Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)851810.18786/2072-0505-2023-51-014ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleEfficacy and safety of molnupiravir in adult outpatients with COVID-19Эффективность и безопасность препарата молнупиравир у взрослых амбулаторных пациентов с COVID-19https://orcid.org/0000-0003-2570-711X6504380233PshenichnayaNatalia Y.ПшеничнаяНаталья Юрьевна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Deputy Director for Clinical and Analytical Work; Professor, Chair of Infectious Diseases, Postgraduate Training Faculty

д-р мед. наук, профессор, заместитель директора по клинико-аналитической работе, профессор кафедры инфекционных болезней факультета усовершенствования врачей

natalia-pshenichnaya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9682-2230OmarovaKhadizhat G.ОмароваХадижат Гаджиевна
Russian Federation

MD, PhD, Head of Clinical Research Department

канд. мед. наук, руководитель отдела клинических исследований

omarova71@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2290-0013BalykovaLarisa A.БалыковаЛариса Александровна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Corr. Member of Russ. Acad. Sci., Head of Chair of Pediatrics, Director of Medical Institute

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН, заведующая кафедрой педиатрии, директор Медицинского института

larisabalykova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7348-9412ZaslavskayaKira Y.ЗаславскаяКира Яковлевна
Russian Federation

Assistant, Chair of Biological and Pharmaceutical Chemistry with Course of Organization and Management of Pharmacy, Medical Institute

ассистент кафедры биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией Медицинского института

kiryonok@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0181-4327ZemskovDmitry N.ЗемсковДмитрий Николаевич
Russian Federation

Assistant, Chair of Biological and Pharmaceutical Chemistry with Course of Organization and Management of Pharmacy, Medical Institute

ассистент кафедры биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией Медицинского института

dizem1978@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5056-374XTaganovAleхey V.ТагановАлексей Викторович
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Chair of Dermatovenereology with Course of Cosmetology, Faculty of Continuous Medical Education, Medical Institute

д-р мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии с курсом косметологии факультета непрерывного медицинского образования Медицинского института

matis87177@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5998-4874BelyyPetr A.БелыйПетр Александрович
Russian Federation

MD, PhD, Senior Laboratory Assistant, Chair of Propaedeutics of Internal Medicine and Gastroenterology, Faculty of General Medicine

канд. мед. наук, старший лаборант кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета

pbely@ncpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9257-0171GorelovAleksandr V.ГореловАлександр Васильевич
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Member of Russ. Acad. Sci., Deputy Director for Research; Head of Chair of Infectious Diseases and Epidemiology, Faculty of General Medicine

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии лечебного факультета

zdn@pcr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6096-5723PushkarDmitry Y.ПушкарьДмитрий Юрьевич
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Member of Russ. Acad. Sci., Head of Chair of Urology

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой урологии

pushkardm@mail.ruCentral Research Institute of EpidemiologyФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» РоспотребнадзораMoscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»National Research Ogarev Mordovia State UniversityФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва»Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice LumumbaФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы»A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России2206202351286982604202313062023Copyright ©; 2023, Pshenichnaya N.Y., Omarova K.G., Balykova L.A., Zaslavskaya K.Y., Zemskov D.N., Taganov A.V., Belyy P.A., Gorelov A.V., Pushkar D.Y.Copyright ©; 2023, Пшеничная Н.Ю., Омарова Х.Г., Балыкова Л.А., Заславская К.Я., Земсков Д.Н., Таганов А.В., Белый П.А., Горелов А.В., Пушкарь Д.Ю.2023Pshenichnaya N.Y., Omarova K.G., Balykova L.A., Zaslavskaya K.Y., Zemskov D.N., Taganov A.V., Belyy P.A., Gorelov A.V., Pushkar D.Y.Пшеничная Н.Ю., Омарова Х.Г., Балыкова Л.А., Заславская К.Я., Земсков Д.Н., Таганов А.В., Белый П.А., Горелов А.В., Пушкарь Д.Ю.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/8518

Background: One of the basic principles for the treatment of COVID-19 patients is the early initiation of etiotropic therapy. The evidence base for assessment of the efficacy and safety of antivirals for COVID-19 continues to expand with new clinical trials. One of the promising etiotropic medications is molnupiravir.

Aim: To evaluate the efficacy and safety of molnupiravir (Esperavir®) in outpatients with COVID-19.

Materials and methods: This randomized comparative open-label clinical study was conducted from December 1, 2021 to March 11, 2022 in 12 research centers in the Russian Federation. The study involved 240 outpatients with mild and moderate COVID-19. The mean age of patients was 43.5 years; 70,0% (168/240) of the patients had comorbidities, mainly obesity grade ≥ II and arterial hypertension. The outpatients were treated with molnupiravir (Esperavir®, “PROMOMED RUS” LLC, Russia) in 4 capsules 200 mg twice daily (every 12 hours), with the single dose being 800 mg and the daily dose 1600 mg. Duration of treatment was 5 days. The patients were followed up for 28 days. The patients in the standard treatment group (n = 120) received antiviral therapy recommended for outpatients by the provisional guidelines effective at the time of the study. Pathogenetic and symptomatic therapy in both groups was comparable.

Results: The results of the clinical study in 240 outpatients with mild or moderate COVID-19 showed that molnupiravir at a dose of 800 mg twice daily for 5 days significantly reduced (by 4-hold at days 14–15 of the follow-up) the risk of disease progression to more severe course, compared with the standard therapy group (2.5% (3/120) and 10.0% (12/120) of patients; p = 0.0149.) By days 6–7 of the follow-up, the virus had been eliminated in 71.67% of the patients treated with the study drug and only in 58.3% (70/120) of the patients in the standard therapy group. Complete clinical recovery at days 6–7 was achieved in 19.2% (23/120) of the patients in the molnupiravir group, compared to 5.8% (7/120) in the standard therapy group. Compared to the standard therapy, treatment with molnupiravir also significantly reduced the frequency and severity of the disease symptoms, such as cough and change in odor or taste perception over the last 24 hours, already at 6–7 days after the start of treatment. Molnupiravir treatment was well tolerated, most adverse events were mild. There were no cases of drug withdrawal or dose modification of the study drug due to adverse events.

Conclusion: The results of the clinical study of antiviral agent molnupiravir (Esperavir®) have proven its benefits over standard therapy in outpatients with mild and moderate COVID-19 in terms of the disease worsening risk reduction and hospitalization, the rate of viral elimination, the changes in symptoms severity over time, improvement of the patients’ general status and clinical condition and reduction of COVID-19 complications both in patients without and with risk factors for severe COVID-19 outcomes. The results of this study demonstrated a favorable safety profile of molnupiravir in COVID-19 patients.

Обоснование. Один из основных принципов лечения пациентов с COVID-19 – раннее начало этиотропной терапии. Доказательная база по оценке эффективности и безопасности противовирусных препаратов для лечения COVID-19 продолжает пополняться новыми клиническими исследованиями. К перспективным препаратам этиотропной терапии относится молнупиравир.

Цель – оценка эффективности и безопасности применения препарата молнупиравир (Эсперавир®) у амбулаторных пациентов с COVID-19.

Материал и методы. Рандомизированное сравнительное открытое клиническое исследование проводилось с 01.12.2021 по 11.03.2022 на базе 12 исследовательских центров на территории России. В исследовании приняли участие 240 амбулаторных пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19. Средний возраст пациентов составил 43,5 года, у 70,0% (168/240) имелись сопутствующие заболевания, в основном ожирение II степени и выше и артериальная гипертензия. Пациенты, находясь на амбулаторном лечении, принимали молнупиравир (Эсперавир®, ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) по следующей схеме: 4 капсулы 200 мг 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Разовая доза была 800 мг, суточная доза – 1600 мг, продолжительность курса лечения – 5 суток. Период наблюдения за пациентами составил 28 дней. Пациенты, входившие в группу стандартной терапии (120 человек), получали противовирусную терапию, рекомендованную амбулаторным пациентам в соответствии с временными методическими рекомендациями, действовавшими на момент проведения исследования. Патогенетическая и симптоматическая терапия в обеих группах была сопоставимой.

Результаты. По результатам клинического исследования с участием 240 амбулаторных пациентов с COVID-19 легкого и среднетяжелого течения применение препарата молнупиравир в течение 5 дней в дозе 800 мг 2 раза в сутки приводило к статистически значимому снижению (в 4 раза к 14–15-му дню наблюдения) риска прогрессирования заболевания до более тяжелого течения по сравнению с группой стандартной терапии (2,5% (3/120) и 10,0% (12/120) пациентов, р = 0,0149). К 6–7-му дню наблюдения элиминация вируса наблюдалась у 71,67% пациентов, получавших исследуемый препарат, и лишь у 58,3% (70/120) пациентов в группе стандартной терапии. 19,2% (23/120) пациентов в группе приема молнупиравира к 6–7-му дню достигли полного клинического выздоровления, по сравнению с 5,8% (7/120) в группе стандартной терапии. Лечение молнупиравиром приводило также к значимому снижению по сравнению со стандартной терапией частоты и выраженности таких симптомов заболевания, как кашель, изменение обоняния и вкусовой чувствительности за последние 24 часа, уже через 6–7 дней от начала терапии. Терапия молнупиравиром хорошо переносилась, большинство нежелательных явлений были легкой степени тяжести, случаев отмены терапии или изменения дозы исследуемого препарата в связи с развитием нежелательных явлений не зарегистрировано.

Заключение. Pезультаты проведенного клинического исследования лекарственного препарата молнупиравир (Эсперавир®) доказали преимущество терапии молнупиравиром по сравнению со стандартной терапией у амбулаторных пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19 в отношении снижения риска ухудшения степени тяжести заболевания и госпитализации, скорости элиминации вируса, динамики уменьшения степени выраженности симптомов инфекционного заболевания, улучшения общего состояния пациентов и их клинического статуса, уменьшения рисков развития осложнений течения COVID-19 как у пациентов без факторов риска прогрессирования COVID-19, так и у имеющих таковые, до тяжелого течения. Pезультаты исследования продемонстрировали благоприятный профиль безопасности препарата молнупиравир при его применении у пациентов с COVID-19.

molnupiravirEsperavir®acute respiratory viral infectionsCOVID-19молнупиравирЭсперавир®острые респираторные вирусные инфекцииCOVID-1«ПРОМОМЕД РУС»PROMOMED RUSLi X, Wang Y, Agostinis P, Rabson A, Melino G, Carafoli E, Shi Y, Sun E. Is hydroxychloroquine beneficial for COVID-19 patients? Cell Death Dis. 2020;11(7):512. doi: 10.1038/s41419-020-2721-8.Mirzaev KB, Sychev DA. [Change of opinion on the use of hydroxychloroquine for COVID-19 treatment and prevention]. Good Clinical Practice. 2020;(4S):90–91. Russian. doi: 10.37489/2588-0519-2020-S4-90-91.Мирзаев КБ, Сычёв ДА. Изменение позиции по применению гидроксихлорохина для профилактики и лечения COVID-19. Качественная Клиническая Практика. 2020;(4S):90–91. doi: 10.37489/2588-0519-2020-S4-90-91.RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020;396(10259):1345–1352. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32013-4.Alhumaid S, Mutair AA, Alawi ZA, Alhmeed N, Zaidi ARZ, Tobaiqy M. Efficacy and Safety of Lopinavir/Ritonavir for Treatment of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Trop Med Infect Dis. 2020;5(4):180. doi: 10.3390/tropicalmed5040180.Lamontagne F, Agarwal A, Rochwerg B, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, da Silva ARA, Aryal D, Barragan FAJ, Bausch FJ, Burhan E, Calfee CS, Cecconi M, Chacko B, Chanda D, Dat VQ, De Sutter A, Du B, Freedman S, Geduld H, Gee P, Gotte M, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Jehan F, Kabra SK, Kanda S, Kim YJ, Kissoon N, Krishna S, Kuppalli K, Kwizera A, Lado Castro-Rial M, Lisboa T, Lodha R, Mahaka I, Manai H, Mendelson M, Migliori GB, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Relan P, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, Swanstrom R, Ugarte S, Uyeki T, Venkatapuram S, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Tran L, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Kawano-Dourado L, Jacobs M, Vandvik PO. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. doi: 10.1136/bmj.m3379.Hung YP, Lee JC, Chiu CW, Lee CC, Tsai PJ, Hsu IL, Ko WC. Oral Nirmatrelvir/Ritonavir Therapy for COVID-19: The Dawn in the Dark? Antibiotics (Basel). 2022;11(2):220. doi: 10.3390/antibiotics11020220.Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP. Developing a direct acting, orally available antiviral agent in a pandemic: the evolution of molnupiravir as a potential treatment for COVID-19. Curr Opin Virol. 2021;50:17–22. doi: 10.1016/j.coviro.2021.06.003.Dryden-Peterson S, Kim A, Kim AY, Caniglia EC, Lennes I, Patel R, Gainer L, Dutton L, Donahue E, Gandhi RT, Baden LR, Woolley AE. Nirmatrelvir plus ritonavir for early COVID-19 and hospitalization in a large US health system. medRxiv [Preprint]. 2022:2022.06.14.22276393. doi: 10.1101/2022.06.14.22276393.Yoon JJ, Toots M, Lee S, Lee ME, Ludeke B, Luczo JM, Ganti K, Cox RM, Sticher ZM, Edpuganti V, Mitchell DG, Lockwood MA, Kolykhalov AA, Greninger AL, Moore ML, Painter GR, Lowen AC, Tompkins SM, Fearns R, Natchus MG, Plemper RK. Orally Efficacious Broad-Spectrum Ribonucleoside Analog Inhibitor of Influenza and Respiratory Syncytial Viruses. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(8):e00766-18. doi: 10.1128/AAC.00766-18.Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL, Pruijssers AJ, Agostini ML, Leist SR, Schäfer A, Dinnon KH 3rd, Stevens LJ, Chappell JD, Lu X, Hughes TM, George AS, Hill CS, Montgomery SA, Brown AJ, Bluemling GR, Natchus MG, Saindane M, Kolykhalov AA, Painter G, Harcourt J, Tamin A, Thornburg NJ, Swanstrom R, Denison MR, Baric RS. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Sci Transl Med. 2020;12(541):eabb5883. doi: 10.1126/scitranslmed.abb5883.Wahl A, Gralinski LE, Johnson CE, Yao W, Kovarova M, Dinnon KH 3rd, Liu H, Madden VJ, Krzystek HM, De C, White KK, Gully K, Schäfer A, Zaman T, Leist SR, Grant PO, Bluemling GR, Kolykhalov AA, Natchus MG, Askin FB, Painter G, Browne EP, Jones CD, Pickles RJ, Baric RS, Garcia JV. SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801. Nature. 2021;591(7850):451–457. doi: 10.1038/s41586-021-03312-w.Abdelnabi R, Foo CS, De Jonghe S, Maes P, Weynand B, Neyts J. Molnupiravir Inhibits Replication of the Emerging SARS-CoV-2 Variants of Concern in a Hamster Infection Model. J Infect Dis. 2021;224(5):749–753. doi: 10.1093/infdis/jiab361.Agostini ML, Pruijssers AJ, Chappell JD, Gribble J, Lu X, Andres EL, Bluemling GR, Lockwood MA, Sheahan TP, Sims AC, Natchus MG, Saindane M, Kolykhalov AA, Painter GR, Baric RS, Denison MR. Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance. J Virol. 2019;93(24):e01348-19. doi: 10.1128/JVI.01348-19.Malone B, Campbell EA. Molnupiravir: coding for catastrophe. Nat Struct Mol Biol. 2021;28(9):706–708. doi: 10.1038/s41594-021-00657-8.Khoo SH, Fitzgerald R, Fletcher T, Ewings S, Jaki T, Lyon R, Downs N, Walker L, Tansley-Hancock O, Greenhalf W, Woods C, Reynolds H, Marwood E, Mozgunov P, Adams E, Bullock K, Holman W, Bula MD, Gibney JL, Saunders G, Corkhill A, Hale C, Thorne K, Chiong J, Condie S, Pertinez H, Painter W, Wrixon E, Johnson L, Yeats S, Mallard K, Radford M, Fines K, Shaw V, Owen A, Lalloo DG, Jacobs M, Griffiths G. Optimal dose and safety of molnupiravir in patients with early SARS-CoV-2: a Phase I, open-label, dose-escalating, randomized controlled study. J Antimicrob Chemother. 2021;76(12):3286–3295. doi: 10.1093/jac/dkab318.Mahase E. Covid-19: Molnupiravir reduces risk of hospital admission or death by 50% in patients at risk, MSD reports. BMJ. 2021;375:n2422. doi: 10.1136/bmj.n2422.Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, Kovalchuk E, Gonzalez A, Delos Reyes V, Martín-Quirós A, Caraco Y, Williams-Diaz A, Brown ML, Du J, Pedley A, Assaid C, Strizki J, Grobler JA, Shamsuddin HH, Tipping R, Wan H, Paschke A, Butterton JR, Johnson MG, De Anda C; MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2022;386(6):509–520. doi: 10.1056/NEJMoa2116044.Singh AK, Singh A, Singh R, Misra A. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature. Diabetes Metab Syndr. 2021;15(6):102329. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102329.Syed YY. Molnupiravir: First Approval. Drugs. 2022;82(4):455–460. doi: 10.1007/s40265-022-01684-5.Petrov VA, Potapov AL, Ledovskaya TI, Taganov AV. [Experience with the application of novel antiviral drugs in patients with comorbidities during the pandemic]. FOCUS Endocrinology. 2022;(1):8–14. doi: 10.47407/ef2022.3.1.p012.Петров ВА, Потапов АЛ, Ледовская ТИ, Таганов АВ. Опыт применения новых противовирусных препаратов у коморбидных пациентов в условиях пандемии. FOCUS Эндокринология. 2022;(1):8–14. doi: 10.47407/ef2022.3.1.p012.Zou R, Peng L, Shu D, Zhao L, Lan J, Tan G, Peng J, Yang X, Liu M, Zhang C, Yuan J, Wang H, Li S, Lu H, Zhong W, Liu Y. Antiviral Efficacy and Safety of Molnupiravir Against Omicron Variant Infection: A Randomized Controlled Clinical Trial. Front Pharmacol. 2022;13:939573. doi: 10.3389/fphar.2022.939573.Lee CC, Hsieh CC, Ko WC. Molnupiravir-A Novel Oral Anti-SARS-CoV-2 Agent. Antibiotics (Basel). 2021;10(11):1294. doi: 10.3390/antibiotics10111294.Shiehzadegan S, Alaghemand N, Fox M, Venketaraman V. Analysis of the Delta Variant B.1.617.2 COVID-19. Clin Pract. 2021;11(4):778–784. doi: 10.3390/clinpract11040093.Whitley R. Molnupiravir – A Step toward Orally Bioavailable Therapies for Covid-19. N Engl J Med. 2022;386(6):592–593. doi: 10.1056/NEJMe2117814.Arribas JR, Bhagani S, Lobo SM, Khaertynova I, Mateu L, Fishchuk R, Park WY, Hussein K, Kim SW, Ghosn J, Brown ML, Zhang Y, Gao W, Assaid C, Grobler JA, Strizki J, Vesnesky M, Paschke A, Butterton JR, De Anda C, the MOVe-IN study group. Randomized trial of molnupiravir or placebo in patients hospitalized with COVID-19. NEJM Evid. 2022;1(2):EVIDoa2100044. doi: 10.1056/EVIDoa2100044.Mali KR, Eerike M, Raj GM, Bisoi D, Priyadarshini R, Ravi G, Chaliserry LF, Janti SS. Efficacy and safety of Molnupiravir in COVID-19 patients: a systematic review. Ir J Med Sci. 2022:1–14. doi: 10.1007/s11845-022-03139-y. Epub ahead of print.