Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)771210.18786/2072-0505-2023-51-020ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleThe informative value of noninvasive tools for assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B patients under antiviral treatment with nucleoside and nucleotide analoguesИнформативность неинвазивных методов оценки фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом B на фоне противовирусной терапии аналогами нуклеозидов и нуклеотидовhttps://orcid.org/0000-0003-0807-4736NguyenThi HanhНгуенТхи Хань
Russian Federation

Postgraduate Student, Chair of Hospital Therapy named after G.I. Storozhakov, Faculty of General Medicine

аспирант кафедры госпитальной терапии им. Г.И. Сторожакова лечебного факультета

drhanh@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6029-1864IlchenkoLiudmila Yu.ИльченкоЛюдмила Юрьевна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Chair of Hospital Therapy named after G.I. Storozhakov, Faculty of General Medicine; Leading Research Fellow, Laboratory of Modeling Immunobiological Processes

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры госпитальной терапии им. Г.И. Сторожакова лечебного факультета, вед. науч. сотр. лаборатории моделирования иммунобиологических процессов

ilchenko-med@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8703-1982MelnikovaLubov I.МельниковаЛюбовь Ивановна
Russian Federation

MD, PhD, Head of Center for Viral Hepatitis Diagnostics and Treatment

канд. мед. наук, руководитель Центра диагностики и лечения вирусных гепатитов

melnikova_li@kb85.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3599-117XKyuregyanKaren K.КюрегянКарен Каренович
Russian Federation

Doctor of Biol. Sci., Professor of Russ. Acad. Sci., Head of Laboratory of Molecular Epidemiology of Viral Hepatitis

д-р биол. наук, профессор РАН, заведующий лабораторией молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов

karen-kyuregyan@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4551-7535GordeychukIlya V.ГордейчукИлья Владимирович
Russian Federation

MD, PhD, Head of Department of Innovative Biotechnological Drugs

канд. мед. наук, заведующий отделом инновационных биотехнологических препаратов

gordeychuk_iv@chumakovs.suPirogov Russian National Research Medical UniversityФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииChumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune and Biological ProductsФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН»Clinical Hospital No. 85 FMBA of RussiaФГБУЗ «Клиническая больница № 85 ФМБА России»Central Research Institute of EpidemiologyФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора25072023020820235131711791304202318072023Copyright ©; 2023, Nguyen T.H., Ilchenko L.Y., Melnikova L.I., Kyuregyan K.K., Gordeychuk I.V.Copyright ©; 2023, Нгуен Т.Х., Ильченко Л.Ю., Мельникова Л.И., Кюрегян К.К., Гордейчук И.В.2023Nguyen T.H., Ilchenko L.Y., Melnikova L.I., Kyuregyan K.K., Gordeychuk I.V.Нгуен Т.Х., Ильченко Л.Ю., Мельникова Л.И., Кюрегян К.К., Гордейчук И.В.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/7712

Background: Antiviral therapy (AVT) with nucleoside and nucleotide analogues (NAs) for chronic hepatitis B (CHB) is aimed at prevention of the development and progression of fibrosis, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Therefore, monitoring of changes in liver fibrosis over time with noninvasive tests is a necessary prerequisite for the assessment of treatment efficacy. However, there are very few studies on changes of transient elastometry (TE) over time, the calculated indices APRI and FIB-4 under AVT in patients with CHB.

Aim: To assess changes in noninvasive tests (TE, APRI, FIB-4) over time and to identify factors influencing the fibrosis severity in CHB patients treated with NAs.

Materials and methods: This retrospective study was performed in 42 CHB patients, in whom noninvasive methods (TE, APRI and FIB-4) were used before and during NA-based AVT. The patients were divided into two groups: those with a significant reduction in liver density (SRLD, at least by 25% from their baseline TE) and those without a significant reduction (< 25%).

Results: Virological response was achieved in 38/42 patients after NA-based AVT (mean duration, 21 months). TE values decreased significantly in the patients with severe fibrosis/cirrhosis (F3/F4) (from 14.2 to 8.3 kPa, p = 0.001), with minimal/moderate fibrosis (F1/F2) (from 5.9 to 5.1 kPa, p = 0.009), and in HBeAg-negative patients (from 6.9 to 5.2 kPa, p < 0.001). The F3/F4, F1/F2, HBeAg-positive and HBeAg-negative patients demonstrated a significant reduction in APRI and FIB-4 indices (all p < 0.05). Higher baseline TE values were independently associated with SRLD (odds ratio 1.324; 95% confidence interval (CI) 1.029–1.702; p = 0.029). Baseline TE, APRI, and FIB-4 values positively correlated with their values on treatment (all p < 0.05). The AUROC values of APRI and FIB-4 reduction as SRLD predictors were 0.632 (95% CI 0.457–0.807; p = 0.160) and 0.578 (95% CI 0.391–0.764; p = 0.408), respectively.

Conclusion: NA-based AVT promoted the regression of fibrosis in CHB patients. A high baseline TE value was identified as an independent SRLD predictor. At the same time, despite moderate positive correlations between TE, APRI and FIB-4 parameters, the calculated indexes APRI and FIB-4 cannot be used to predict SRLD. The decrease in liver tissue density by at least 25% correlated only with TE parameters, which makes it possible to recommend TE for monitoring liver fibrosis in CHB patients treated with NA.

Актуальность. Противовирусная терапия (ПВТ) аналогами нуклеозидов и нуклеотидов (АН) хронического гепатита В (ХГВ) направлена на предотвращение развития и прогрессирования фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В связи с этим мониторирование динамических изменений фиброза печени с применением неинвазивных методов – необходимое условие оценки эффективности проводимой терапии. Однако исследования, в которых оценивалась бы динамика показателей транзиентной эластометрии (ТЭ), расчетных индексов APRI и FIB-4 на фоне ПВТ у пациентов с ХГВ, весьма малочисленны.

Цель – оценка динамики показателей неинвазивных методов (ТЭ, APRI, FIB-4) и выявление факторов, влияющих на выраженность фиброза у пациентов с ХГВ, получавших АН.

Материал и методы. В ретроспективное исследование включены 42 пациента с ХГВ, которым проводились неинвазивные методы – ТЭ, APRI и FIB-4 – до и во время ПВТ АН. Пациенты были разделены на 2 группы: с выраженным снижением плотности печени (ВСПП) (на 25% и более от исходного значения ТЭ) и без выраженного снижения (< 25%).

Результаты. Вирусологический ответ получен у 38 из 42 пациентов после ПВТ АН, длительность которой в среднем составила 21 месяц. Показатели ТЭ значимо снизились у пациентов с выраженным фиброзом/циррозом (F3/F4) (с 14,2 до 8,3 кПа; p = 0,001), с минимальным/умеренным фиброзом (F1/F2) (с 5,9 до 5,1 кПа; p = 0,009) и у HBeAg-негативных пациентов (с 6,9 до 5,2 кПа; р < 0,001). Получены значимые уменьшения индексов APRI и FIB-4 у пациентов с F3/F4 и F1/F2, а также у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов (p < 0,05 для всех сравнений). Более высокое исходное значение ТЭ было независимо связано с ВСПП (отношение шансов 1,324; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,029–1,702; р = 0,029). Были установлены прямые корреляционные связи между показателями ТЭ, APRI и FIB-4 до и во время лечения (p < 0,05 для всех сравнений). Значения AUROC по снижению APRI и FIB-4 для прогнозирования ВСПП составили 0,632 (95% ДИ 0,457–0,807; p = 0,160) и 0,578 (95% ДИ 0,391–0,764; p = 0,408) соответственно.

Заключение. ПВТ АН способствовала регрессии фиброза у пациентов с ХГВ. Высокое исходное значение ТЭ было определено как независимый фактор ВСПП. Вместе с тем, несмотря на наличие умеренных прямых корреляций, установленных между показателями ТЭ, АPRI и FIB-4, расчетные индексы APRI и FIB-4 не могут использоваться для прогноза ВСПП. Зависимость между снижением плотности ткани печени на 25% и более получена лишь в отношении показателей ТЭ, что позволяет рекомендовать ТЭ для мониторирования фиброза печени у пациентов с ХГВ, получающих ПВТ АН.

chronic hepatitis Btransient elastometrycalculated indexes of liver fibrosisхронический гепатит Втранзиентная эластометриярасчетные индексы фиброза печениWorld Health Organization. Hepatitis B [Internet]. 2023 Jul 12. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b.European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370–398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021.Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, Bzowej NH, Wong JB. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560–1599. doi: 10.1002/hep.29800.Qi X, An M, Wu T, Jiang D, Peng M, Wang W, Wang J, Zhang C, Chess Study Group OBOT. Transient Elastography for Significant Liver Fibrosis and Cirrhosis in Chronic Hepatitis B: A Meta-Analysis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:3406789. doi: 10.1155/2018/3406789.European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol. 2015;63(1):237–264. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.006.World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection [Internet]. 2015 Mar. Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/154590/1/9789241549059_eng.pdf.Duan WJ, Wang XZ, Ma AL, Shang J, Nan YM, Gao ZL, Tang H, Fu QC, Xie Q, Mao Q, Niu JQ, Han T, Li J, Han Y, Cao JB, Kong YY, Shi XY, Lv FD, Wang TL, Ma H, You H, Ou XJ, Jia JD. Multicenter prospective study to validate a new transient elastography device for staging liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. J Dig Dis. 2020;21(9):519–525. doi: 10.1111/1751-2980.12924.Li Y, Huang YS, Wang ZZ, Yang ZR, Sun F, Zhan SY, Liu XE, Zhuang H. Systematic review with meta-analysis: the diagnostic accuracy of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(4):458–469. doi: 10.1111/apt.13488.Xiao G, Yang J, Yan L. Comparison of diagnostic accuracy of aspartate aminotransferase to platelet ratio index and fibrosis-4 index for detecting liver fibrosis in adult patients with chronic hepatitis B virus infection: a systemic review and meta-analysis. Hepatology. 2015;61(1):292–302. doi: 10.1002/hep.27382.Nguyen T, Melnikova LI, Ilchenko LYu, Kyuregyan KK, Gordeychuk IV, Bondarenko NL. [Clinico-virological characteristics of chronic hepatitis B and response to antiviral therapy]. Extreme Medicine. 2023;(1):59–67. Russian. doi: 10.47183/mes.2023.003.Nguyen T, Мельникова ЛИ, Ильченко ЛЮ, Кюрегян КК, Гордейчук ИВ, Бондаренко НЛ. Клинико-вирусологическая характеристика хронического гепатита B и ответ на противовирусную терапию. Медицина экстремальных ситуаций. 2023;(1):59–67. doi: 10.47183/mes.2023.003.Li Q, Chen L, Zhou Y. Changes of FibroScan, APRI, and FIB-4 in chronic hepatitis B patients with significant liver histological changes receiving 3-year entecavir therapy. Clin Exp Med. 2018;18(2):273–282. doi: 10.1007/s10238-018-0486-5.Xu W, Hu Q, Chen C, Li W, Li Q, Chen L. Non-invasive Assessment of Liver Fibrosis Regression in Patients with Chronic Hepatitis B: A Retrospective Cohort Study. Infect Dis Ther. 2023;12(2):487–498. doi: 10.1007/s40121-022-00738-1.Bonis PA, Friedman SL, Kaplan MM. Is liver fibrosis reversible? N Engl J Med. 2001;344(6):452–454. doi: 10.1056/NEJM200102083440610.Chang TT, Liaw YF, Wu SS, Schiff E, Han KH, Lai CL, Safadi R, Lee SS, Halota W, Goodman Z, Chi YC, Zhang H, Hindes R, Iloeje U, Beebe S, Kreter B. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;52(3):886–893. doi: 10.1002/hep.23785.Marcellin P, Gane E, Buti M, Afdhal N, Sievert W, Jacobson IM, Washington MK, Germanidis G, Flaherty JF, Aguilar Schall R, Bornstein JD, Kitrinos KM, Subramanian GM, McHutchison JG, Heathcote EJ. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013;381(9865):468–475. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61425-1.Wei H, Song B. Elastography for Longitudinal Assessment of Liver Fibrosis after Antiviral Therapy: A Review. J Clin Transl Hepatol. 2020;8(4):445–453. doi: 10.14218/JCTH.2020.00033.European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel; Chair:; EASL Governing Board representative:; Panel members:. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update. J Hepatol. 2021;75(3):659–689. doi: 10.1016/j.jhep.2021.05.025.Enomoto M, Mori M, Ogawa T, Fujii H, Kobayashi S, Iwai S, Morikawa H, Tamori A, Sakaguchi H, Sawada A, Takeda S, Habu D, Shiomi S, Kawada N. Usefulness of transient elastography for assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B: Regression of liver stiffness during entecavir therapy. Hepatol Res. 2010;40(9):853–861. doi: 10.1111/j.1872-034X.2010.00687.x.Wong GL, Wong VW, Choi PC, Chan AW, Chim AM, Yiu KK, Chu SH, Chan FK, Sung JJ, Chan HL. On-treatment monitoring of liver fibrosis with transient elastography in chronic hepatitis B patients. Antivir Ther. 2011;16(2):165–172. doi: 10.3851/IMP1726.Panevkina SV, Abdurakhmanov DT, Ibragimov EK, Rozina TP, Nikulkina EN, Tanashhuk EL, Odintsov AV, Moiseev SV. [Liver fibrosis assessment in long-term therapy with nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B]. Therapy. 2021;(6):24–31. Russian. doi: 10.18565/therapy.2021.6.24-31.Паневкина СВ, Абдурахманов ДТ, Ибрагимов ЭК, Розина ТП, Никулкина ЕН, Танащук ЕЛ, Одинцов АВ, Моисеев СВ. Оценка фиброза печени при длительной терапии хронического гепатита В нуклеозидными и нуклеотидными аналогами. Терапия. 2021;(6):24–31. doi: 10.18565/therapy.2021.6.24-31.Mak LY, Hui RW, Fung J, Liu F, Wong DK, Cheung KS, Yuen MF, Seto WK. Diverse effects of hepatic steatosis on fibrosis progression and functional cure in virologically quiescent chronic hepatitis B. J Hepatol. 2020;73(4):800–806. doi: 10.1016/j.jhep.2020.05.040.Tenggara IR, Lesmana CR, Gani RA. Treatment Response Monitoring of Chronic Hepatitis B Patients using Transient Elastography and Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index (APRI). Acta Med Indones. 2017;49(3):220-226.Sun J, Li Y, Sun X, Yu H, Liu Y. Dynamic Changes of the Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio and Transient Elastography in Predicting a Histologic Response in Patients With Chronic Hepatitis B After Entecavir Treatment. J Ultrasound Med. 2019;38(6):1441–1448. doi: 10.1002/jum.14822.Wu SD, Liu LL, Cheng JL, Liu Y, Cheng LS, Wang SQ, Ma W, Chen LP, Tseng YJ, Wang JY, Shen XZ, Jiang W. Longitudinal monitoring of liver fibrosis status by transient elastography in chronic hepatitis B patients during long-term entecavir treatment. Clin Exp Med. 2018;18(3):433–443. doi: 10.1007/s10238-018-0501-x.Facciorusso A, Garcia Perdomo HA, Muscatiello N, Buccino RV, Wong VW, Singh S. Systematic review with meta-analysis: Change in liver stiffness during anti-viral therapy in patients with hepatitis B. Dig Liver Dis. 2018;50(8):787-794. doi: 10.1016/j.dld.2018.05.005.Kim WR, Berg T, Asselah T, Flisiak R, Fung S, Gordon SC, Janssen HL, Lampertico P, Lau D, Bornstein JD, Schall RE, Dinh P, Yee LJ, Martins EB, Lim SG, Loomba R, Petersen J, Buti M, Marcellin P. Evaluation of APRI and FIB-4 scoring systems for non-invasive assessment of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B patients. J Hepatol. 2016;64(4):773–780. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.012.