Almanac of Clinical MedicineAlmanac of Clinical MedicineАльманах клинической медицины2072-05052587-9294Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)1758410.18786/2072-0505-2026-54-009ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleAssociation of the TР53 Pro72Arg polymorphism with lymphovascular space invasion and survival in cervical cancerАссоциация генетического варианта Pro72Arg гена TР53 с лимфоваскулярной стромальной инвазией и выживаемостью при раке шейки маткиhttps://orcid.org/0009-0003-7781-68334136-3313RogalevArtem V.РогалевАртем Валериевич
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Surgeon-oncologist, Oncosurgical Department No. 3

канд. мед. наук, доцент, хирург-онколог онкохирургического отделения № 3

dr.onc.art@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0004-9229-732X3953-5075SemikozNataliya G.СемикозНаталья Григорьевна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Corr. Member of Russ. Acad. Sci., Head of the Department of Radiology; Head of the Department of Oncology

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН, зав. отделом радиологии; зав. отделом онкологии

nataligrsemikoz@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0007-7987-40913565-8254KishenyaMaria S.КишеняМария Сергеевна
Russian Federation

MD, PhD, Leading Research Fellow, Central Scientific Research Laboratory

канд. мед. наук, вед. науч. сотр. Центральной научно-исследовательской лаборатории

maria.kishenya@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0006-5649-403X8155-7161PishchulinaSvetlana V.ПищулинаСветлана Владимировна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Department of Pathophysiology named after Professor N.N. Trankvilitati

канд. мед. наук, доцент кафедры патологической физиологии имени профессора Н.Н. Транквилитати

svetlana-pishulina@mail.ruRepublican Oncological Center named after Professor G.V. BondarГБУ «Республиканский онкологический центр имени профессора Г.В. Бондаря» Минздрава Донецкой Народной РеспубликиV.K. Gusak Institute of Urgent and Reconstructive SurgeryФГБУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии имени В.К. Гусака» Минздрава РоссииM. Gorky Donetsk State Medical UniversityФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава России020820265423112202523072026Copyright ©; , Rogalev A.V., Semikoz N.G., Kishenya M., Pishchulina S.V.Copyright ©; , Рогалев А.В., Семикоз Н.Г., Кишеня М.С., Пищулина С.В.Rogalev A.V., Semikoz N.G., Kishenya M., Pishchulina S.V.Рогалев А.В., Семикоз Н.Г., Кишеня М.С., Пищулина С.В.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://almclinmed.ru/jour/article/view/17584

Background: Survival in cervical cancer largely depends on the presence of morphological risk factors, among which lymphovascular space invasion (LVSI) plays a key role in the spread of tumor cells through the circulatory and/or lymphatic system. Dysfunction of the p53 tumor suppressor may be considered a determining factor in the development of LVSI during tumor progression. Studies have shown an association of the TP53 Pro72Arg polymorphism with cervical cancer risk. However, the association of Pro72Arg with LVSI formation has not been investigated.

Aim: To determine the association of the TР53 Pro72Arg (rs1042522) polymorphism with LVSI and survival in cancer depending on the type of adjuvant radiotherapy.

Methods: We retrospectively evaluated 5-year overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients with stage I–II cervical cancer who underwent radical Wertheim hysterectomy followed by adjuvant radiotherapy or adjuvant chemoradiotherapy between 2014 and 2020. Radiotherapy was initiated 3–4 weeks after surgery and included external beam radiotherapy to the primary tumor bed and regional lymph nodes (single fraction dose 2 Gy, total dose 40–45 Gy) and intracavitary gamma-therapy using brachytherapy devices (vaginal stump irradiation at a single fraction dose of 5 Gy twice weekly to a total dose of 20–25 Gy) in 2–4 sessions; chemoradiotherapy included polychemotherapy 3 weeks after surgery followed by external beam radiotherapy and brachytherapy. Polychemotherapy was administered in 2–3 cycles according to the following regimen: paclitaxel 175 mg/m2 intravenously on day 1 + cisplatin 75 mg/m2 intravenously on day 1 every 3 weeks. The TP53 Pro72Arg (rs1042522) polymorphism was determined by polymerase chain reaction in all patients. The presence of tumor emboli in lymphatic/blood vessels (LVSI status) was assessed histologically in tumor and/or peritumoral tissues.

Results. The study included 90 patients treated for stage I–II cervical cancer (median age 49 (47; 64) years) with LVSI (LVSI+ group, n = 60) and without LVSI (LVSI- group, n = 30). In the LVSI+ group, 30 patients received adjuvant radiotherapy (follow-up period 39.89 ± 14.81 months), and 30 patients received adjuvant chemoradiotherapy (follow-up period 51 ± 9.59 months); all patients in the LVSI- group (n = 30) received adjuvant radiotherapy (follow-up period 48.72 ± 10.16 months). No differences were found between patient groups depending on the therapy received (adjuvant radiotherapy vs chemoradiotherapy in LVSI+ status), as well as depending on the presence of LVSI (LVSI+ vs LVSI- on adjuvant radiotherapy) for age (p = 0.792 and p = 1.00), TNM stage (p = 0.605 and p = 0.796), histological type (p = 0.488 and p = 0.739), tumor grade (p = 0.811 and p = 0.481), or number of surviving and deceased patients (p = 0.085 and p = 0.228). In LVSI+ patients, chemoradiotherapy compared with radiotherapy was associated with a reduction in the number of recurrences: 3.33% (1/30) vs 23.33% (7/30), p = 0.023. Radiotherapy in LVSI+ vs LVSI- did not affect the recurrence rate: 23.33% (7/30) vs 6.67% (2/30), p = 0.071. Five-year OS did not differ significantly depending on LVSI status (among patients receiving radiotherapy, 5-year OS was 83.33% in LVSI+ and 93.33% in LVSI-, p = 0.161), nor depending on therapy type (in LVSI+ patients, 5-year OS was 83.33% with radiotherapy and 96.67% with chemoradiotherapy, p = 0.063). However, 5-year PFS was statistically significant – 76.67% vs 93.33% (p = 0.048) and 76.67% vs 96.67% (p = 0.016), respectively.

An association of LVSI in cervical cancer with the TP53 Pro72Arg (rs1042522) genetic variant was established in multiplicative (χ2 = 5.18; p = 0.024) and dominant (χ2 = 4.36; p = 0.038) models. In Cox regression analysis in a univariate model, the minor Arg/Arg (G/G) genotype of the Pro72Arg variant was a significant risk factor associated with worse 5-year OS (hazard ratio 8.425; 95% confidence interval 1.05–67.43; p = 0.045) and 5-year PFS (hazard ratio 8.46; 95% confidence interval 1.058–67.67; p = 0.044).

Conclusion. An association of the TP53 Pro72Arg (rs1042522) polymorphism with LVSI in cervical cancer was identified. Carriage of the minor Arg/Arg (G/G) genotype of the Pro72Arg polymorphism is associated with an unfavorable prognosis during radiotherapy and chemoradiotherapy, representing a risk factor for reduced survival.

Актуальность. Выживаемость при раке шейки матки (РШМ) во многом зависит от наличия морфологических факторов риска, среди которых особое место занимает лимфоваскулярная стромальная инвазия (ЛВСИ), играющая ключевую роль в распространении опухолевых клеток в гемоциркуляторном и/или лимфоциркуляторном русле. Дисфункция онкосупрессора р53 может рассматриваться как определяющий фактор развития ЛВСИ при опухолевой прогрессии. В исследованиях показана связь генетического варианта Pro72Arg гена TР53 с риском РШМ, однако ассоциация генетических вариантов Pro72Arg гена TР53 с формированием ЛВСИ при раке не изучалась.

Цель: определить связь генетического варианта Pro72Arg (rs1042522) гена TP53 с ЛВСИ и выживаемостью при РШМ в зависимости от характера адъювантной лучевой терапии (аЛТ).

Материал и методы. Ретроспективно оценили 5-летнюю общую (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БРВ) у пациенток с РШМ I–II стадии, которым в период с 2014 по 2020 г. выполнена радикальная гистерэктомия по Вертгейму и проведена аЛТ или адъювантная химиолучевая терапия (аХЛТ). Лучевую терапию выполняли через 3–4 недели после операции в виде дистанционной лучевой терапии на ложе первичной опухоли и регионарные лимфатические узлы (разовая очаговая доза – 2 Гр, суммарная очаговая доза – 40–45 Гр) и внутриполостной гамма-терапии на брахитерапевтических аппаратах (облучали культю влагалища разовой очаговой дозой 5 Гр 2 раза в неделю до суммарной очаговой дозы 20–25 Гр) в количестве 2–4 сеансов; аХЛТ включала полихимиотерапию через 3 недели после операции с последующими сеансами дистанционной лучевой терапии и брахитерапии. Полихимиотерапию проводили 2–3 курсами по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день каждые 3 недели. Всем пациенткам определяли генетический вариант Pro72Arg (rs1042522) гена TP53 методом полимеразной цепной реакции. Наличие опухолевых эмболов в лимфатических / кровеносных сосудах (статус ЛВСИ) определяли в опухолевой и/или паратуморозной тканях гистологически.

Результаты. В исследование включено 90 пациенток, получивших лечение по поводу РШМ I–II стадии (медиана возраста – 49 (47; 64) лет) с наличием ЛВСИ (группа ЛВСИ+, n = 60) и без ЛВСИ (группа ЛВСИ-, n = 30). В группе ЛВСИ+ 30 пациенткам проведена аЛТ (период наблюдения составил 39,89 ± 14,81 месяца), 30 пациенткам – аХЛТ (период наблюдения – 51 ± 9,59 месяца); все пациентки группы ЛВСИ- (n = 30) получили аЛТ (период наблюдения – 48,72 ± 10,16 месяца).

При сравнении групп пациенток в зависимости от получаемой терапии (аЛТ против аХЛТ при статусе ЛВСИ+), а также от наличия ЛВСИ (ЛВСИ+ против ЛВСИ- на фоне аЛТ) не выявлено различий по возрасту (р = 0,792 и р = 1,00), стадиям TNM (р = 0,605 и р = 0,796), гистологическому типу (р = 0,488 и р = 0,739) и степени дифференцировки опухоли (р = 0,811 и р = 0,481), числу выживших и умерших (р = 0,085 и р = 0,228). У пациенток со статусом ЛВСИ+ лечение аХЛТ по сравнению с аЛТ сопровождалось снижением числа рецидивов: 3,33% (1 из 30) против 23,33% (7 из 30), р = 0,023. Лечение аЛТ при ЛВСИ+ и ЛВСИ- не влияло на изменение числа рецидивов: 23,33% (7 из 30) против 6,67% (2 из 30), р = 0,071. Показатели 5-летней ОВ не имели статистически значимых различий в зависимости от наличия ЛВСИ (среди пациенток, получавших аЛТ, 5-летняя ОВ равнялась 83,33% при ЛВСИ+ и 93,33% при ЛВСИ-, р = 0,161), как и в зависимости от вида терапии (в группе пациенток со статусом ЛВСИ+ 5-летняя ОВ составила 83,33% на фоне аЛТ и 96,67% на фоне аХЛТ, р = 0,063). При этом показатели 5-летней БРВ были статистически значимыми – 76,67% против 93,33% (р = 0,048) и 76,67% против 96,67% (р = 0,016) соответственно.

Установлена связь ЛВСИ при РШМ с генетическим вариантом Pro72Arg (rs1042522) гена TP53 в мультипликативной (χ2 = 5,18; p = 0,024) и доминантной (χ2 = 4,36; p = 0,038) моделях. В регрессионном анализе Кокса в однофакторной модели минорный генотип Arg/Arg (G/G) генетического варианта Pro72Arg был значимым фактором риска, связанным с худшей 5-летней ОВ (отношение рисков 8,425; 95% доверительный интервал 1,05–67,43; р = 0,045) и 5-летней БРВ (отношение рисков 8,46; 95% доверительный интервал 1,058–67,67; р = 0,044).

Заключение. Выявлена ассоциация генетического варианта Pro72Arg (rs1042522) гена TP53 с ЛВСИ при РШМ. Носительство минорного генотипа Arg/Arg (G/G) полиморфизма Pro72Arg связано с неблагоприятным прогнозом на фоне проведения аЛТ и аХЛТ, выступая фактором риска снижения показателей выживаемости.

cervical cancerlymphovascular space invasiongenetic polymorphismrs1042522tumor suppressor protein p53рак шейки маткилимфоваскулярная стромальная инвазиягенетический полиморфизмrs1042522ген TР53Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229–263. doi: 10.3322/caac.21834.Kaprin AD, Starinsky VV, Shakhzadova AO, Lisichnikova IV, eds. [Malignant tumors in Russia in 2022 (morbidity and mortality)]. Moscow: P.A. Herzen Moscow Research Institute of Oncology – branch of the National Medical Research Center of Radiology, 2023. 275 p. Russian.Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО, Лисичникова ИВ, ред. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2023. 275 с.Schubert M, Bauerschlag DO, Muallem MZ, Maass N, Alkatout I. Challenges in the diagnosis and individualized treatment of cervical cancer. Medicina (Kaunas). 2023;59(5):925. doi: 10.3390/medicina59050925.Khokhlova SV, Kravets OA, Morkhov KYu, Nechushkina VM, Saevets VV, Tyulyandina AS, Ulrikh EA. [Practical guidelines for drug treatment of cervical cancer. RUSSCO Practical Guidelines, Part 1]. Malignant tumors. 2023;13(3s2):246–262. Russian. doi: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-246-262.Хохлова СВ, Кравец ОА, Морхов КЮ, Нечушкина ВМ, Саевец ВВ, Тюляндина АС, Ульрих ЕА. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2):246–262. doi: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-246-262.Hou W, Ma Y, Sun S, Gao Y, Ling J, Shi R. Predictive factors for postoperative recurrence in early cervical cancer patients: A meta-analysis. Front Surg. 2025;12:1588558. doi: 10.3389/fsurg.2025.1588558.Ma GF, Lin GL, Wang ST, Huang YY, Xiao CL, Sun J, Shi TY, Xiang LB. Prediction of recurrence-related factors for patients with early-stage cervical cancer following radical hysterectomy and adjuvant radiotherapy. BMC Womens Health. 2024;24(1):81. doi: 10.1186/s12905-023-02853-8.Nishimura H, Amano T, Yoneoka Y, Tsuji S, Taga Y, Aki M, Uno M, Moritani S, Murakami R, Kato T, Murakami T. Comparison of postoperative adjuvant platinum-based chemotherapy and no further therapy after radical surgery in intermediate-risk early-stage cervical cancer. J Gynecol Oncol. 2025;36(1):e2. doi: 10.3802/jgo.2025.36.e2.Abu-Rustum NR, Campos SM, Amarnath S, Arend R, Barber E, Bradley K, Brooks R, Chino J, Chon HS, Crispens MA, Damast S, Fisher CM, Frederick P, Gaffney DK, Gaillard S, Giuntoli R 2nd, Glaser S, Howitt BE, Kendra K, Landrum L, Lea J, Lee N, Mantia-Smaldone G, Mariani A, Mutch D, Nagel C, Nekhlyudov L, Nieto K, Nwachukwu C, Podoll M, Rodabaugh K, Salani R, Schorge J, Schuetze S, Siedel J, Sisodia R, Soliman P, Ueda S, Urban R, Wyse E, McMillian N, Sambandam V. Cervical Cancer, Version 2.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(12):549–573. doi: 10.6004/jnccn.2025.0057.Zhou Y, Wang W, Tang J, Hu K, Zhang F. Comparison of outcomes between early-stage cervical cancer patients without high-risk factors undergoing adjuvant concurrent chemoradiotherapy and radiotherapy alone after radical surgery. BMC Cancer. 2024;24(1):548. doi: 10.1186/s12885-024-12284-9.Qin AQ, Liang ZG, Ye JX, Li J, Wang JL, Chen CX, Song HL. Significant efficacy of additional concurrent chemotherapy with radiotherapy for postoperative cervical cancer with risk factors: A systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2016;17(8):3945–3951.Kim H, Park W, Kim YS, Kim YJ. Chemoradiotherapy is not superior to radiotherapy alone after radical surgery for cervical cancer patients with intermediate-risk factor. J Gynecol Oncol. 2020;31(3):e35. doi: 10.3802/jgo.2020.31.e35.Stolnicu S, Talia KL, Banet N, McCluggage WG, Cibula D. Lymphovascular space invasion in cervical cancer: A review of clinical significance and pathologic issues. Int J Gynecol Pathol. 2026;45(2):152–161. doi: 10.1097/PGP.0000000000001135.Ripepi C, Cracco F, Ricci G, Nappi L, Restaino S, Vizzielli G, Carlucci S, Stabile G. Adjuvant therapy in "intermediate-risk" early-stage cervical cancer: To treat or not to treat? Systematic review and meta-analysis. Cancers (Basel). 2025;17(8):1320. doi: 10.3390/cancers17081320.Praiss AM, Allison D, Tessier-Cloutier B, Flynn J, Iasonos A, Hoang L, Patrichi A, Terinte C, Pesci A, Mateoiu C, Lastra RR, Puscasiu L, Kiyokawa T, Ali-Fehmi R, Kheil M, Oliva E, Devins KM, Abu-Rustum NR, Soslow RA, Stolnicu S. Extensive versus focal lymphovascular invasion in squamous cell carcinoma of the cervix: A comprehensive international, multicenter, retrospective clinicopathologic study. Gynecol Oncol. 2023;176:147–154. doi: 10.1016/ j.ygyno.2023.07.011.Rusmardiani А, Rauf S, Lukas Е. Vascular endothelial growth factor C serum and endostatin serum as predictors of lympho vascular invasion in early stage cervical cancer. Indones J Obstet Gynecol. 2017;5(2):105–109. doi: 10.32771/inajog.v5i2.529.Mostaid MS, Mumu SB, Haque MA, Sharmin S, Jamiruddin MR, Sayedur Rahman GM, Reza HM. Elevated serum expression of p53 and association of TP53 codon 72 polymorphisms with risk of cervical cancer in Bangladeshi women. PLoS One. 2021;16(12):e0261984. doi: 10.1371/journal.pone.0261984.Koo KY, Moon K, Song HS, Lee MS. Metabolic regulation by p53: Implications for cancer therapy. Mol Cells. 2025;48(4):100198. doi: 10.1016/j.mocell.2025.100198.Basu S, Murphy ME. Genetic modifiers of the p53 pathway. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(4):a026302. doi: 10.1101/cshperspect.a026302.Schulz E, Kashofer K, Heitzer E, Mhatre KN, Speicher MR, Hoefler G, Sill H. Preexisting TP53 mutation in therapy-related acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2015;94(3):527–529. doi: 10.1007/s00277-014-2191-0.Okazawa M, Mabuchi S, Isohashi F, Suzuki O, Yoshioka Y, Sasano T, Ohta Y, Kamiura S, Ogawa K, Kimura T. Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: A 13-year experience. Int J Gynecol Cancer. 2013;23(3):567–575. doi: 10.1097/IGC.0b013e31828703fd.Wright JD. Prognostic significance of lymphovascular space invasion for stage IA1 and IA2 cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2020;30(6):735–743. doi: 10.1136/ijgc-2019-000849.Huang Y, Wen W, Li X, Xu D, Liu L. Prognostic value of lymphovascular space invasion in stage IA to IIB cervical cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2023;102(15):e33547. doi: 10.1097/MD.0000000000033547.Qian Q, Yang J, Cao D, You Y, Chen J, Shen K. Analysis of treatment modalities and prognosis on microinvasive cervical cancer: A 10-year cohort study in China. J Gynecol Oncol. 2014;25(4):293–300. doi: 10.3802/jgo.2014.25.4.293.Kim K, Kang SB, Chung HH, Kim JW, Park NH, Song YS. Comparison of chemoradiation with radiation as postoperative adjuvant therapy in cervical cancer patients with intermediate-risk factors. Eur J Surg Oncol. 2009;35(2):192–196. doi: 10.1016/j.ejso.2008.04.004.Song S, Song C, Kim HJ, Wu HG, Kim JH, Park NH, Song YS, Kim JW, Kang SB, Ha SW. 20 year experience of postoperative radiotherapy in IB-IIA cervical cancer patients with intermediate risk factors: Impact of treatment period and concurrent chemotherapy. Gynecol Oncol. 2012;124(1):63–67. doi: 10.1016/ j.ygyno.2011.09.033.Yahata H, Sonoda K, Inoue S, Yasutake N, Kodama K, Yagi H, Yasunaga M, Ohgami T, Onoyama I, Kaneki E, Okugawa K, Asanoma K, Kato K. Is adjuvant therapy necessary for patients with intermediate-risk cervical cancer after open radical hysterectomy? Oncology. 2020;98(12):853–858. doi: 10.1159/000508569.Ryu SY, Kim MH, Nam BH, Lee TS, Song ES, Park CY, Kim JW, Kim YB, Ryu HS, Park SY, Kim KT, Cho CH, Lee C, Kim SM, Kim BG, Bae DS, Kim YT, Nam JH. Intermediate-risk grouping of cervical cancer patients treated with radical hysterectomy: A Korean Gynecologic Oncology Group study. Br J Cancer. 2014;110(2):278–285. doi: 10.1038/bjc.2013.716.Choi Y, Ando Y, Lee D, Kim NY, Lee OEM, Cho J, Seo I, Chong GO, Park NJ. Profiling of lymphovascular space invasion in cervical cancer revealed PI3K/Akt signaling pathway overactivation and heterogenic tumor-immune microenvironments. Life (Basel). 2023;13(12):2342. doi: 10.3390/life13122342.Santoro A, Inzani F, Angelico G, Arciuolo D, Bragantini E, Travaglino A, Valente M, D'Alessandris N, Scaglione G, Sfregola S, Piermattei A, Cianfrini F, Roberti P, Zannoni GF. Recent advances in cervical cancer management: A review on novel prognostic factors in primary and recurrent tumors. Cancers (Basel). 2023;15(4):1137.He Х-m, Cui Y-q, He D-l, Zhao J-x, Zhao L-p, Huang G. Bioinformatics analysis of the primary molecular mechanism in lymphatic vascular space invasion and parametrial invasion of cervical cancer. Research Square [Preprint]. 2022 [cited 2022 Sept 2]. Available from: researchgate.net/publication/363243877_Bioinformatics_analysis_of_the_primary_molecular_mechanism_in_lymphatic_vascular_space_invasion_and_parametrial_invasion_of_cervical_cancer/fulltext/6312bceeacd814437ffbee1b/Bioinformatics-analysis-of-the-primary-molecular-mechanism-in-lymphatic-vascular-space-invasion-and-parametrial-invasion-of-cervical-cancer.pdfKariri YA, Aleskandarany MA, Joseph C, Kurozumi S, Mohammed OJ, Toss MS, Green AR, Rakha EA. Molecular complexity of lymphovascular invasion: The role of cell migration in breast cancer as a prototype. Pathobiology. 2020;87(4):218–231. doi: 10.1159/000508337.Asaoka M, Patnaik SK, Zhang F, Ishikawa T, Takabe K. Lymphovascular invasion in breast cancer is associated with gene expression signatures of cell proliferation but not lymphangiogenesis or immune response. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(2):309–322. doi: 10.1007/s10549-020-05630-5.Jiang HH, Zhang ZY, Wang XY, Tang X, Liu HL, Wang AL, Li HG, Tang EJ, Lin MB. Prognostic significance of lymphovascular invasion in colorectal cancer and its association with genomic alterations. World J Gastroenterol. 2019;25(20):2489–2502. doi: 10.3748/wjg.v25.i20.2489.Huang L, Zheng M, Zhou QM, Zhang MY, Jia WH, Yun JP, Wang HY. Identification of a gene-expression signature for predicting lymph node metastasis in patients with early stage cervical carcinoma. Cancer. 2011;117(15):3363–3373. doi: 10.1002/cncr.25870.Abbas M, Kushwaha VS, Srivastava K, Banerjee M. Understanding role of DNA repair and cytochrome p-450 gene polymorphisms in cervical cancer patient treated with concomitant chemoradiation. Br J Biomed Sci. 2022;79:10120. doi: 10.3389/bjbs.2021.10120.Lenkova K, Khusainova R, Minyazeva R, Zaripova A, Gilyazova I, Mokrysheva N, Minniakhmetov I. Germline variants in proto-oncogenes and tumor suppressor genes in women with cervical cancer. Biomedicines. 2024;12(11):2454. doi: 10.3390/biomedicines12112454.Lenkova KV, Minyazeva RM, Akhmetova VL, Gilyazova IR, Khusainova RI, Minniakhmetov IR. [Search for associations of polymorphic variants of the MTHFR, MET, CHEK2 genes, identified through next-generation sequencing, with cervical cancer]. Advances in Molecular Oncology. 2025;12(1):84–95. Russian. doi: 10.17650/2313-805X-2025-12-1-84-95.Ленкова КВ, Минязева РМ, Ахметова ВЛ, Гилязова ИР, Хусаинова РИ, Минниахметов ИР. Поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов MTHFR, MET, CHEK2, идентифицированных в ходе секвенирования нового поколения, с раком шейки матки. Успехи молекулярной онкологии. 2025;12(1):84–95. doi: 10.17650/2313-805X-2025-12-1-84-95.Zhang XQ, Bai XH, Zhang HZ, He XF. Association between the p53 polymorphisms and cervical cancer risk: An updated meta-analysis. Front Oncol. 2025;15:1461737. doi: 10.3389/fonc.2025.1461737.Yu M, Zhang Q, Zhao X. Associations of MDM2 rs2279744 and TP53 rs1042522 polymorphisms with cervical cancer risk: A meta-analysis and systematic review. Front Oncol. 2022;12:973077. doi: 10.3389/fonc.2022.973077.Ørsted DD, Bojesen SE, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Tumor suppressor p53 Arg72Pro polymorphism and longevity, cancer survival, and risk of cancer in the general population. J Exp Med. 2007;204(6):1295–1301. doi: 10.1084/jem.20062476.Coelho A, Nogueira A, Soares S, Assis J, Pereira D, Bravo I, Catarino R, Medeiros R. TP53 Arg72Pro polymorphism is associated with increased overall survival but not response to therapy in Portuguese/Caucasian patients with advanced cervical cancer. Oncol Lett. 2018;15(5):8165–8171. doi: 10.3892/ol.2018.8354.