Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)8210.18786/2072-0505-2015-41-79-88REVIEW ARTICLEОБЗОРTHE MOLECULAR PATHOGENESIS OF BLADDER CANCERМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯNemtsovaM. V.НемцоваМ. В.
Russian Federation

Nemtsova Marina Vyacheslavovna – Doctor of Biol. Sci., Professor, Leading Research Fellow, Laboratory Epigenetics

Немцова Марина Вячеславовна – доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник, лаборатория эпигенетики

kne3108@gmail.comKushlinskiiN. E.КушлинскийН. Е.
Russian Federation

Kushlinskii Nikolay Evgen'evich – MD, PhD, Professor, Member-Correspondent of Russian Academy of Sciences, Head of Clinical Biochemistry Laboratory

Кушлинский Николай Евгеньевич – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией клинической биохимии

kne3108@gmail.comResearch Centre for Medical Genetics, MoscowМедикогенетический научный центр, МоскваN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, MoscowМедикогенетический научный центр, Москва150920154179881202201612022016Copyright ©; 2015, Nemtsova M.V., Kushlinskii N.E.Copyright ©; 2015, Немцова М.В., Кушлинский Н.Е.2015Nemtsova M.V., Kushlinskii N.E.Немцова М.В., Кушлинский Н.Е.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/82

The review describes the current views on urothelial carcinoma carcinogenesis. Based on the up-todate genetic studies, molecular pathways determining the development of superficial and invasive bladder cancers are considered. It was demonstrated that the development of noninvasive bladder tumors occurred predominantly through oncogenes activation, while the genesis of invasive cancer is based on inactivation of tumor suppressor genes. Principal mechanisms of multiple and recurrent bladder tumors development are discussed including its monoclonal and oligoclonal models.One of the most promising nowadays approaches is the determination of new generation markers, such as molecular genetic abnormalities in the hereditary apparatus of the cell underlying its malignant transformation. Molecular markers' panels used for diagnostics, prognosis, and monitoring of urothelial carcinoma patients are analyzed.

В  обзорной   статье  представлены  современные взгляды  на  канцерогенез уротелиальной карциномы. В свете современных генетических исследований рассмотрены молекулярные  пути, определяющие  развитие  поверхностного  и инвазивного рака мочевого  пузыря. Показано, что развитие  неинвазивных  опухолей мочевого  пузыря  происходит  преимущественно  по пути активации  онкогенов, тогда как генез инвазивного  рака идет по пути инактивации  генов-супрессоров опухолевого роста. Обсуждаются основные механизмы развития множественных и рецидивных  опухолей мочевого  пузыря, моноклональная и олигоклональная модели  развития.  Одним из наиболее  перспективных  направлений  представляется определение маркеров  нового типа, к которым относятся молекулярно-генетические  изменения  в наследственном  аппарате  клетки, лежащие в основе ее злокачественной трансформации. Авторы проводят анализ систем молекулярных маркеров,  используемых  для диагностики, прогноза  и мониторинга  пациентов с уротелиальной  карциномой.

superficial and invasive bladder cancermutationsgeneFGFR3ТР53monoclonal and oligoclonal bladder tumorsповерхностный и инвазивный рак мочевого пузырямутациигенFGFR3ТР53моноклональные и олигоклональные опухоли мочевого пузыря1. Давыдов МИ, Максимович ДИ, Заридзе Д Динамика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в России. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2015;26(Допол.):1–57.2. Башкатов СВ, Немцова МВ, Карякин ОБ. Клиническое значение молекулярно-генетических изменений в клетках уротелия при раке мочевого пузыря. Онкоурология. 2006;3:54–8.3. Cheng L, Zhang S, MacLennan GT, Williamson SR, Lopez-Beltran A, Montironi R. Bladder cancer: translating molecular genetic insights into clinical practice. Hum Pathol. 2011;42(4):455–81. doi:4. Hernández S, López-Knowles E, Lloreta J, Kogevinas M, Amorós A, Tardón A, Carrato A, Serra C, Malats N, Real FX. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in nonmuscle invasive urothelial bladder carcinomas. J Clin Oncol. 2006;24(22):3664–71.5. Wu XR. Urothelial tumorigenesis: a tale of divergent pathways. Nat Rev Cancer. 2005;5(9): 713–25.6. Cheng J, Huang H, Pak J, Shapiro E, Sun TT, Cordon-Cardo C, Waldman FM, Wu XR. Allelic loss of p53 gene is associated with genesis and maintenance, but not invasion, of mouse carcinoma in situ of the bladder. Cancer Res. 2003;63(1): 179–85.Puzio-Kuter AM, Castillo-Martin M, Kinkade CW, Wang X, Shen TH, Matos T, Shen MM, Cordon-Cardo C, Abate-Shen C. Inactivation of p53 and Pten promotes invasive bladder cancer. Genes Dev. 2009;23(6):675-80. doi: 10.1101/gad.1772909.Бабаян АЮ, Карякин ОБ, Теплов АА, Залетаев ДВ, Немцова МВ. Молекулярно-генетические изменения, определяющие патогенез поверхностного и инвазивного рака мочевого пузыря. Молекулярная биология. 2011;45(6):1012–6.9. Pasin E, Josephson DY, Mitra AP, Cote RJ, Stein JP. Superficial bladder cancer: an update on etiology, molecular development, classification, and natural history. Rev Urol. 2008;10(1):31–43.10. Knowles MA. Molecular subtypes of bladder cancer: Jekyll and Hyde or chalk and cheese? Carcinogenesis. 2006;27(3):361–73.11. McConkey DJ, Lee S, Choi W, Tran M, Majewski T, Lee S, Siefker-Radtke A, Dinney C, Czerniak B. Molecular genetics of bladder cancer: Emerging mechanisms of tumor initiation and progression. Urol Oncol. 2010;28(4):429–40. doi: 10.1016/j. urolonc.2010.04.008.12. He S, Nakada D, Morrison SJ. Mechanisms of stem cell self-renewal. Annu Rev Cell Dev Biol. 2009;25:377–406. doi: 10.1146/annurev.cellbio.042308.113248.13. Chan KS, Espinosa I, Chao M, Wong D, Ailles L, Diehn M, Gill H, Presti J Jr, Chang HY, van de Rijn M, Shortliffe L, Weissman IL. Identification, molecular characterization, clinical prognosis, and therapeutic targeting of human bladder tumor-initiating cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(33):14016–21. doi: 10.1073/ pnas.0906549106.14. Dakubo GD, Jakupciak JP, Birch-Machin MA, Parr RL. Clinical implications and utility of field cancerization. Cancer Cell Int. 2007;7:2.15. Jones TD, Wang M, Eble JN, MacLennan GT, Lopez-Beltran A, Zhang S, Cocco A, Cheng L. Molecular evidence supporting field effect in urothelial carcinogenesis. Clin Cancer Res. 2005;11(18):6512–9.16. Tabor MP, Brakenhoff RH, Ruijter-Schippers HJ, Van Der Wal JE, Snow GB, Leemans CR, Braakhuis BJ. Multiple head and neck tumors frequently originate from a single preneoplastic lesion. Am J Pathol. 2002;161(3):1051–60.17. Wong DJ, Paulson TG, Prevo LJ, Galipeau PC, Longton G, Blount PL, Reid BJ. p16(INK4a) lesions are common, early abnormalities that undergo clonal expansion in Barrett's metaplastic epithelium. Cancer Res. 2001;61(22):8284–9.18. Hafner C, Knuechel R, Stoehr R, Hartmann A. Clonality of multifocal urothelial carcinomas: 10 years of molecular genetic studies. Int J Cancer. 2002;101(1):1–6.19. Paiss T, Wöhr G, Hautmann RE, Mattfeldt T, Müller M, Haeussler J, Vogel W. Some tumors of the bladder are polyclonal in origin. J Urol. 2002;167(2 Pt 1):718–23.20. Davidson DD, Cheng L. “Field cancerization” in the urothelium of the bladder. Anal Quant Cytol Histol. 2006;28(6):337–8.21. Takahashi T, Kakehi Y, Mitsumori K, Akao T, Terachi T, Kato T, Ogawa O, Habuchi T. Distinct microsatellite alterations in upper urinary tract tumors and subsequent bladder tumors. J Urol. 2001;165(2):672–7.22. Бабаян АЮ, Андреева ЮЮ, Залетаев ДВ, Немцова МВ. Клональное происхождение множественных очагов рака мочевого пузыря. Архив патологии. 2012;74(5):44–50.23. Reinert T, Modin C, Castano FM, Lamy P, Wojdacz TK, Hansen LL, Wiuf C, Borre M, Dyrskjøt L, Orntoft TF. Comprehensive genome methylation analysis in bladder cancer: identification23. Reinert T, Modin C, Castano FM, Lamy P, Wojdacz TK, Hansen LL, Wiuf C, Borre M, Dyrskjøt L, Orntoft TF. Comprehensive genome methylation analysis in bladder cancer: identificationand validation of novel methylated genes and application of these as urinary tumor markers. Clin Cancer Res. 2011;17(17):5582–92. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2659.24. Lindgren D, Frigyesi A, Gudjonsson S, Sjödahl G, Hallden C, Chebil G, Veerla S, Ryden T, Månsson W, Liedberg F, Höglund M. Combined gene expression and genomic profiling define two intrinsic molecular subtypes of urothelial carcinoma and gene signatures for molecular grading and outcome. Cancer Res. 2010;70(9):3463–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4213.