Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)7110.18786/2072-0505-2015-41-19-27ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИCLINICAL IMPLICATIONS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS (IGF) AND IGF-BINDING PROTEINS INVESTIGATION IN PATIENTS WITH OVARIAN NEOPLASMSКЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИНСУЛИНОПОДОБНЫХ ФАКТОРОВ РОСТА (ИФР) И ИФР-СВЯЗЫВАЮЩИХ БЕЛКОВ У БОЛЬНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ЯИЧНИКОВGershteynE. S.ГерштейнЕ. С.
Russian Federation

Gershteyn Elena Sergeevna – Doctor of Biol. Sci., Professor, Leading Research Fellow, Clinical Biochemistry Laboratory

Герштейн Елена Сергеевна – доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии

esgershtein@gmail.comKushlinskiyD. N.КушлинскийД. Н.
Russian Federation

Kushlinskiy Dmitriy Nikolaevich – Surgeon/ Oncogynecologist, Department of Combined and Complex Methods of Treatment of Gynecological Diseases

Кушлинский Дмитрий Николаевич – хирург-онкогинеколог отделения комбинированных и комплексных методов лечения гинекологических заболеваний

esgershtein@gmail.comKorotkovaE. A.КоротковаЕ. А.
Russian Federation

Korotkova Ekaterina Andreevna – PhD (Biol.), Senior Research Fellow, Clinical Biochemistry Laboratory

Короткова Екатерина Андреевна – кандидт биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической биохимии

esgershtein@gmail.comIsaevaE. R.ИсаеваЭ. Р.
Russian Federation

Isaeva Emiliya Rasimovna – Oncologist, Research Polyclinical Department

Исаева Эмилия Расимовна – врач-онколог научно-поликлинического отдела

esgershtein@gmail.comErmilovaV. D.ЕрмиловаВ. Д.
Russian Federation

Ermilova Valeriya Dmitrievna – PhD, Leading Research Fellow, Department of Pathology

Ермилова Валерия Дмитриевна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела патологической анатомии опухолей человека

esgershtein@gmail.comLaktionovK. P.ЛактионовК. П.
Russian Federation

Laktionov Konstantin Pavlovich – MD, PhD, Professor, Head of Department of Women’s Reproductive System Tumors

Лактионов Константин Павлович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением опухолей женской репродуктивной системы

esgershtein@gmail.comAdamyanL. V.АдамянЛ. В.
Russian Federation

Adamyan Leyla Vladimirovna – MD, PhD, Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Deputy Director on Research

Адамян Лейла Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе

esgershtein@gmail.comKushlinskiiN. E.КушлинскийН. Е.
Russian Federation

Kushlinskii Nikolay Evgen’evich – MD, PhD, Professor, Member-Correspondent of Russian Academy of Sciences, Head of Clinical Biochemistry Laboratory

Кушлинский Николай Евгеньевич – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией клинической биохимии

esgershtein@gmail.comN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, MoscowРоссийский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина, МоскваResearch Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after V.I. Kulakov, MoscowНаучный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, Москва150920154119271202201612022016Copyright ©; 2015, Gershteyn E.S., Kushlinskiy D.N., Korotkova E.A., Isaeva E.R., Ermilova V.D., Laktionov K.P., Adamyan L.V., Kushlinskii N.E.Copyright ©; 2015, Герштейн Е.С., Кушлинский Д.Н., Короткова Е.А., Исаева Э.Р., Ермилова В.Д., Лактионов К.П., Адамян Л.В., Кушлинский Н.Е.2015Gershteyn E.S., Kushlinskiy D.N., Korotkova E.A., Isaeva E.R., Ermilova V.D., Laktionov K.P., Adamyan L.V., Kushlinskii N.E.Герштейн Е.С., Кушлинский Д.Н., Короткова Е.А., Исаева Э.Р., Ермилова В.Д., Лактионов К.П., Адамян Л.В., Кушлинский Н.Е.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/71

Background: The insulin-like growth factor (IGF) signaling system plays a major role in development and progression of various malignancies including ovarian cancer, and its components are considered as potential diagnostic and prognostic markers and the objects of molecular targeted therapy.Aim: Comparative evaluation of IGF-I and IGF-II, and IGF-binding proteins (IGFBP)-1, 2 and 3 content in blood serum and tumors of ovarian tumor patients, analysis of their associations with key clinical pathologic characteristics of ovarian cancer and evaluation of clinical value of these markers for disease diagnostics and prognosis.Materials and methods: IGF-I, II, IGFBP-1, 2 and 3 levels were measured with standard ELISA kits (Mediagnost, Germany) in blood serum and tumor extracts of 74 patients with ovarian cancer, 16 patients with benign and 14 with borderline ovarian tumors. The control group comprised 77 healthy women. Results: Three potential serological markers of ovarian cancer, namely IGF-I, IGFBP-1, and IGFBP-2 were revealed. The best sensitivity to specificity ratio was demonstrated for IGFBP-2: at a 370 ng/ml cut-off level, these indices were 87 and 79%, respectively. The diagnostic markers found in our study were also associated with the prognosis of overall survival in ovarian cancer. In the multivariate analysis, low IGF-I serum levels retained its independent unfavorable prognostic value. The disease prognosis is influenced also by IGF-II and IGFBP-1 content in the tumor tissue.Conclusion: In ovarian cancer patients, there is a disbalance of IGFs/IGFBPs. Some components of this system could be potentially used as diagnostic and prognostic markers of the disease.

Актуальность. Сигнальная система инсулиноподобных факторов роста (ИФР) играет важную роль в возникновении и прогрессии различных злокачественных опухолей, в том числе рака яичников, поэтому ее компоненты рассматриваются в качестве потенциальных диагностических и прогностических маркеров заболевания и мишеней для молекулярно-направленной терапии. Цель – сравнительная оценка содержания ИФР-I и II и ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) 1, 2 и 3 в сыворотке крови и опухолях больных различными новообразованиями яичников, анализ их взаимосвязи с клинико-морфологическими особенностями рака яичников и оценка клинических перспектив определения данных маркеров для диагностики и прогноза заболевания. Материал и методы. Содержание ИФР-I, II и ИФРСБ-1, 2, 3 определено в сыворотке крови и экстрактах опухолей 74 больных раком, 14 пограничными и 16 доброкачественными опухолями яичников с помощью наборов для прямого иммуноферментного анализа Mediagnost (Германия). В контрольную группу вошли 77 практически здоровых женщин. Результаты. Выявлено 3 потенциальных серологических маркера рака яичников – ИФРСБ-2, ИФРСБ-1 и ИФР-I. Наилучшее соотношение диагностической чувствительности и специфичности продемонстрировано для ИФРСБ-2: при пороговом уровне 370 нг/мл эти показатели равны 87 и 79% соответственно. Выявленные диагностические маркеры влияют также на прогноз общей выживаемости больных раком яичников, причем низкий уровень ИФР-I имеет независимое неблагоприятное прогностическое значение по данным многофакторного анализа. На прогноз заболевания влияет также содержание ИФР-II и ИФРСБ-1 в ткани опухоли.Заключение. Выявлены нарушения баланса ИФР/ИФРСБ у больных раком яичников и показано, что отдельные компоненты этой системы могут рассматриваться в качестве диагностических и прогностических маркеров данного заболевания.

IGF-IIGF-IIIGFBP-1IGFBP-2IGFBP-3ovarian tumorsИФР-IИФР-IIИФРСБ-1ИФРСБ-2ИФРСБ-3опухоли яичников1. Сергеева НС, Маршутина НВ, Алентов ИИ, Корнеева ИА, Новикова ЕГ. Серологические опухолеассоциированные маркеры СА125 и НЕ4 у больных раком яичников. Вопросы онкологии. 2013;59(2):12–21.2. Костылева ОИ, Герштейн ЕС, Дигаева МА, Овчинникова ЛК, Бакирханов СК. Инсулиноподобные факторы роста, их рецепторы и связывающие белки как патогенетические факторы и потенциальные мишени терапии в онкологии. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2009;7(6):3–8.3. Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Pezzino V, Squatrito S, Belfiore A, Vigneri R. The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases. Arch Physiol Biochem. 2008;114(1):23–37. doi: 10.1080/13813450801969715.4. Butt AJ, Fraley KA, Firth SM, Baxter RC. IGF-binding protein-3-induced growth inhibition and apoptosis do not require cell surface binding and nuclear translocation in human breast cancer cells. Endocrinology. 2002;143(7):2693–9.5. Wang GK, Hu L, Fuller GN, Zhang W. An interaction between insulin-like growth factor-bind- ing protein 2 (IGFBP2) and integrin alpha 5 is essential for IGFBP2-induced cell mobility. J Biol Chem. 2006;281(20):14085–91.6. An Y, Cai L, Wang Y, Zhu D, Guan Y, Zheng J. Local expression of insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-I receptor, and estrogen receptor alpha in ovarian cancer. Onkologie. 2009;32(11):638–44. doi: 10.1159/000242253.7. Weroha SJ, Haluska P. The insulin-like growth factor system in cancer. Endocrinol Metab Clin North Am. 2012;41(2):335–50, vi. doi: 10.1016/j.ecl.2012.04.014.8. Rho SB, Dong SM, Kang S, Seo SS, Yoo CW, Lee DO, Woo JS, Park SY. Insulin-like growth factor-binding protein-5 (IGFBP-5) acts as a tumor suppressor by inhibiting angiogenesis. Carcinogenesis. 2008;29(11):2106–11. doi: 10.1093/carcin/bgn206.9. Shao M, Hollar S, Chambliss D, Schmitt J, Emerson R, Chelladurai B, Perkins S, Ivan M, Matei D. Targeting the insulin growth factor and the vascular endothelial growth factor pathways in ovarian cancer. Mol Cancer Ther. 2012;11(7):1576–86. doi: 10.1158/1535-7163. MCT-11-0961.10. Brokaw J, Katsaros D, Wiley A, Lu L, Su D, Sochirca O, de la Longrais IA, Mayne S, Risch H, Yu H. IGF-I in epithelial ovarian cancer and its role in disease progression. Growth Factors. 2007;25(5):346–54. doi: 10.1080/08977190701838402.11. Lu L, Katsaros D, Wiley A, Rigault de la Longrais IA, Puopolo M, Schwartz P, Yu H. Promoter-specific transcription of insulin-like growth factor-II in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2006;103(3):990–5.12. Sayer RA, Lancaster JM, Pittman J, Gray J, Whitaker R, Marks JR, Berchuck A. High insulin-like growth factor-2 (IGF-2) gene expression is an independent predictor of poor survival for patients with advanced stage serous epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2005;96(2):355–61.13. Герштейн ЕС, Исаева ЭР, Кушлинский ДН, Короткова ЕА, Ермилова ВД, Лактионов КП, Адамян ЛВ. Инсулиноподобные факторы роста (ИФР) и ИФР-связывающие белки в сыворотке крови и опухолях больных с новообразованиями яичников. Молекулярная медицина. 2014;(4):52–6.14. Baron-Hay S, Boyle F, Ferrier A, Scott C. Elevated serum insulin-like growth factor binding protein-2 as a prognostic marker in patients with ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2004;10(5):1796–806.15. Peeters PH, Lukanova A, Allen N, Berrino F, Key T, Dossus L, Rinaldi S, van Gils CH, Bueno-de-Mesquita HB, Boeing H, Schulz M, Chang-Claude J, Linseisen J, Panico S, Sacerdote C, Palli D, Tumino R, Trichopoulou A, Trichopolos D, Bamia C, Larranaga N, Ardanaz E, Pera G, Quirós JR, Martínez-García C, Navarro C, Bingham SA, Khaw KT, Clavel F, Tjonneland A, Olsen A, Overvad K, Tetsche MS, Lund E, Lundin E, Berglund G, Riboli E, Kaaks R. Serum IGF-I, its major binding protein (IGFBP-3) and epithelial ovarian cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Endocr Relat Cancer. 2007;14(1):81–90.16. Bruchim I, Werner H. Targeting IGF-1 signaling pathways in gynecologic malignancies. Expert Opin Ther Targets. 2013;17(3):307–20. doi: 10.1517/14728222.2013.749863.17. Gershtein E, Kushlinskii N. Clinical prospects of IGF-signaling system components study in ovarian cancer patients. Drug Metabol Personal Ther. 2015;30(2):75–85. doi: 10.1515/dmdi2014-0037.18. Spentzos D, Cannistra SA, Grall F, Levine DA, Pillay K, Libermann TA, Mantzoros CS. IGF axis gene expression patterns are prognostic of survival in epithelial ovarian cancer. Endocr Relat Cancer. 2007;14(3):781–90.19. Lancaster JM, Sayer RA, Blanchette C, Calingaert B, Konidari I, Gray J, Schildkraut J, Schomberg DW, Marks JR, Berchuck A. High expression of insulin-like growth factor binding protein-2 messenger RNA in epithelial ovarian cancers produces elevated preoperative serum levels. Int J Gynecol Cancer. 2006;16(4):1529–35.20. Arcidiacono B, Iiritano S, Nocera A, Possidente K, Nevolo MT, Ventura V, Foti D, Chiefari E, Brunetti A. Insulin resistance and cancer risk: an overview of the pathogenetic mechanisms. Exp Diabetes Res. 2012;2012:789174. doi: 10.1155/2012/789174.21. Bese T, Nomir SK. The importance of serum insulin-like growth factor-I level determination in the follow-up of patients with epi thelial ovarian cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 2001;22(5):372–6.22. Flyvbjerg A, Mogensen O, Mogensen B, Nielsen OS. Elevated serum insulin-like growth factor-binding protein 2 (IGFBP-2) and decreased IGFBP-3 in epithelial ovarian cancer: correlation with cancer antigen 125 and tumor-associated trypsin inhibitor. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(7):2308–13.23. Shah NG, Bhatavdekar JM, Doctor SS, Suthar TP, Balar DB, Dave RS. Circulating epidermal growth factor (EGF) and insulin-like growth factor-I (IGF-I) in patients with epithelial ovarian carcinoma. Neoplasma.1994;41(5):241–3.24. Tworoger SS, Lee IM, Buring JE, Pollak MN, Hankinson SE. Insulin-like growth factors and ovarian cancer risk: a nested case-control study in three cohorts. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(8):1691–5.25. Масляев АВ, Костылева ОИ, Герштейн ЕС, Ермилова ВД, Грицкевич МВ, Портной СМ. Ин сулиноподобные факторы роста в сыворотке крови больных раком молочной железы. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012;(10):16–20.26. Короленкова ЛИ, Кушлинский ДН, Герштейн ЕС, Ермилова ВД, Дворова ЕК. Инсулиноподобные факторы роста сыворотки крови больных цервикальной интраэпителиальной гиперплазией и инвазивным раком шейки матки как перспективные маркеры прогрессии заболевания. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012;(10):21–5.27. Кушлинский НЕ, Герштейн ЕС, Николаев АА, Делекторская ВВ, Короткова ЕА, Дворова ЕК, Костылева ОИ. Инсулиноподобные факторы роста (IGF), связывающие IGF белки (IGFBP) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови больных колоректальным раком. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;156(11):632–6.