Association between full blood count and urine steroid metabolome in patients with adrenal masses

Full Text

Кортикотропин-независимый эндогенный гиперкортизолизм наблюдается у 5% больных с объемными образованиями надпочечников [1]. У большинства из них источником избыточной продукции кортизола служит доброкачественная опухоль, исходящая из сетчатой зоны коркового вещества надпочечников, адренокортикальный рак (АКР) встречается у 2% больных [2].

Клинические проявления манифестного синдрома Кушинга (СК) характеризуются большим разнообразием, что обусловлено особенностями действия глюкокортикостероидов. Известно, что комбинация воспаления и нарушенного иммунного ответа вносит вклад в патогенез стероидного диабета, висцерального ожирения, атеросклероза, остеопороза, когнитивных нарушений, предрасположенности к инфекционным заболеваниям, наблюдающихся у таких больных [3].

В литературе есть данные о связи выраженности изменений показателей клинического анализа крови со степенью тяжести гиперкортизолизма [4]. Разработаны индексы, характеризующие системное воспаление у больных с солидными опухолями различной локализации. Среди наиболее обсуждаемых показатель отношения нейтрофилов к лимфоцитам крови – нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ), суррогатный маркер активации клеточного иммунитета, применяющийся для оценки иммунного ответа [4–7]. Установлены более высокие значения НЛИ у больных СК по сравнению с практически здоровыми лицами [8], а также с больными адренокортикальной аденомой (АКА) без гормональной активности клеток опухоли, определенной традиционными лабораторными методами [9]. В работе M. Detomas и соавт. значения НЛИ у больных АКР с гиперкортизолизмом и кортикотропин-эктопическим синдромом были выше в отличие от обследованных с кортикотропиномами и кортикостеромами [7]. V. Favero и соавт. показали зависимость величины НЛИ от уровня кортизола крови после ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона (ПДТ1) и на этом основании сделали вывод о влиянии гиперкортизолизма на уровень системного воспаления у больных с доброкачественными объемными образованиями надпочечников [4].

Исследование стероидных метаболомов мочи методом газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС) играет важную роль в диагностике заболеваний надпочечников, благодаря возможности комплексной оценки синтеза и метаболизма кортикостероидов. Показаны преимущества ГХ-МС в обнаружении гормональной активности клеток опухолей надпочечников в сравнении с традиционными биохимическими методами, подтверждена высокая диагностическая ценность метода в определении злокачественного потенциала новообразований надпочечников на ранних этапах заболевания и в выявлении рецидива АКР после хирургического лечения [10–13].

Работы по установлению зависимости показателей клинического анализа крови от гормональной активности клеток новообразований надпочечников, определенной методом ГХ-МС, в литературе не представлены.

Цель – установить связь показателей периферической крови больных с объемными образованиями надпочечников и экскреции кортикостероидов с мочой, исследованной методом ГХ-МС, в зависимости от злокачественности опухоли и наличия гиперкортизолизма.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ результатов обследования 42 больных с объемными образованиями надпочечников – АКР (n = 21) и АКА (n = 21). Все больные наблюдались в Центре патологии надпочечников клиники им. Э. Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России c 2014 по 2023 г. Медиана возраста больных составила 54 [Q25; Q75: 37; 63] года. Преобладали женщины – 76% (32/42). Медиана индекса массы тела, рассчитанная по формуле Кетле (кг/м²), составила 26 [22; 28]. У 12 (57%) пациентов с АКР на этапе установления диагноза была II стадия заболевания по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников (ENSAT, 2009 г.), у 6 (29%) – III стадия, у 3 больных – IV стадия [14]. В исследование были включены пациенты старше 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом, предоставившие письменное согласие на обследование и использование их медицинских данных в научных целях. Критериями исключения служили наличие воспалительных заболеваний, острой сердечно-сосудистой патологии в течение предшествующих 3 месяцев, аутоиммунных, гематологических заболеваний, сахарного диабета, болезней печени, почек, злокачественных опухолей другой локализации, химиотерапевтического лечения в анамнезе. Этическая экспертиза исследования не проводилась в связи с его ретроспективным характером.

Уровни кортизола после ПДТ1, альдостерона, ренина, дегидроэпиандростерона-сульфата в сыворотке крови, кортикотропина плазмы, метанефрина и норметанефрина в суточной моче оценивали с помощью традиционных методов иммуноанализа. Наличие кортикотропин-независимого СК подтверждали на основании сочетания характерных клинических проявлений гиперкортизолизма и результатов лабораторных методов обследования.

Всем больным в дооперационном периоде выполнялся клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. Величину НЛИ рассчитывали как отношение абсолютного количества нейтрофилов к абсолютному количеству лимфоцитов крови [5].

Всем обследованным проведено хирургическое лечение с последующим патоморфологическим исследованием послеоперационного материала по шкале L. M. Weiss [15]. При наборе 3 и более баллов подтверждался диагноз АКР, менее 3 баллов – АКА.

В соответствии с результатами проведенного обследования больные были распределены на 4 группы: первую группу составили 12 пациентов с АКР с СК, вторую – 9 пациентов с АКР без СК, третью – 11 пациентов с АКА с СК и четвертую группу – 10 пациентов с АКА без СК. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и индексу массы тела. Между больными первой и второй групп различий в распространенности онкологического процесса не было. У больных АКР с СК и АКА с СК уровни кортизола крови после ПДТ1 были выше: 618 [425; 731] и 508 [446; 601] нмоль/л по сравнению с больными АКР и АКА без СК: 31 (28–35) и 36 (27–40) нмоль/л соответственно (p < 0,001).

У всех обследованных определена экскреция с мочой метаболитов кортикостероидов до хирургического лечения. Стероидные профили мочи больных исследовали методом ГХ-МС на газовом хромато-масс-спектрометре Shimadzu GCMS-ТQ8050 в научно-исследовательской лаборатории хроматографии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России [16].

Статистическую обработку данных проводили с помощью программных пакетов MedCalc. Использовали методы непараметрической статистики. Количественные характеристики обследованных представлены в виде медианы (Me), 25-го и 75-го перцентилей [Q25; Q75]. Для сравнения результатов использовали критерий Манна – Уитни. Статистически значимыми считали значения критерия р < 0,008 с учетом поправки Бонферрони. Для изучения соотношения между показателями клинического анализа крови, НЛИ и уровнем кортизола после ПДТ1, экскрецией с мочой кортикостероидов применяли метод линейной регрессии. С целью получения оптимальной точки разделения величины НЛИ для диагностики злокачественного потенциала опухоли надпочечника в дооперационном периоде выполняли анализ с помощью построения характеристической кривой (ROC-анализ).

Результаты

Исследованы показатели клинического анализа крови у больных в зависимости от злокачественности новообразования надпочечника и наличия СК (табл. 1). Количество лейкоцитов и нейтрофилов у больных АКР с СК было выше по сравнению с больными АКА без СК. Определено большее количество нейтрофилов крови у пациентов с АКА с СК в отличие от больных АКА без СК.

 

Таблица 1. Показатели клинического анализа крови и нейтрофильно-лимфоцитарного индекса больных в зависимости от злокачественности объемного образования надпочечника и наличия синдрома Кушинга

Показатель	АКР и СК (n = 12)	АКР без СК (n = 9)	АКА и СК (n = 11)	АКА без СК (n = 10)
	1	2	3	4
Лейкоциты, × 109/л	9,70 [8, 00; 11, 20] р1–4 = 0,004	7,40 [6, 18; 9, 32]	7,85 [6, 04; 10, 50]	5,74 [4, 60; 6, 30]
Нейтрофилы, × 109/л	7,26 [6, 21; 8, 94] р1–2 = 0,04 р1–3 = 0,03 р1–4 = 0,0002	4,88 [3, 21; 5, 80]	4,77 [3, 95; 6, 14] р3–4 = 0,004	2,91 [1, 97; 2, 99]
Лимфоциты, × 109/л	1,47 [0, 88; 2, 10] р1–2 = 0,07	1,86 [1, 78; 2, 25]	2,21 [1, 46; 2, 46]	2,02 [1, 76; 2, 33]
Эозинофилы, × 109/л	0,00 [0, 00; 0, 03] р 1–2 = 0,02 р 1–4 = 0,01	0,22 [0, 13; 0, 36] р2–3 = 0,02	0,05 [0, 00; 0, 10]	0,25 [0, 04; 0, 63]
Тромбоциты, × 109/л	242,00 [215, 00; 275, 00]	279,00 [257, 25; 324, 00] р2–4 = 0,02	266,50 [171, 00; 295, 00]	227,50 [207, 00; 253, 00]
Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс	4,87 [3, 35; 9, 22] р 1–2 = 0,009 р1–3 = 0,009 р 1–4 = 0,003	2,52 [1, 63; 2, 70] р2–4 = 0,002	2,57 [2, 06; 2, 72] р3–4 = 0,001	1,25 [0, 87; 1, 66]

АКА без СК – группа больных с адренокортикальной аденомой без гиперкортизолизма, АКА и СК – группа больных с адренокортикальной аденомой с синдромом Кушинга, АКР без СК – группа больных адренокортикальным раком без гиперкортизолизма, АКР и СК – группа больных адренокортикальным раком с синдромом Кушинга

p – статистическая значимость различий между группами больных АКР и СК, АКР без СК, АКА и СК, АКА без СК после применения поправки Бонферрони

Данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q25; Q75]

 

Значения НЛИ и количество нейтрофилов были выше у больных АКР по сравнению с пациентами с АКА (рис. 1). У обследованных с АКР и СК величина НЛИ была выше по сравнению с больными АКА без СК и наблюдалась тенденция к большей величине НЛИ по сравнению с больными АКР без СК и АКА с СК. НЛИ был выше у больных АКР без СК и у пациентов с АКА с СК в отличие от обследованных с АКА без СК (см. табл. 1).

 

Рис. 1. Количество нейтрофилов крови (× 10⁹/л) и величина нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НЛИ) у больных адренокортикальным раком (АКР) и с адренокортикальными аденомами (АКА)

 

Проведен сравнительный анализ стероидных профилей мочи обследованных (табл. 2). У больных с адренокарциномами по сравнению с пациентами с доброкачественными опухолями надпочечников определена повышенная экскреция с мочой основных биомаркеров АКР: 5β-тетрагидро-11-дезоксикортизола (THS), этиохоланолона (Et), дегидроэпиандростерона (DHEA), 17-гидроксипрогестерона (17-OHP), прегнандиола (P2), прегнантриола (P3), прегнендиола (dP2).

 

Таблица 2. Экскреция кортикостероидов и их метаболитов с мочой, полученная методом газовой хромато-масс-спектрометрии, у больных в зависимости от злокачественности объемного образования надпочечника и наличия синдрома Кушинга

Экскреция кортикостероида с мочой, мкг/сут	АКР и СК (n = 12)	АКР без СК (n = 9)	АКА и СК (n = 11)	АКА без СК (n = 10)	АКР (n = 21)	АКА (n = 21)
	1	2	3	4	5	6
Метаболиты глюкокортикоидов и минералокортикоидов
5β-тетрагидро-11-дезоксикортизол (5β-ТНS)	2496 [577; 6157] р1–3 = 0,001 р1–4 = 0,0003	1000 [690; 3999] р2–3 = 0,006 р2–4 = 0,001	418 [161; 617] р3–4= 0,0009	71 [40; 132]	1269 [642; 4507] р5–6 < 0,0001	162 [86; 477]
5β-тетрагидрокортизол (5β-ТНF)	6045 [2251; 9875] р1–2 = 0,003 р1–4 = 0,0001	931 [616; 1610] р2–3 = 0,007	3139 [1480; 4375] р3–4 = 0,001	585 [530; 1002]	2251 [1015; 9181]	1107 [585; 2162]
5β-тетрагидрокортизон (5β-ТНЕ)	8153 [2377; 10800] р1–4 = 0,005	2289 [1957; 2502]	3936 [2383; 4316]	1836 [1567; 2727]	2526 [2205; 10305]	2418 [1806; 4194]
5β-тетрагидрокортикостерон (5β-ТНВ)	401 [185; 800] р1–4 = 0,0006	152 [119; 180]	282 [182; 695] р3–4 = 0,004	70 [53; 141]	271 [148; 571]	144 [75; 296]
Метаболиты андрогенов
11β-гидроксиандростерон (11β-ОН-An)	4681 [493; 8574] р1–2 = 0,04 р1–3 = 0,005 р1–4 = 0,006	1170 [806; 1266] р2–3 = 0,007 р2–4 = 0,007	602 [320; 739]	656 [460; 818]	1712 [869; 7899] р5–6 = 0,0006	624 [390; 778]
Этиохоланолон (Et)	3658 [544; 6832] р1–3 = 0,003 р1–4 = 0,004	2203 [1868; 4655] р2–3 = 0,0001 р2–4 = 0,0001	224 [173; 251]	190 [151; 407]	2500 [1594; 5937] р5–6 < 0,0001	200 [152; 336]
Дегидроэпиандростерон (DНЕА)	6593 [2211; 21085] р1–3 = 0,002 р1–4 = 0,005	7441 [1652; 20147] р2–3 = 0,001 р2–4 = 0,001	9 [5; 15] р3–4 = 0,008	46 [23; 87]	7017 [1449; 17524] р5–6 < 0,0001	22 [9; 46]
Метаболиты прогестагенов
17-гидроксипрогестерон (17-ОНP)	1490 [168; 5836] р1–3 = 0,003 р1–4 = 0,001	619 [256; 1363] р2–3 = 0,018 р2–4 = 0,004	161 [57; 300]	78 [34; 174]	1112 [384; 2245] р5–6 < 0,0001	106 [45; 284]
Прегнандиол (Р2)	6273 [2733; 12992] р1–3 = 0,008 р1–4 = 0,005	1781 [1249; 3517] р2–3 = 0,001 р2–4 = 0,0003	378 [281; 977]	228 [157; 640]	3528 [1636; 7720] р5–6 = 0,001	355 [230; 695]
Прегнантриол (Р3)	2574 [1057; 7145] р1–3 = 0,002 р1–4 = 0,007	2414 [1170; 4915] р2–3 = 0,0007 р2–4 = 0,001	303 [241; 437]	712 [339; 821]	2414 [1149; 5487] р5–6 = 0,001	359 [259; 730]
Прегнендиол (dP2)	4326 [421; 6256] р1–3 = 0,009 р1–4 = 0,003	3084 [1414; 4984] р2–3 = 0,0004 р2–4 = 0,0003	212 [95; 525]	490 [174; 601]	3214 [1257; 5356] р5–6 = 0,0001	396 [108; 555]

АКА – группа больных с адренокортикальной аденомой, АКА без СК – группа больных с адренокортикальной аденомой без гиперкортизолизма, АКА и СК – группа больных с адренокортикальной аденомой с синдромом Кушинга, АКР – группа больных адренокортикальным раком, АКР без СК – группа больных адренокортикальным раком без гиперкортизолизма, АКР и СК – группа больных адренокортикальным раком с синдромом Кушинга

p – статистическая значимость различий между группами больных АКР и АКА, АКР и СК, АКР без СК, АКА и СК, АКА без СК после применения поправки Бонферрони

Данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q25; Q75]

 

Наибольшая экскреция с мочой 5β-тетрагидрокортизола (5β-ТНF) определена в группе больных АКР с СК: 6045 [2251; 9875] мкг/сут. Экскреция тетрагидрометаболита кортизола у больных с АКА и СК была выше, чем у больных АКА без СК. Различий в экскреции 5β-ТНF между больными АКР и АКА без СК не выявлено. Получена повышенная экскреция с мочой 5β-тетрагидрокортизона (5β-ТНЕ), метаболита кортизона, и 5β-тетрагидрокортикостерона (5β-ТНВ), метаболита кортикостерона, у больных АКР с СК в отличие от пациентов с АКА без СК. У больных с АКА и СК экскреция с мочой 5β-ТНВ превышала соответствующий показатель у пациентов с АКА без СК (см. табл. 2).

Экскреция с мочой 11β-гидроксиандростерона (11β-OH-An), метаболита 11-гидроксиандростендиона, была выше у всех больных АКР по сравнению с обследованными с доброкачественными объемными образованиями надпочечников. У больных АКР без СК наблюдалась большая экскреция 11β-OH-An по сравнению с пациентами АКА с СК и АКА без СК. Различий в экскреции 11β-OH-An у больных АКР и АКА в зависимости от наличия гиперкортизолизма не определено.

Величина экскреции с мочой 17-ОНР была выше у больных АКР с СК в отличие от пациентов АКА с СК и АКА без СК. У обследованных с АКА без СК наблюдались меньшие значения экскреции 17-ОНР с мочой в сравнении с больными АКР без СК (см. табл. 2).

У всех больных исследована связь показателей клинического анализа крови и уровня кортизола крови после ПДТ1 со стероидным метаболомом мочи по данным ГХ-МС. Установлена линейная зависимость величины НЛИ от уровня кортизола крови после ПДТ1, экскреции с мочой 5β-THF, 11β-OH-An и 17-OHР (рис. 2). Получены пороговые значения НЛИ для определения злокачественного потенциала опухолей надпочечников у больных в дооперационном периоде в зависимости от наличия гиперкортизолизма (рис. 3). Превышение значения НЛИ более 2,72 позволяло с 90,0% чувствительностью и 80,0% специфичностью диагностировать АКР у больных с СК. Значения НЛИ более 1,92 с 71,4% чувствительностью и 100,0% специфичностью свидетельствовали о злокачественном потенциале опухоли надпочечника у больных без гиперкортизолизма.

 

Рис. 2. Зависимость величины нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НЛИ) от уровня кортизола крови после ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона (А), экскреции 5β-тетрагидрокортизола с мочой (Б), экскреции 11β-гидроксиандростерона с мочой (В), экскреции 17-гидроксипрогестерона с мочой (Г)

 

Рис. 3. Чувствительность и специфичность нейтрофильно-лимфоцитарного индекса для определения злокачественного потенциала объемного образования надпочечника в дооперационном периоде у больных с синдромом Кушинга (А; чувствительность 90%, специфичность 80%, критерий > 2,72, AUC = 0,840, p = 0,001) и без гиперкортизолизма (Б; чувствительность 71,4%, специфичность 100%, критерий > 1,92, AUC = 0,857, p = 0,001); AUC – площадь под кривой (англ. area under the curve)

 

Обсуждение

Проведено исследование влияния гормональной активности клеток объемных образований надпочечников, определенной традиционными биохимическими методами и с помощью ГХ-МС, на показатели периферической крови больных в зависимости от злокачественности опухоли.

Давно отмечено влияние различных инфекционных и неинфекционных стимулов на показатели клинического анализа крови, а также предрасположенность больных СК к воспалительным заболеваниям [3]. Для исключения воздействия воспалительных, сердечно-сосудистых, аутоиммунных, гематологических заболеваний, болезней почек и печени, а также химиотерапевтического лечения на показатели клинического анализа крови проведен тщательный анализ данных анамнеза и клинико-лабораторных характеристик больных. Пациенты с вышеперечисленной патологией, а также получающие химиотерапию в данное исследование не включались.

В нашей работе показано большее количество лейкоцитов и нейтрофилов крови у больных АКР с гиперкортизолизмом в сравнении с больными АКА без СК. НЛИ был выше у больных АКР в отличие от пациентов с АКА. Известно, что кортизол оказывает влияние на гемопоэз и количество циркулирующих иммунных клеток [3]. Нейтрофилия у онкологических больных также может быть связана с секрецией клетками опухоли миелоидных факторов роста, вторичным воспалением, обусловленным разрушением нормальной ткани злокачественным новообразованием, а также с гиперцитокинемией [5].

В настоящем исследовании выявлена высокая линейная зависимость НЛИ от величины экскреции с мочой 5β-THF, 11β-OH-An и 17-ОНР. Связь величины экскреции с мочой 5β-THF, метаболита кортизола, и маркеров периферической крови, ассоциированных с системным воспалением, у больных с новообразованиями надпочечников свидетельствует о свойствах главного глюкокортикостероида. Показано, что не менее 90% экскретируемого с мочой 11β-OH-An является метаболитом 11-гидроксиандростендиона и около 5–10% – кортизола [17]. Полученное нами отсутствие различий в экскреции с мочой 11β-OH-An в группах больных АКР и АКА в зависимости от наличия СК поддерживает данную оценку. Синтезированный в сетчатой зоне коркового вещества 11-гидроксиандростендион с помощью 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа (HSDB2) превращается в 11-кетоандростендион, служащий субстратом для альдо-кеторедуктазы (AKR1C3), метаболизирующей его в 11-кетостерон, который связывается и активирует андрогеновые рецепторы с теми же аффинностью и силой, что и тестостерон [18]. Экскреция с мочой 17-ОНР отражает синтез главного предшественника глюкокортикостероидов – 17-гидроксипрогестерона, поэтому выявленная нами зависимость количества нейтрофилов, лимфоцитов крови и величины НЛИ от экскреции 17-ОНР говорит о связи этих показателей с продукцией кортизола.

В нашем исследовании установлены равные количество нейтрофилов крови и значения НЛИ у больных АКР без СК и пациентов с АКА и СК. Вместе с тем у больных с адренокарциномами отмечена большая экскреция с мочой 11β-OH-An, а у больных с доброкачественными опухолями надпочечников – 5β-THF, что может свидетельствовать о воздействии 11-гидроксиандростендиона на уровень системного воспаления, определенного с помощью НЛИ, у больных АКР вне зависимости от наличия гиперкортизолизма. Нашу гипотезу подкрепляют опубликованные данные о наличии на лейкоцитах глюкокортикоидных и андрогеновых рецепторов [19], структурной схожести и единой консенсусной последовательности, распознающейся обоими рецепторами, и о возможном взаимодействии глюкокортикостероидов и андрогенов на функциональном уровне [20].

В настоящей работе определены пороговые значения НЛИ для диагностики АКР у пациентов с объемными образованиями надпочечников в дооперационном периоде в зависимости от наличия СК. Величина индекса более 2,72 у больных с гиперкортизолизмом обладала высокой чувствительностью, но недостаточной специфичностью для определения злокачественного потенциала опухоли, в то время как НЛИ более 1,92 – 100,0% специфичностью, но недостаточной чувствительностью у обследованных без СК.

В исследовании L.I. Velikanova и соавт. [11] продемонстрированы 100,0% чувствительность и специфичность повышения экскреции с мочой THS и/или DHEA с обнаружением экскреции неклассических 5-ene-прегненов и снижением соотношений 3α,16,20-dP3/3β,16,20-dP3 менее 6,0 и 3α,17,20-dP3/3β,17,20-dP3 менее 9,0 для диагностики АКР в дооперационном периоде. Таким образом, диагностическая ценность исследования стероидных метаболомов мочи больных методом ГХ-МС для определения злокачественного потенциала объемных образований надпочечников превосходит
таковую НЛИ.

Заключение

Исследование показателей периферической крови и стероидных метаболомов мочи больных с объемными образованиями надпочечников до хирургического лечения позволило определить различия в значениях НЛИ, отражающего уровень системного воспаления, у больных АКР и АКА. Равные значения индекса у больных АКР без СК и АКА с СК, различные величины экскреции 11β-OH-An и 5β-THF в данных группах, а также зависимость НЛИ от экскреции с мочой данных кортикостероидов позволили предположить влияние уровня 11-гидроксиандростендиона, представителя 11-оксигенированных надпочечниковых андрогенов, на НЛИ.

Диагностическая ценность полученных отрезных точек значений НЛИ для определения злокачественного потенциала опухолей надпочечников в дооперационном периоде в зависимости от наличия СК не превосходила таковую исследования экскреции с мочой основных биомаркеров АКР. Несмотря на это, после валидации в проспективных исследованиях данный параметр может стать дополнительным признаком АКР у больных до хирургического лечения.

Интересным направлением дальнейших исследований представляется установление связи уровней С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов, субпопуляций лимфоцитов и моноцитов и стероидного метаболома мочи у больных с объемными образованиями надпочечников в зависимости от злокачественности опухоли и наличия гиперкортизолизма.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа проведена в рамках выполнения Государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации № НИОКТР 122012100080-3.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Н.В. Ворохобина – анализ клинико-экспериментальных результатов исследования, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; В.В. Калугина – сбор клинического материала, статистическая обработка данных, написание текста; Л.И. Великанова – анализ полученных результатов, статистическая обработка данных, написание текста рукописи; З.Р. Шафигуллина – сбор клинического материала, анализ полученных данных; Е.В. Малеваная – проведение исследований методом газовой хромато-масс-спектрометрии, анализ полученных данных; А.А. Лисицын – хирургическое лечение больных с образованиями надпочечников. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют, что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы, связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Natalia V. Vorokhobina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: natvorokh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9574-105X

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Endocrinology named after academician V.G. Baranov

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Valentina V. Kalugina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: kaluginavav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2812-6911

Postgraduate Student, Chair of Endocrinology named after academician V.G. Baranov

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Ludmila I. Velikanova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: velikanova46@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9352-4035

Doctor of Biol. Sci., Professor, Head of Science and Research Laboratory of Chromatography

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Zulfiya R. Shafigullina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: zula183@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8292-8504

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Endocrinology named after academician V.G. Baranov

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Ekaterina V. Malevanaya

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: e.malevanaia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0880-0814

PhD (in Chem.), Senior Research Fellow, Science and Research Laboratory of Chromatography

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

Aleksandr A. Lisitsyn

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: 9213244516@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2045-0044

MD, PhD, Associate Professor, Chair of Faculty Surgery named after I.I. Grekov

Russian Federation, ul. Kirochnaya 41, Saint Petersburg, 191015

References

Supplementary files