Spinal cord stimulation for freezing of gait in Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy: a case series

Full Text

По мере прогрессирования болезни Паркинсона (БП) нередко бывает недостаточно корректировать моторные симптомы только медикаментозными методами. Более того; ряд моторных расстройств при БП; таких как тремор и постуральная неустойчивость; могут быть и вовсе рефрактерны к медикаментозной терапии. При невозможности добиться удовлетворительного контроля моторных проявлений на развернутой стадии заболевания возникает потребность в применении хирургических методов лечения. Большинство из них направлено на деструкцию или стимуляцию глубоких структур головного мозга (англ. deep brain stimulation; DBS); а также на обеспечение непрерывной дофаминергической стимуляции. Несмотря на внушительный спектр терапевтических методик; наличие аксиальной моторной симптоматики остается предиктором неблагоприятного исхода лечения [1].

Как правило; аксиальные моторные симптомы развиваются на развернутых стадиях течения БП и вследствие плохого ответа на терапию оказываются наиболее инвалидизирующими [2]. Помимо нарушений позы; походки и постурального баланса к аксиальным моторным симптомам относят феномен застывания при ходьбе (фризинги); для которого характерны относительно короткие пароксизмальные эпизоды нарушения способности инициировать ходьбу или продолжать движения. Чаще застывания характерны для БП; но могут встречаться и в ряде фенотипов прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП); при паркинсоническом типе мультисистемной атрофии; а также в рамках нейродегенерации с дефицитом пантотенаткиназы и накоплением железа [3; 4]. Обычно эпизоды застываний короткие и длятся не более 3–10 секунд. По мере прогрессирования заболевания их длительность может достигать нескольких минут и даже приводить к тотальной акинезии. Частота встречаемости фризингов при БП коррелирует с длительностью течения заболевания; однако данный симптом может встречаться и на ранних стадиях. К факторам риска развития фризингов относят также мужской пол; раннее развитие нарушений ходьбы; выраженный когнитивный дефицит; прием высоких доз леводопы; значительную дофаминергическую денервацию полосатого тела и изменение экспрессии β-амилоида 1-42 (Аβ-42); определяемого в цереброспинальной жидкости [5; 6]. Пока не установлено единого патогенетического механизма развития данного феномена. Вместе с тем в исследовании с применением позитронно-эмиссионной томографии установлена связь застываний с нарушением мультимодальной интеграции на разных уровнях контроля локомоторной функции [7].

В последние годы значительно возрос интерес к изучению спинальной стимуляции как новому методу коррекции моторных проявлений БП и ПНП. Стимуляция спинного мозга (ССМ) – малоинвазивная хирургическая методика с доказанной эффективностью в терапии хронических болевых синдромов; спинальной травмы; а также спастических состояний различного генеза. Опубликованы несколько описаний клинических наблюдений применения ССМ у пациентов с БП по поводу хронических болевых синдромов; где отмечен позитивный эффект в отношении двигательных функций [8; 9]. R. Fuentes и соавт. представили результаты исследования применения ССМ на верхнегрудном уровне в модели экспериментальных животных с лекарственным паркинсонизмом; что послужило стимулом к более тщательному изучению ее эффектов; в особенности возможности применения для коррекции нарушений ходьбы [10]. Анализируя единичные описания клинических случаев; а также немногочисленные открытые клинические исследования в данной области; можно предположить; что ССМ малоэффективна в отношении основных проявлений БП – брадикинезии и тремора; но может быть эффективна в отношении аксиальной моторной симптоматики; в частности постуральной неустойчивости и феномена застывания при ходьбе [11; 12].

Материал и методы

Работа представляет собой описание серии клинических наблюдений применения тонической эпидуральной ССМ на среднегрудном уровне у пациентов с БП и ПНП; наблюдающихся в Федеральном неврологическом центре экстрапирамидных заболеваний и психического здоровья ФМБЦ имени А.И. Бурназяна ФМБА России и Научного центре неврологии. Хирургическое лечение проводили на базе ФГБУ ГНЦ ФМБЦ имени А.И. Бурназяна ФМБА России в период с 01.10.2020 по 01.04.2022. Критерием отбора пациентов служила клинически верифицированная идиопатическая БП (отвечающая диагностическим критериям Международного общества двигательных расстройств; 2015); стадии 3–4 по шкале Хен – Яра c наличием застываний и других аксиальных моторных проявлений; а также клинически верифицированный (вероятный) ПНП (отвечающий обновленным критериям Международного общества двигательных расстройств; 2017); фенотип акинезии с прогрессирующими застываниями. На дооперационном этапе все пациенты прошли комплексное неврологическое; лабораторное и инструментальное обследование; включающее магнитно-резонансную томографию головного мозга; с целью исключения ранее перенесенного нарушения мозгового кровообращения и других возможных неврологических заболеваний.

Всем пациентам в условиях общей анестезии была выполнена имплантация системы хронической эпидуральной нейростимуляции Medtronic PrimeAdvanced с применением парных цилиндрических 8-канальных электродов. Электроды были установлены на среднем грудном уровне (Th7–Th10) эпидурально в проекции медиальных отделов задних столбов спинного мозга. Регистрировались нежелательные реакции; ассоциированные с процедурой. С целью оценки эффективности проводилось комплексное обследование; включавшее оценку неврологического статуса до операции; через 2 и 5 месяцев после хирургического лечения с использованием следующих шкал и опросников: части III унифицированной шкалы оценки БП Международного общества по БП и двигательным расстройствам (Unified Parkinson's Disease Rating Scale of Movement Disorder Society; MDS-UPDRS); опросника по застываниям FOG-Q (Freezing of Gait Questionnaire); шкалы оценки баланса и уверенности движений при определенных видах активности (Activities-Specific Balance Confidence Scale; ABC); краткой формы опросника качества жизни при БП PDQ-8 (Parkinson's Disease Questionnaire-8); теста на время «Встань и иди» (Timed Up and Go Test; TUG); теста 10-метровой ходьбы (10 Meter Walk Test). TUG-тест и тест 10-метровой ходьбы выполнялись через 40–60 минут после приема препаратов леводопы.

Протокол исследования утвержден локальным этическим комитетом при ФГБУ ГНЦ ФМБЦ имени А.И. Бурназяна ФМБА России (заседание локального этического комитета от 03.09.2020 № 38а). Все пациенты перед участием в исследовании добровольно подписали информированное согласие на обследование и лечение.

Результаты

В течение 6 месяцев были обследованы 4 пациента.

Пациенты 1 и 2; мужского пола; 71 и 76 лет соответственно; страдали идиопатической БП (стадии 3 и 4 по Хен – Яру). Средняя длительность течения заболевания – 10 лет. Оба пациента находились на дофаминергической терапии: суммарная суточная доза в пересчете на леводопу составила 875 и 1000 мг соответственно. В обоих случаях в клинической картине наблюдалась аксиальная моторная симптоматика; которая была представлена нарушениями постурального баланса; камптокормией и феноменом застывания при ходьбе. Пациент 2 изначально имел более тяжелый функциональный статус и передвигался исключительно с опорой на ходунки. Оба пациента страдали от хронической фармакорезистентной люмбоишиалгии; обусловленной дегенеративными изменениями позвоночника и нарушением осевого баланса; что; в свою очередь; выступало в качестве еще одного показания для имплантации системы хронической спинальной стимуляции.

Пациенты 3 и 4; мужского пола; 65 и 62 лет соответственно; страдали ПНП и имели сходный фенотип: акинезия с прогрессирующими застываниями. Средняя длительность течения заболевания составила 3 года. Пациенты из группы ПНП также получали препараты леводопы в суммарной суточной дозе 600 и 500 мг соответственно; но без существенного эффекта.

Первичное программирование нейростимулятора осуществлялось в течение первых 2 недель после хирургического лечения с подбором оптимальных параметров стимуляции в диапазоне частот от 60 до 130 Гц с длительностью импульса 200–400 мкс; интенсивность тонической стимуляции была надпороговой и устанавливалась индивидуально в зависимости от субъективных ощущений пациента. При подборе программы в некоторых случаях отмечали парестезии; однако они не влияли на качество жизни и нормально переносились пациентами.

Оценку пациентов по шкале MDS-UPDRS выполняли на фоне продолжающейся тонической нейростимуляции и через 1 неделю после ее отмены. Оценить неврологический статус пациента 4 вне стимуляции не удалось вследствие невозможности его госпитализации. Через 2 и 5 месяцев после операции только у пациента 1 определялась тенденция к снижению баллов по шкале MDS-UPDRS; часть III (оценка на фоне стимуляции спустя 2 месяца после хирургического лечения снизилась на 6;5%; спустя 5 месяцев – на 15;2%). У остальных же пациентов динамика была разнонаправленной (рис. 1).

 

Рис. 1. Оценка по шкале MDS-UPDRS; часть III: А – пациент 1; Б – пациент 2; В – пациент 3; Г – пациент 4

 

Несмотря на отсутствие четкого тренда на регрессию баллов по шкале MDS-UPDRS; часть III; у 3 из 4 пациентов регистрировали улучшение ходьбы при выполнении TUG-теста (рис. 2) и увеличение скорости прохождения дистанции в 10 метров (рис. 3). Исключение составил пациент 2; имевший исходно существенно более тяжелый функциональный статус. По результатам оценки по опросникам ABC и PDQ-8 на 2-й месяц после хирургического лечения все пациенты отмечали улучшение; однако к 5-му месяцу вновь возникала тенденция к субъективному ухудшению состояния (таблица).

 

Рис. 2. Время выполнения TUG-теста

 

Рис. 3. Время прохождения 10-метровой дистанции

 

Результаты оценки по опросникам PDQ-8; ABC; FOG-Q

№ пациента	PDQ-8; %	ABC; %	FOG-Q; баллы
Пациент 1
до операции	84;4	41;9	14
через 2 месяца	62;5	46;88	17
через 5 месяцев	53;16	48;44	11
Пациент 2
до операции	50	33;75	19
через 2 месяца	28;13	41;88	16
через 5 месяцев	43;75	32;19	19
Пациент 3
до операции	59;38	33;75	15
через 2 месяца	43;75	35;31	17
через 5 месяцев	50	39;06	17
Пациент 4
до операции	43;75	66;9	14
через 2 месяца	21;9	75;9	8
через 5 месяцев	31;25	58;13	10

 

Обсуждение и заключение

Малое число наблюдений и неоднородность пациентов не позволили провести статистический анализ; соответственно; невозможно было составить достоверное суждение об эффективности ССМ в отношении коррекции двигательных нарушений. Это может быть определено только по результатам дальнейшего долгосрочного проспективного исследования. Вместе с тем в ходе наблюдения за прооперированными пациентами не было отмечено клинически значимых послеоперационных осложнений как в раннем; так и в отдаленном периоде; что подтверждает ранее постулированный тезис о безопасности методики.

Помимо прочего; данная работа; с одной стороны; еще раз указала на слабые стороны дизайна исследований; объектом изучения которых выбираются эффекты тонической стимуляции; а с другой стороны; наметила пути решения этой проблемы. Одна из специфических особенностей тонической стимуляции – развитие зоны наведенной парестезии; что обусловлено воздействием поля электромагнитной индукции на структуры; входящие в состав чувствительных афферентных трактов (дорсальные столбы; нейроны задних рогов). Данная особенность делает невозможным включение группы плацебо-контроля; так как испытуемому известно; функционирует ли в настоящий момент стимулятор. Этот «изъян» тонической стимуляции отсутствует в стимуляторах нового поколения; использующих протокол Burst; то есть протокол повторяющихся высокочастотных стимулов; применяемый в транскраниальной магнитной стимуляции (англ. transcranial magnetic stimulation; TMS) [13]. Очевидно; что внедрение данного протокола нейромодуляции позволит избежать ошибок; связанных с оценкой и интерпретацией результатов подобных работ.

Аксиальные симптомы появляются на развернутой стадии БП и плохо реагируют на медикаментозную терапию; значительно ухудшая качество жизни больных. При ПНП застывания и постуральная неустойчивость возникают в более ранние сроки и также выступают инвалидизирующим фактором; приводящим к падениям и травмам. В связи с этим; учитывая опубликованные к настоящему времени случаи положительного влияния ССМ на указанные моторные расстройства; данный метод представляет интерес и может быть рассмотрен в будущем как «терапия спасения» в случаях отсутствия ответа на медикаментозную терапию или глубокую стимуляцию мозга. На основании наблюдений за описанными в настоящей статье пациентами с БП и ПНП можно предположить достаточно высокий профиль безопасности методики ССМ и ее потенциальную эффективность в отношении коррекции застываний; имея в виду возможный механизм действия через стимуляцию проводников глубокой чувствительности и модуляцию тем самым системы локомоторных ядер ствола.

Дополнительная информация

Финансирование

Работа выполнена в рамках проведения диссертационного исследования В.В. Ковалева. Финансирование (в частности закупка систем спинальной стимуляции Medtronic PrimeAdvanced: генераторы; цилиндрические 8-канальные электроды) осуществлено за счет средств; выделенных для оказания высокотехнологичной медицинской помощи на отделение нейрохирургии ФГБУ ГНЦ ФМБЦ имени А.И. Бурназяна ФМБА России.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов; связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

В.В. Ковалев – концепция и дизайн исследования; сбор и обработка материала; анализ полученных данных; написание текста; Е.В. Бриль – концепция и дизайн исследования; обработка данных; редактирование текста; утверждение итогового варианта текста рукописи; М.С. Семенов и Л.Т. Лепсверидзе – хирургический этап лечения; редактирование текста; Ю.А. Селивёрстов – концепция и дизайн исследования; сбор и обработка материала; редактирование текста. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией; согласны нести ответственность за все аспекты работы и гарантируют; что ими надлежащим образом были рассмотрены и решены вопросы; связанные с точностью и добросовестностью всех частей работы.

About the authors

Vladislav V. Kovalev

A.I. Burnazyan State Medical Research Center

Author for correspondence.
Email: sh4792@mail.ru

Neurologist, Department of Neurosurgery

Russian Federation, 23, ul. Marshala Novikova, Moscow, 123098

Ekaterina V. Bril

A.I. Burnazyan State Medical Research Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: e.brill@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6524-4490

MD, PhD, Head of Federal Research Center of Extrapyramidal Disorders and Mental Health, Associate Professor, Chair of Neurology with a Course of Reflexology and Manual Therapy, Therapeutic Faculty

Russian Federation, 23, ul. Marshala Novikova, Moscow, 123098; 2/1–1, ul. Barrikadnaya, Moscow, 125993

Maksim S. Semenov

A.I. Burnazyan State Medical Research Center

Email: msemenov1983@gmail.com

MD, PhD, Head of Department of Neurosurgery, Associate Professor, Chair of Neurology with a Course of Neurosurgery, Biomedical University of Innovations and Сontinuous Education

Russian Federation, 23, ul. Marshala Novikova, Moscow, 123098

Yury A. Seliverstov

Center of Epileptology and Neurology named after A.A. Kazaryan

Email: doctor.goody@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6400-6378

MD, PhD, Neurologist of Superior Expert Category

Russian Federation, 5, 1-y Setun'skiy proezd, Moscow, 119136

Levan T. Lepsveridze

A.I. Burnazyan State Medical Research Center

Email: neuroleps@gmail.com

MD, PhD, Neurosurgeon, Department of Neurosurgery

Russian Federation, 23, ul. Marshala Novikova, Moscow, 123098

References

Supplementary files