Background: Currently, dopamine agonists are the established first-line therapy for prolactin-secreting pituitary adenomas. However, long-term treatment may be associated with the development of fibrotic changes within the adenoma tissue, which correlates with resistance to medical therapy and technical difficulties during transnasal surgery. Despite extensive experience with dopamine agonists in prolactinomas, cut-off points for dose and treatment duration that predispose to fibrotic transformation of the adenoma remain unclear.
Aim: To determine the cabergoline dose and treatment duration at which the degree of prolactinoma fibrosis increases.
Methods: This single-center, observational, retrospective, cohort, uncontrolled, non-interventional study included 31 patients with prolactin-secreting pituitary adenomas who underwent endonasal endoscopic transsphenoidal adenomectomy between 2007 and 2025. Twenty-one patients received preoperative cabergoline therapy, while 10 patients did not receive dopamine agonists before surgery. Cabergoline resistance was the indication for surgery in 16 of the 21 treated patients; the remaining 5 underwent surgery for other reasons. In all resected prolactinomas, the degree of tumor fibrosis was assessed histologically using van Gieson staining, followed by quantitative measurement of collagen area using morphometric analysis in ImageJ software. For ROC analysis, the binary outcome was defined as the presence of fibrotic transformation with collagen content ≥ 5% of the tumor tissue area.
Results: Preoperatively, cabergoline was administered at a dose of 2.89 ± 1.44 mg/week for a duration of 4.39 ± 2.12 years. The median percentage of fibrosis (percentage collagen content, PCC) in resected prolactinomas from the cabergoline-treated group (n = 21) was 21% [8.5; 35], compared with 7% [3; 7] in patients who did not receive dopamine agonists before surgery (n = 10) (p = 0.049). Spearman correlation analysis at a cabergoline dose ≥ 1.5 mg/week revealed a direct monotonic relationship between fibrosis area and treatment duration: r = 0.48; p = 0.006. ROC analysis showed moderate predictive ability for cabergoline treatment duration (cut-off 2.5 years, AUC = 0.81 (95% confidence interval 0.650–0.980), sensitivity 75%, specificity 73%) and good predictive ability for cabergoline dose (cut-off 1.5 mg/week, AUC = 0.85 (95% confidence interval 0.710–0.990), sensitivity 70%, specificity 82%) in determining the risk of prolactinoma fibrosis.
Conclusion: A cabergoline dose ≥ 1.5 mg/week and treatment duration > 2.5 years are associated with an increased likelihood of fibrotic transformation of prolactinomas. These findings should be considered when determining the optimal timing (before tumor fibrosis develops) for surgical treatment of cabergoline-resistant prolactinomas.
Актуальность. В настоящее время общепризнанной тактикой ведения пролактин-секретирующих аденом гипофиза является назначение агонистов дофамина в качестве терапии первой линии. Однако их длительный прием может сопровождаться развитием фиброзных изменений в ткани аденомы, что ассоциируется с резистентностью к медикаментозному лечению и техническими сложностями при проведении трансназального хирургического вмешательства. Несмотря на большой опыт применения агонистов дофамина при пролактиномах, все еще не определены точки отсечения для дозы и продолжительности приема этих препаратов, превышение которых связано с фиброзной трансформацией ткани аденомы.
Цель – определить дозу каберголина и длительность приема препарата, при которых повышается степень фиброзирования пролактином.
Материал и методы. В одноцентровое обсервационное ретроспективное когортное неконтролируемое неинтервенционное исследование включен 31 пациент с пролактин-секретирующими аденомами гипофиза, перенесший эндоназальную эндоскопическую транссфеноидальную аденомэктомию в период с 2007 по 2025 г. Дооперационную терапию каберголином получал 21 пациент, у 10 пациентов терапия агонистами дофамина до операции не проводилась. Резистентность к каберголину была показанием к операции у 16 из 21 пациента; у 5 пациентов операция выполнялась по другим показаниям. Во всех удаленных пролактиномах проведена гистологическая оценка степени фиброза опухоли окрашиванием по методу Ван Гизона с последующим количественным определением площади коллагена с помощью морфометрического анализа и регистрации в программе Image J. В рамках ROC-анализа бинарным исходом считалось наличие фиброзной трансформации при содержании коллагена ≥ 5% площади опухолевой ткани.
Результаты. На дооперационном этапе каберголин назначали в дозе 2,89 ± 1,44 мг/нед длительностью 4,39 ± 2,12 года. Медианный процент фиброза ткани удаленных пролактином (процентное содержание коллагена – PCC) в группе терапии каберголином (n = 21) составил 21% [8,5; 35], тогда как в группе пациентов, не получавших агонисты дофамина до операции (n = 10), – 7% [3; 7] (p = 0,049). Корреляционный анализ (Спирмена) при дозе каберголина ≥ 1,5 мг/нед выявил прямую монотонную связь между площадью фиброза и длительностью терапии: r = 0,48; p = 0,006. ROC-анализ показал умеренную предсказательную способность для длительности приема каберголина (порог 2,5 года, AUC = 0,81 (95% доверительный интервал 0,650–0,980), чувствительность 75%, специфичность 73%) и хорошую предсказательную способность для дозы каберголина (порог 1,5 мг/нед, AUC = 0,85 (95% доверительный интервал 0,710–0,990), чувствительность 70%, специфичность 82%) в определении риска развития фиброза пролактином.
Заключение. Доза каберголина ≥ 1,5 мг/нед и длительность терапии каберголином более 2,5 лет ассоциированы с повышенной вероятностью фиброзной трансформации пролактином. Полученные данные должны учитываться при определении оптимального (до формирования фиброза опухоли) срока проведения хирургического лечения пролактином, резистентных к каберголину.