won Kim S, Rhie JW, Shim JH, Kim DH, Cho DW. Printing three-dimensional tissue analogues with decellularized extracellular matrix bioink. Nat Commun. 2014;5:3935. doi: 10.1038/ncomms4935.
  29. Murphy SV, Atala A. 3D bioprinting of tissues and organs. Nat Biotechnol. 2014;32(8):773–85. doi: 10.1038/nbt.2958.
  30. Hockaday LA, Kang KH, Colangelo NW, Cheung PY, Duan B, Malone E, Wu J, Girardi LN, Bonassar LJ, Lipson H, Chu CC, Butcher JT. Rapid 3D printing of anatomically accurate and mechanically heterogeneous aortic valve hydrogel scaffolds. Biofabrication. 2012;4(3): 035005. doi: 10.1088/1758-5082/4/3/035005.
  31. Rajabi S, Pahlavan S, Ashtiani MK, Ansari H, Abbasalizadeh S, Sayahpour FA, Varzideh F, Kostin S, Aghdami N, Braun T, Baharvand H. Human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells efficiently colonize in bFGF-tethered natural matrix to construct contracting humanized rat hearts. Biomaterials. 2018;154:99–112. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.10.054.
  32. Duan B. State-of-the-art review of 3D bioprinting for cardiovascular tissue engineering. Ann Biomed Eng. 2017;45(1):195–209. doi: 10.1007/s10439-016-1607-5.
  33. Слотвицкий ММ, Цвелая ВА, Фролова ШР, Дементьева ЕВ, Агладзе КИ. Исследование функциональности получаемых из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток кардиомиоцитов для моделирования сердечных аритмий при синдроме удлиненного интервала QT. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2018;22(2):187–95. doi: 10.18699/VJ18.346.
  34. Slotvitsky M, Tsvelaya V, Frolova S, Dementyeva E, Agladze K. Arrhythmogenicity Test Based on a Human-Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Derived Cardiomyocyte Layer. Toxicol Sci. 2019;168(1):70–7. doi: 10.1093/toxsci/kfy274.
  35. Kadota S, Minami I, Morone N, Heuser JE, Agladze K, Nakatsuji N. Development of a reentrant arrhythmia model in human pluripotent stem cell-derived cardiac cell sheets. Eur Heart J. 2013;34(15):1147–56. doi: 10.1093/eurheartj/ehs418.
  36. Agladze K, Kay MW, Krinsky V, Sarvazyan N. Interaction between spiral and paced waves in cardiac tissue. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293(1):H503–13. doi: 10.1152/ajpheart.01060.2006.
  37. Orlova Y, Magome N, Liu L, Chen Y, Agladze K. Electrospun nanofibers as a tool for architecture control in engineered cardiac tissue. Biomaterials. 2011;32(24):5615–24. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.04.042.
  38. Yang J, Yamato M, Shimizu T, Sekine H, Ohashi K, Kanzaki M, Ohki T, Nishida K, Okano T. Reconstruction of functional tissues with cell sheet engineering. Biomaterials. 2007;28(34):5033–43. doi: 10.1016/j.biomaterials.2007.07.052.
  39. Williams C, Xie AW, Yamato M, Okano T, Wong JY. Stacking of aligned cell sheets for layer-by-layer control of complex tissue structure. Biomaterials. 2011;32(24):5625–32. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.04.050.
  40. Williams C, Tsuda Y, Isenberg BC, Yamato M, Shimizu T, Okano T, Wong JY. Aligned cell sheets grown on thermo-responsive substrates with microcontact printed protein patterns. Advanced Materials. 2009;21:2161–4. doi: 10.18699/vj18.346.
  41. Takahashi H, Okano T. Thermally-triggered fabrication of cell sheets for tissue engineering and regenerative medicine. Adv Drug Deliv Rev. 2019;138:276–92. doi: 10.1016/j.addr.2019.01.004.
  42. Stoehr A, Hirt MN, Hansen A, Seiffert M, Conradi L, Uebeler J, Limbourg FP, Eschenhagen T. Spontaneous formation of extensive vessel-like structures in murine engineered heart tissue. Tissue Eng Part A. 2016;22(3–4):326–35. doi: 10.1089/ten.TEA.2015.0242.
  43. Kaully T, Kaufman-Francis K, Lesman A, Levenberg S. Vascularization – the conduit to viable engineered tissues. Tissue Eng Part B Rev. 2009;15(2):159–69. doi: 10.1089/ten.teb.2008.0193.
  44. Sekine H, Shimizu T, Hobo K, Sekiya S, Yang J, Yamato M, Kurosawa H, Kobayashi E, Okano T. Endothelial cell coculture within tissue-engineered cardiomyocyte sheets enhances neovascularization and improves cardiac function of ischemic hearts. Circulation. 2008;118(14 Suppl):S145–52. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.757286.
  45. Sukmana I. Microvascular guidance: a challenge to support the development of vascularised tissue engineering construct. ScientificWorldJournal. 2012;2012:201352. doi: 10.1100/2012/201352.
  46. Paez-Mayorga J, Hernández-Vargas G, Ruiz-Esparza GU, Iqbal HMN, Wang X, Zhang YS, Parra-Saldivar R, Khademhosseini A. Bioreactors for cardiac tissue engineering. Adv Healthc Mater. 2019;8(7):e1701504. doi: 10.1002/adhm.201701504.
  47. Christalla P, Hudson JE, Zimmermann WH. The cardiogenic niche as a fundamental building block of engineered myocardium. Cells Tissues Organs. 2012;195(1–2):82–93. doi: 10.1159/000331407.
  48. Hogan M, Chen YT, Kolhatkar AG, Candelari CJ, Madala S, Lee TR, Birla R. Conditioning of cardiovascular tissue using a noncontact magnetic stretch bioreactor with embedded magnetic nanoparticles. CS Biomater Sci Eng. 2016;2(9):1619–29. doi: 10.1021/acsbiomaterials.6b00375.
  49. Chauveau S, Brink PR, Cohen IS. Stem cell-based biological pacemakers from proof of principle to therapy: a review. Cytotherapy. 2014;16(7): 873–80. doi: 10.1016/j.jcyt.2014.02.014.
  50. Morris GM, Kingston PA, Lei M, Dobrzynski H, Robinson RB, Boyett MR. A cardiac biopacemaker created by acceleration of a subsidiary pacemaker via adenovirus mediated expression of a chimaeric pacemaker channel, HCN212. European Heart Journal. 2010;31 Suppl 1:77.
  51. Chauveau S, Anyukhovsky EP, Ben-Ari M, Naor S, Jiang YP, Danilo P Jr, Rahim T, Burke S, Qiu X, Potapova IA, Doronin SV, Brink PR, Binah O, Cohen IS, Rosen MR. Induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes provide in vivo biological pacemaker function. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10(5):e004508. doi: 10.1161/CIRCEP.116.004508.
  52. Balashov VA, Agladze KI. Model implantation of photosensitive cells reveals necessary cluster size needed for pacing of the heart culture. Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 2018;50(6):524–5. doi: 10.1007/s10863-018-9775-7.
  53. Balashov V, Chepeleva E, Tsvelaya V, Slotvitsky M, Pavlova S, Ponomarenko A, Dokuchaeva A, Vasilieva M, Krasilnikova A, Strelnikov A, Agladze K, Pokushalov E, Sergeevichev D. Use of Polylactic nanofibrous scaffolds as a substrate for cardiomyocytes cultivation. AIP Conference Proceedings. 2018;2051(1):020024. doi: 10.1063/1.5083267.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Агладзе К.И., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах