Background: The cause of late diagnosis of renal cancer lies in its durable, almost asymptomatic course. Due to the use of antiangiogenic therapies much progress has been made in its treatment in recent years. Yet, many questions concerning the diagnosis, prognosis and prediction of the efficiency of targeted therapy remain unsolved. Therefore, exploration of new renal cancer molecular markers, especially those related to its angiogenic and invasive activities, are still on the agenda. Such markers include the family of matrix metalloproteinases (MMPs) that degrade the majority of extracellular matrix components and are involved at all stages of tumor progression. Aim: Comparative evaluation of MMP2, 7, 8, 9 and type 1 tissue inhibitor (TIMP-1) levels in serum of healthy individuals and patients with renal cancer or benign renal tumors, analysis of their associations with the main clinical and pathologic characteristics of the disease. Materials and methods: We examined 99 renal cancer patients (of those 94 with primary tumor and 5 at progression) and 10 patients with benign renal tumors. The control group included 97 healthy individuals. Levels of the proteins studied were measured using respective direct ELISA kits (Quantikine®, R&D Systems, USA). Results: MMP-7, MMP-8 and TIMP-1 levels in the sera of renal cancer patients were significantly higher than in the control group and in benign renal tumor patients. MMP-2 and MMP-9 levels did not differ significantly between the study and control groups. At MMP-7 cut-off level of 3.0 ng/mL, its diagnostic sensitivity for primary renal cancer was 84%, specificity in relation to “healthy” control – 87.5%, in relation to the pathologic control (healthy donors+benign renal tumor patients) – 73%. The best sensitivity: specificity ratio for TIMP-1 was 67 and 65% at the cut-off level of 315 ng/ml. No cut-off value with acceptable sensitivity: specificity ratio was found for MMP-8. Serum levels of all these 3 markers were positively associated with disease stage and TNM indices; MMP-7 and TIMP-1 levels also increased with lower differentiation grade. In 5 patients evaluated at disease progression the levels of all the markers studied were markedly higher than in the primary patients, and exceeded the estimated cut-off values. Conclusion: MMP-7 should be regarded as the most promising serological renal cancer marker; its serum levels exceed the cut-off value even in 84% stage I patients. TIMP-1 has acceptable sensitivity (70% and above) only from stage II renal cancer onwards, while MMP-8 levels are increased only at stage III–IV of the disease.
Актуальность. Причиной поздней диагностики рака почки считается долгое практически бессимптомное течение заболевания. Успехи в его лечении, достигнутые в последние годы, обусловлены использованием антиангиогенных препаратов. Тем не менее многие вопросы диагностики, прогноза и предсказания эффективности таргетной терапии до сих пор не решены. Таким образом, изучение и поиск новых молекулярных маркеров рака почки, в первую очередь показателей, связанных с ангиогенной и инвазивной активностью, по-прежнему актуальны. К таким маркерам относятся матриксные металлопротеиназы (ММП), разрушающие большинство компонентов внеклеточного матрикса и вовлеченные во все этапы опухолевого процесса. Цель – сравнительная оценка содержания ММП-2, 7, 8, 9 и их тканевого ингибитора 1-го типа (ТИМП-1) в сыворотке крови практически здоровых людей, больных раком и доброкачественными опухолями почки, анализ их взаимосвязи с основными клинико-морфологическими особенностями новообразований. Материал и методы. Обследованы 99 больных раком почки (94 первичных и 5 – на фоне прогрессирования) и 10 больных доброкачественными опухолями почки. В контрольную группу вошли 97 человек. Концентрацию исследуемых белков в сыворотке крови определяли с помощью наборов реактивов для прямого иммуноферментного анализа (Quantikine®, R&D Systems, США). Результаты. Содержание ММП-7, ММП-8 и ТИМП-1 в сыворотке крови больных раком почки статистически значимо выше, чем в контроле и у больных доброкачественными опухолями. Содержание ММП-2 и ММП-9 достоверно не различалось между обследованными группами. При пороговом уровне ММП-7, равном 3,0 нг/мл, диагностическая чувствительность выявления первичного рака почки составила 84%, специфичность по отношению к «здоровому» контролю – 87,5%, к «патологическому» контролю (здоровые доноры + больные доброкачественными опухолями почки) – 73%. Наилучшее соотношение чувствительности и специфичности для ТИМП-1 составило 67 и 65% при пороговом уровне 315 нг/мл. Для ММП-8 не удалось найти порогового уровня с приемлемым соотношением чувствительности и специфичности. Уровни всех трех маркеров положительно коррелировали со стадией заболевания и показателями системы TNM, а уровни ММП-7 и ТИМП-1 возрастали по мере уменьшения степени дифференцировки опухоли. У 5 пациентов, обследованных на фоне прогрессирования, уровни всех маркеров были существенно выше, чем у первичных больных, и превышали рассчитанные пороговые значения. Заключение. Наиболее перспективным серологическим маркером рака почки следует считать ММП-7: ее содержание в сыворотке крови уже на I стадии заболевания превышает пороговый уровень в 84% случаев. ТИМП-1 обладает приемлемой чувствительностью (70% и более) только начиная со II стадии рака почки. Уровень ММП-8 увеличивается лишь при III–IV стадиях заболевания.